Efectos dos alimentos no metabolismo e excreción dos fármacos

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Efectos de los alimentos en el metabolismo 
y excreción de los fármacos. 
Francisco Javier Otero Espinar. 
Facultad de Veterinaria 
Lugo 2010 
Efectos de los alimentos en el metabolismo y 
excreción de los fármacos. 
Digestión Absorción Distribución 
Metabolización 
•  Metabolismo 
energético o 
intermediario 
Heces 
CO2 
H2O 
Tejidos 
Digestión Absorción Distribución 
Metabolización 
•  Metabolismo 
energético o 
intermediario 
Heces 
CO2 
H2O 
Tejidos 
•   Fármacos 
•   Correctores organoléptico 
•   Estabilizantes…. 
XENOBIÓTICOS 
Digestión Absorción Distribución 
Metabolización 
•  Metabolismo 
energético o 
intermediario 
Heces 
CO2 
H2O 
Tejidos 
Liberación 
Disolución 
Absorción Distribución 
ELIMINACIIÓN 
•  Metabolismo 
energético o 
intermediario 
Heces Tejidos 
CO2 
H2O 
Metabolismo o biotransformación 
•  Weinshilboum R. N Engl J Med. 2003 
Moléculas exógenas son parcial 
o totalmente transformadas en 
el organismo por diferentes 
sistemas enzimáticos 
Finalidad Facilitar 
la eliminación 
Fármaco 
BIOTRANSFORMACIÓN 
METABOLIZACIÓN 
Metabolito 
 Localización 
tisular: 
•  Hígado, mucosa tracto GI, 
riñones, pulmones, piel, 
cerebro, sangre ... 
 Localización 
celular: 
•  Retículo endoplásmico, 
fracción soluble del 
citoplasma, mitocondrias, 
lisosomas y núcleo 
Reacciones de Biotransformación 
Reacciones en fase I o presintéticas 
•   Incremento de la polaridad 
Reacciones en fase II o sintéticas: Conjugación 
•   Acoplamiento a un sustrato endógeno 
•   Aumento del tamaño de la molécula 
•   Inactivación y mayor facilidad de excreción 
Alteraciones metabólicas 
Fa
se
 I 
Inducción o inhibición de 
los sistemas enzimáticos. 
Fa
se
 II
 
Aporte de sustratos para las 
reacciones de conjugación. 
Alteraciones metabólicas 
Presistémica 
•   Efecto de primer paso 
•   Biodisponibilidad 
Sistémica 
•   Velocidad de eliminación 
•   Aclaramiento hepático 
•  Intracelulares: mitocondrias 
•  Enzimas: 
•  Monoaminooxidasas 
•  Alcohol y aldehído-deshidrogenasas 
•  Xantinoxidasas 
Sistema extramicrosomial 
•  Constituido por dos enzimas: 
•  Citocromo P-450 (más de 2000 isoformas) 
•  NADPH-citocromo P-450 reductasa 
Sistema del microsoma hepático: 
Fase I 
•   Hemoproteínas (200 familias com más de 2000 formas) 
•   Familias 1, 2 y 3 :metabolismo de substancias exógenas. 
•   CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. 
Estructura 
•   Amplia variedad de reacciones oxidativas (reducción, 
hidrólisis) 
•   Baja especificidad 
Actividad 
Microsoma hepático: Citocromo P450 
Citocromo P450 
CYP1A2  Cafeina, clozapina, imipramina, teofilina, fluvoxamida  
CYP2C1 
Omeprazol, pantoprazol, proguanilo, diacepam, R-warfarina, propanolol, 
mefenitoína y hexobarbital. 
CYP2C9 
Fluoxetina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam,tetrahidrocanabinol, fenitoína, 
tolbutamida y S-warfarina.  
CYP2D6 
Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, betabloqueantes, antiarrítmicos, 
inhibidores de recaptación de la serotonina y opiáceos  
CYP2E1  Etanol, nalotane, clorzoxazone, enflurane, paracetamol, tamoxifen, disulfiran  
CYP3A4 
 Metaboliza 50% de los fármacos: agentes inmunosupresores, antimicóticos, 
antibióticos, estatinas, antagonistas de los canales del calcio, inhibidores HIV 
terfenamina, testosterona, progesterona cortisol, ciclosporina, midazolan, 
eritromicina  
Citocromo P450 
Alteraciones metabólicas 
CYP3A4 
CYP1A2 
CYP2E1 
CYP3A4 
Localización 
•   Hígado (30%) y 
pared intestinal 
(70%) 
Actividad 
•   Ayuda a proteger 
de xenibioticos 
tóxicos de la dieta 
CYP3A4 
Zumos 
•  Pomelo, Toronja 
Vino tinto Ajo Hipérico o hierba 
de San Juan 
CYP3A4 
 Zumos 
Inhibe o inactiva 
CYP3A4 y 3A5 
•  Actúa solo sobre 
CYP3A4 intestinal 
•  Efecto dependiente de 
la cantidad y consumo 
Contiene: 
•  Dihidroxibergamotina y 
derivados cumarínicos 
•   flavonoides: naringina, 
naringenina quercetina 
y kaempferol 
Aumentan más del 
300% la C plasmática 
•  Ciclosporina, terfena-
dina, midazolan y felo-
dipino via oral. 
CYP3A4 
+ 
Primer paso en 
absorción oral, 
ilustrado con 
felodipino y jugo 
de pomelo 
EFECTO DEL JUGO DE 
POMELO... 
• Agua 
o 1 Vaso de Jugo 
 5 días de jugo 
Concentración 
• 5,5 ± 3,4 
o 17,9 ± 3,3 
 23,9 ± 8,5 
CYP3A4 
 Vino tinto 
Inhibe CYP3A4 
•  Depende de la cantidad 
(ocasional, repetida) y 
del tipo de vino 
Contiene: 
•  Polifenoles: trans- 
resveratrol 
•   flavonoides 
Aumentan C 
plasmática 
Ciclosporina, 
cisapride 
CYP3A4 
 Ajo 
Induce CYP3A4 
Disminuye Concentración 
plasmática 
Antiretrovirales (Saquinavir) 
CYP1A2 
Localización 
•   Hígado 
Actividad 
•   15 % actividad hepática 
•   Metabolismo de las 
metilxantinas 
CYP1A2 
Zumos 
•   Pomelo, Toronja 
Tabaco Equinacea 
Crucíferas 
Coliflor, brócoli, repollo, 
coles, remolacha.. 
Mosto Cafeína Carne cocinada 
SUSTRATOS CYP1A2 
CYP2E1 
Localización 
•  Hígado , riñón y pulmón 
Actividad 
•   Inducible por etanol 
•  Depende de dieta y ayuno 
•  Metaboliza moléculas 
polares pequeñas 
CYP2E1 
Etanol Berro 
Libera fenilisotiocianato 
Lechuga Brócoli Té negro ayuno 
UGTs: Uridin difosfato glucuronosiltransferasa 
GST: glutatión-S-transferasas  
Fase II 
UGTs 
Paracetamol, oxacepan, lorazepan, zidovudina, morfina y 
otros opiaceos  
GST   Metabolito hepatotóxico del Paracetamol 
Verduras 
•  Coles de bruselas 
Efectos de los alimentos en el metabolismo y 
excreción de los fármacos. 
Excreción renal 
RIÑON 
NEFRONAS 
(1.000.000) 
Glomérulo del Malphigi 
Túbulo proximal 
Asa de Henle 
Túbulo distal 
Túbulo colector 
Mecanismos de excreción 
renal de fármacos 
Filtración glomerular 
Secreción activa 
Reabsorción pasiva 
Filtración glomerular 
•   Capilares alta permeabilidad 
•   Proceso de Ultrafiltración 
•   Pasivo 
•   Convección 
•   Moléculas PM bajo medio 
•   A favor de presión 
Cápsula de Bowman 
Filtración glomerular 
•   1,1 L/min (20-25 % gasto cardiaco). 
•   Filtración del 10 % de la sangre que 
irriga los riñones: 
•   Velocidad de filtración glomerular 
(VFG)=120-125 mL/min (180 L/día) 
Flujo sanguíneo 
REABSORCIÓN TUBULAR 
•   180 L/día de ultrafiltrado ⇒ 1 a 2 L/día de orina 
•   A: Flujo axial de agua ↓ progresivamente. 
•   B: % de filtrado glomerular reabsorbido ↓ progresivamente 
99 % del agua filtrada es reabsorbida 
Reabsorción tubular 
M
ec
an
is
m
o 
d
e 
re
ab
so
rc
ió
n 
: 
D
ep
en
d
e:
 
Liposolubilidad 
Peso molecular 
Ionización (pH 
urinario) 
O - 
Secreción tubular 
Se
cr
ec
ió
n 
tu
b
ul
ar
 De la sangre hacia la luz 
tubular 
a través de las paredes 
túbulares 
Mecanismos activos, en 
contra de gradiente 
Favorece la excreción de los 
fármacos muy unidos en 
sangre 
Tú
b
ul
o 
p
ro
xi
m
al
 
Sangre 
Arterial 
(1,2 L/min) 
Retorno 
venoso 
Túbulo 
proximal 
Tubulo 
Distal 
Asa de Henle 
Túbulo 
colector 
Orina 
(1.5l/day) 
Secreción activa 
Reabsorción 
Eliminación 
Filtración 
glomerular 
Secreción 
activa Reabsorción 
Velocidad 
de 
excreción 
Interacción fármaco-alimentos 
Proteinas y 
aminoácidos 
de la dieta 
Incremento 
liberación 
glucagón en 
páncreas 
Incremento 
flujo 
plasmático 
renal 
Aumenta VFG 
Eliminación 
Interacción fármaco-alimentos 
Difusión Pasiva 
•   Modificación 
del pH orina 
•   Modificaiones 
del flujo orina 
Mecanismos 
activos 
•   Competición 
Eliminación 
Interacción fármaco-alimentos 
• ej: aminoácidos, 
proteinas, 
sulfonamidas y 
tetraciclinas 
• ej. barbitúricos, 
antinflamatorios 
no esteroídicos, 
penicilinas 
• ej: ß-bloqueantes, 
antieméticos, 
anestesicos 
locales 
Bases 
débiles 
Ácidos 
débiles 
Anfoteros No iónicos 
Eliminación 
Interacción fármaco-alimentos 
Eliminación 
Forma no ionizada muy polar 
•   Aclaramiento renal independiente de pH 
Forma no ionizada poco polar 
•   Fármacos ácidos/basesde carácter fuerte 
•   Aclaramiento renal independiente de pH 
•   Fármacos ácidos/bases de carácter débil intermedio 
•   Aclaramiento dependiente de pH 
•   Fármacos ácidos/bases de carácter muy débil 
•   Aclaramiento independiente de pH 
Interacción fármaco-alimentos 
Eliminación 
________________________________________________________ 
pH Ac. débil (pKa = 5) Base débil (pKa = 7) 
Orina A-/AH BOH/B+ 
________________________________________________________ 
4 0,1 0,001 
6 10 0,1 
8 1000 10 
________________________________________________________ 
O - 
Reabsorción tubular 
Interacción fármaco-alimentos 
Eliminación 
Acidifican 
•   carne, 
•   pescado 
•  marisco 
•   huevos 
•   queso 
•   frutos secos 
•   cereales 
•   Lentejas…. 
Alcalinizan 
•   leche 
•   verduras 
•   legumbres 
•   frutas 
•   zumos 
•   almendras 
•   ciruelas 
•   arándanos… 
Nutrientes que modifican el pH urinario 
Potencian 
eliminación de 
bases débiles 
Potencian 
eliminación de 
ácidos débiles 
FÁRMACOS CUYA EXCRECCIÓN RENAL ES 
DEPENDIENTE DE MODIFICACIONES DEL pH 
Interacción fármaco-alimentos 
INFLUENCIA DEL pH DE LA ORINA EN LA 
EXCRECIÓN 
URINARIA ACUMULADA DE METOXIFENAMINA 
INFLUENCIA DEL pH DE LA ORINA EN LA 
EXCRECIÓN 
URINARIA ACUMULADA DE FLECAIMIDA 
Interacción fármaco-alimentos 
•   Eliminación independiente del flujo de orina 
Forma no ionizada muy polar 
•   Fármacos ácidos/bases de carácter fuerte 
•   Eliminación independiente del flujo de orina 
•   Fármacos ácidos/bases de carácter intermedio o débil 
•   Eliminación dependiente del flujo de orina 
Forma no ionizada poco polar 
modifican flujo orina: teofilina 
Influencia del Flujo de orina 
Dependencia del aclaramiento renal del fenobarbital (ácido; 
pka=7.2) con respecto al flujo de orina, sin alcalinización (puntos 
linea inferior) y con alcalinización (puntos linea superior) de la orina 
Gracias por vuestra atención