LA RESPUESTA INFLAMATORIA

Vista previa del material en texto

LA RESPUESTA INFLAMATORIA
La respuesta inflamatoria se define como una reacción en donde son liberadas una serie de componentes que generan como respuesta la inflamación del tejido. Hay cuatro signos comunes de la inflamación: 
· Calor
· Rubor
· Edema
· Dolor
· Pérdida de la función (último que se añade, se habla más que todo de los cuatro anteriores)
El rubor está asociado a la vasodilatación donde está ocurriendo el foco inflamatorio y por lo tanto hay mayor afluencia de sangre, hay congestión, etc.
El edema es por aumento de la permeabilidad a ciertas proteínas que están en el plasma y esa salida de proteínas va a arrastrar agua y produce edemas.
El dolor es porque se liberan sustancias que sensibilizan los terminales nociceptivos y hacen que responda a un umbral más bajo de dolor. Por eso es que en donde se tiene una infección o en donde haya un golpe, con apenas un toque, duele. Son fenómenos de hiperalgesia y los fenómenos de alodinia que están producidos por liberación de histamina, bradicinina, serotonina y por arcos reflejos cortos en los axones que están inervando un área determinada. La histamina estimula ciertos terminales que son afines a los nociceptivos y esos son los que conducen al prurito.
Una vez que hay una alarma, en este caso una infección (por ejemplo, por la espina que le clavaban a las larvas de la estrella de mar, que esa espina llevaba bacterias), como tienen PAMs y son reconocidas por el TLR por la principal célula residente, que es el macrófago.
El organismo salvo en las superficies corporales y en las membranas es estéril (si no hubiese bacteriemia y septicemia), estos espacios al ser estériles y encontrarse con una alarma hace que el macrófago tisular sea quien se encuentra primero con la infección o con el proceso inflamatorio (no necesariamente cuando hay inflamación tiene que haber infección, sin embargo, si hay infección hay ajuro una inflamación). Este macrófago fagocita y destruye bacterias, liberando citoquinas (recordando que vía NFKapa beta la activación la activación de los fagocitos va a estimular transcripción de genes lo cual se traduce en liberación de citoquinas), estas citoquinas son sustancias de comunicación intercelular que permite que los macrófagos y otras células del torrente sanguíneo se enteren de que está pasando algo y haya una respuesta.
Aquí el macrófago es el que se entera en primer lugar y ‘’mete chisme’’ a otras células mediante citoquinas, haciendo que los neutrófilos se extravasen; este neutrófilo se margina y hace relación con ciertas proteínas a nivel del endotelio, ocurriendo una diapedesis, esto es que el neutrófilo se filtra entre dos células endoteliales, libera elastasas para disolver la membrana basal y llega al foco de inflamación. 
Aquí también está actuando el sistema de complemento , ya que los factores del complementos son solubles y se encuentran en plasma y como se había dicho anteriormente las citoquinas hace que se aumente la permeabilidad del endotelio, ejemplo histamina, por eso en shock anafilácticos se inyecta adrenalina y glucocorticoides, esto porque lo que mata al animal en un shock anafiláctico es la hipotensión, al haber este shock hay vasodilatación, por lo tanto aumento de la permeabilidad del endotelio y salida de líquido intravascular, por lo tanto cae la tensión haciendo que caiga la precarga por lo tan cae el gasto cardiaco, por eso se usa adrenalina y . Forma general. 
El complemento ayuda a lisar de microorganismos, se liberan quimiocinas (factores quimiotacticos que atraen a los neutrófilos), también estos factores del complemento hacen que el mastocito se desgranule (el contiene gran cantidad de histamina), el al desgranularse libera aminas vasoactivas e histamina, esta histamina es la que cambia la permeabilidad vascular, eso es que se usa es shock antihistamínicos, adrenalina y glucocorticoides. 
El mastocito es una de las células más importantes del inicio de la respuesta inflamatoria, junto al macrófago. Esto porque el mastocito es el que aumenta o produce cambios en la permeabilidad celular para que pueda haber salida de factores que se encuentran en el plasma y lleguen al sitio de la inflamación y actúen.
 Los gránulos del mastocito contienen histamina, proteoglicanos, proteínas neutras, factores estimulantes del monocito. Estas sustancias incluso llegan a medula ósea, aquí ellos estimulan ciertas líneas celulares, para mandar más soldados al torrente sanguíneo. Por otra parte se sintetizan de novo leucotrienos (que vienen de la vía de las lipooxigenasa), prostaglandinas (importante para aumentar la sensibilidad del dolor, es decir, es crucial en la respuesta inflamatoria) y tromboxanos, cuando se usan fármacos inhibidores de prostaglandinas, ejemplo un inhibidor de ciclooxigenasa como cualquiera de los AINES, se bloquea la célula como tal (mastocito) ya que ellos producen leucotrienos, tromboxanos y prostaglandinas.
El mastocito tiene unos gránulos que contienen histamina (más importante), prostaglandinas, leucotrienos, factor activador de plaquetas (importante en la cicatrización y respuesta inflamatoria local). Animales con trombocitopenia tienen baja la respuesta de reparación (no cicatrizan bien), ya que la plaqueta tiene sustancias como el factor estimulador de fibroblasto.
Animales estresados tienen liberación de grandes cantidades de adrenalina, esta adrenalina modifica plaquetas circulantes ya que aumenta la agregabilidad, es decir hay agregación plaquetaria, similar con el neutrófilo que normalmente se encuentra marginado, al tu tomar una muestra sanguínea tomas sangre es del centro del vaso, por lo tanto veras baja concentración de neutrófilos, si el animal esta estresados hay liberación de adrenalina, ella causa que los neutrófilos se demarginen dando grandes cantidades en el examen. 
Algunas sustancias activan el complemento, unas son vasoactivas como los leucotrienos que causan bronco constricción, producen quimiotaxis, inducen agregación plaquetaria y vasodilatación.
El mastocito tiene muchos gránulos. Hay muchos estímulos para desgranular el mastocito, como la inmunoglobulina E, el frio. Este mastocito que es residente tisular ante ciertas sustancias como el C3A, C5A, los PAMS se desgranula, liberando histamina, citoquinas y factores quimiotacticos, al estimularse el mastocito también se estimula la vía de la fosfolipasa A2 quien se forma a partir del ácido araquidónico, esta fosfolipasa A2 forma todos los eicosanoides (tromboxanos, leucotrienos, prostaglandinas), vía de la ciclooxigenasa y lipooxigenasa.
Algunas fármacos bloquean la ciclooxigenasa, al bloquearla se impide que a partir de ácido araquidónico se formen los eicosanoides (principalmente tromboxanos y prostaglandinas). Las prostaglandinas a nivel central inducen fiebre, ya que cambian el set point hipotalámico. Por eso los AINES bloquean la fiebre (bloquean ciclooxigenasa por lo tanto las prostaglandinas).
El producto de secreción más importante de los mastocitos es la histamina, ya que media las reacciones anafilácticas.
Cuando se habla de proteínas de fase aguda hablamos de proteínas que se liberan en la respuesta inflamatoria (de macrófagos, mastocitos activados, endotelio, etc), algunas de ellas pueden incrementarse de forma muy acelerada como otras de forma muy moderada. Sus funciones principales son activar el complemento, ejemplo la proteína C reactiva facilita de la unión del sistema de complemento con la estructura bacteriana (opsoniza) ). Tenemos la glicoproteína A etc… pero vean que el fibrinógeno es una proteína de fase aguda, es decir, cuando hay una respuesta inflamatoria aumento el fibrinógeno porque las proteínas de fase aguda aumentan cuando hay una respuesta inflamatoria. Si se quiere estudiar a nivel de laboratorio como está el estado alérgeno del animal se pide los resultados de LA PROTEINA C REACTIVA, FIBRINOGENOS. Aunque la más importante es la proteína C reactiva (PCR) eso quiere decir que si tenemos a un paciente con una herida inflada e infectada, debes de administrar el antibióticoadecuando, con eso disminuye la PCR porque se está controlando el foco inflamatorio. Esas son las proteínas de fase aguda, y se llaman así porque se liberan en respuesta a una inflamación, sobre todo si hay un foco infecciones por delante porque la respuesta inflamatoria es mucho más dramática cuando hay patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPS). Esto ocurre porque la inflamación aséptica (no hay infección) por ejemplo: 
 UN TRAUMA, aquí no intervienen los PAMPS, en estas situación actúan son patrones moleculares asociados al peligro (alarminas), es decir, sustancias que están dentro de las células normalmente no se encuentran expuestas, pero en el caso de un trauma es obvio que se exponen por ruptura de múltiples células y se genera una red se señal (un escándalo, alerta) y este es por un daño celular por un patógeno o por una trauma. PREGUNTA DE EXAMEN ¿Qué ES LO QUE ESTA ESTIMULANDO LA RESPUESTA INMUNE? ¿Un PAMPS O UN DAMPS? 
Tenemos una célula que es crucial para la respuesta inmunológica que es la célula NK, esta célula sin haber tenido una exposición previa o una sensibilización previa, es capaz de reconocer ciertos patrones a nivel de la superficie de la célula, llevando a que la NK reconozca que esa célula esta alterada o dañada. Esto se puede evidenciar por;
•	Proteínas expresadas que normalmente no expresan las células.
•	Perdida de la expresión de proteínas que por parte de la células.
Es importante entender que el NK es importante principalmente para las primeras respuestas de defensas, pero el también puede desarrollar cierto tipo de memoria y desde este punto de vista se estaría comportando dentro de la adquirida. 
Normalmente a nivel de la superficie celular se expresan proteínas, estas proteínas son reconocidas por NK como algo normal no se genera una alarma. Pero con el hecho de que falten están proteínas que normalmente deberían estar expresadas en la células, se genera un señal que el NK reconoce y al llegar a la células detecta que no está bien o no esta funcional y la destruye. Pero también es posible que esa células este infectada (virus) y eso ocasiona que expreses proteínas anómalas en su superficie, productos de la infección. El Nk puede detectar: 
•	Lo que es normal y falta en la membrana celular.
•	Lo que no es normal y está presente en la membrana celular. 
Las señales que reconoce el NK son: la pérdida de lo propio y la presencia de lo que no es propio. Ejemplo; en el mismo cuadro viral infecciosos, hay proteínas que se forman en la célula como un mecanismo para alertar a las demás, las células se hacen sentir, envían señal al sistema inmunológico para que la detecte y por algún medio intente destruirla. Pueden también liberar sustancias como los interferones y esto ocasiona que las células que n o están infectadas que cubran con especie de una coraza para que no se infecten (por virus). 
En esta imagen se observa como el NK esta se acerca a una célula que está infectada por virus, se establece lo que es una sinapsis inmunológica (no es química como en fisiología, sino por intercambio de otras sustancia), es el punto de unión de dos células que participan en procesos del sistema inmunológicos. Esto se da gracias a la amplia carga de receptores que tiene el NK y la célula infectada, ahora una vez que el Nk la reconoce como alterada la mata de inmediato. 
En las células infectadas por virus, habrán moléculas que se expresan y permiten que el NK la reconozca como dañada entonces el actúa con esa célula liberando una serie de sustancia lo que ocasiona es que esa célula infectada muera induciendo la apoptosis, es decir, estimula todo el mecanismo interno de la apoptosis. Ahora esa célula muerta no va a servir para replicar el virus.
El virus utiliza la maquinaria enzimática de la célula para replicarse, si la célula está muerta, hasta ahí llegó el virus. Si el virus no está ensamblado (receptores de superficie) no es infeccioso, es decir, si hay un millón de copias del virus pero no se han terminado de ensamblar no van a poder infectar. Cada virus tiene su mecanismo evolutivo. 
Si muere una célula pero a la vez esa célula que estaba infectada libera interferón alfa y beta y bloquea a las células vecinas se controla el foco de infección. Estos son algunos de los mecanismos que son innatos, después se observa la respuesta adquirida que ya es respuesta humoral, especifica, anticuerpos contra el virus, etc. Cuando se inyecta un antígeno en una vacuna lo que se estimula es la respuesta humoral, la respuesta de anticuerpos contra antígenos de superficie, respuesta especifica. 
Existen dos mecanismos:
· Mecanismo de las perforinas: las NK liberan unas sustancias o moléculas denominadas perforinas porque perforan la membrana celular, abren “huequitos” e inyecta unas sustancias llamadas granzimas, las cuales actúan estimulando la vía de las caspasas que estimula la apoptosis (liberación de citocromo c en la mitocondria), las caspasas son enzimas que desmantelan la célula para que el virus ya no pueda replicarse. Si es una célula neoplásica y muere, ya no puede multiplicarse. El NK es fundamental en la respuesta antitumoral. En el cáncer está demostrado una baja respuesta del NK, hay hipoactividad del NK. 
La adrenalina bloquea la actividad del NK, en todo organismo con una neoplasia o cáncer se debe bloquear la liberación de adrenalina porque se necesita que el NK trabaje. La quimioterapia induce liberación de adrenalina y cortisol, por esa razón las metástasis son difíciles de erradicar. CD8 y NK no trabajan si hay exceso de cortisol y adrenalina.
 La quimioterapia tiene como objeto destruir las células que tienen replicación acelerada (tumorales), hay células del cuerpo que naturalmente tienen un ritmo de replicación acelerado como los enterocitos y por eso también son destruidas.
Estas células así como responden a citoquinas, también responden a hormonas y a neurotransmisores. Los órganos linfohematopoyeticos están inervados y el NK cuando hay adrenalina no responde y esto se observa en una línea de células K562, se coloca una muestra de NK en el paciente y las células K562 se cargan radioactivamente y si hay lisis de esas células la radioactividad se libera. Si hay lisis es porque el NK mató a la K562, en los pacientes donde hay mucha adrenalina no hay lisis de la K562 por lo tanto no sube la radioactividad en el *no se entiende* esto es una manera de saber cómo está la función del NK. 
Metástasis - Protección del cáncer baja actividad del NK 
Animales o personas que controlan la metástasis y focalizan el tumor alta actividad del NK