Azoles-ácidos nucleicos 2018 actualizado-1

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AZOLES
Dra. Liliana Orelli
Azoles
Estructura
N
N
H N
O
N
S
pirazol isoxazol isotiazol
N N H N O N S
imidazol oxazol tiazol
1
54
3
2
1
54
3
2
1
54
3
2
1
54
3
2
1
54
3
2 2
1
54
3
1,3-Azoles: Propiedades
X N
X N
E
E+
5
X N R
RX
X N R
H+
X N H X N H
-H+
(X=NH)
N N
X+
N NX
N NH
piridina, pirrolpiridina, pirrol
basicidad, nucleofilicidad acidez
piridina, pirrol
1,2-Azoles: Propiedades
N
N
H
-piridina, -pirrol-piridina, -pirrol
-piridina, -pirrol basicidad, nucleofilicidad 
acidez
X
N
X
N
E
E+
X
N R
RX
X
N R
H+
X
N H
X
N H
-H+
(X=NH)
X+
4
N
N
X
N
N
Azoles: tautomería
Se da solamente en imidazoles y pirazoles (contienen NH):
5(4)-metilimidazol
N N H
CH3
N N
CH3
H
equilibrio
rápido
5(3)-metilpirazol
N
N
HH3C
equilibrio
rápido
N
N
H3C
H
Azoles: tautomería
En algunos casos, el equilibrio se encuentra desplazado hacia alguno de los 
tautómeros:
N N
NO2
H N N H
NO2
Los derivados sustituidos en el N, que carecen de NH, no presentan 
tautomería. Ejemplo: 1,5-dimetilimidazol.
Azoles: puentes de H 
intermoleculares
•Aumenta el punto de ebullición en imidazol y pirazol, por formación de 
polímeros y dímeros, respectivamente. 
•Observar que el imidazol actúa a la vez como dador (por su NH) y 
aceptor (por su N piridínico) de puente de H. 
• Nuevamente, los derivados N-sustituidos (sin NH) no presentan este efecto. 
N NH N NH N NH
N
N
H
N
N
H
Azoles: Resonancia
N X N X N X N X N X
a b c d e
N
X
N
X
N
X
N
X
N
X
a b c d e
La parte carbonada tiene d carga negativa
Azoles: sustitución electrofílica
aromática
• La presencia del N piridínico disminuye significativamente la reactividad
•Las reacciones en medio ácido (sulfonación, nitración) son más difíciles
que en medio neutro (halogenación), ya que las primeras involucran el
ataque al heterociclo protonado.
• Los azoles no dan reacciones de acilación/alquilación de Friedel Crafts
• Reactividad: pirazol > isotiazol > isoxazol > (benceno)
Imidazol > tiazol > oxazol > (benceno)
1,3-Azoles: SEA
XN
XN
E H
XN
E H
XN
E H
XN
E
H
XN
E
H
XN
E
H
XN
E
H
XN
E
H
E+
E+
E+
2
4
5
- H+
- H+
- H+
XN
E
XN
E
XN
E
1,2-azoles: SEA
X
N
E+
E+
E+
3
5
4
X
N
E
H
X
N
E
H
X
N
E
H
X
N
E
H
X
N
E
H X
N
E
H
X
N
E
H
- H+
- H+
- H+
X
N
E
X
N E
X
N
E
4
Azoles: sustitución electrofílica
aromática
En estas condiciones, el tiazol no reacciona El 1,2-azol es menos reactivo que el 1,3
Los 1,2-azoles son menos reactivos frente a la SEA y menos básicos. 
Usando reactivos acídicos, la protonación disminuye la reactividad.
La reactividad comparada es la resultante de ambos factores
1,3-azoles: acidez y basicidad
PKa: imidazol: 7.1, piridina: 5.2, tiazol: 2.5, oxazol: 0.8. La mayor basicidad del
imidazol resulta del efecto mesomérico dador de e- del NH; la menor basicidad del
oxazol resulta del mayor efecto inductivo del O y su menor tendencia a ceder
electrones por efecto mesomérico.
El imidazol es más ácido que el pirrol y más básico que la piridina.
N N H N N
pKa 1 imidazol=14.2
N N N N N N
(*) (*)
pKa pirrol=17.5
B-
N N H
H+
N N HH N N HH N N HH
pKa piridina=5.2
pKa 2 imidazol=7.1
1,2-Azoles: basicidad
El segundo heteroátomo disminuye marcadamente la basicidad
con respecto a la piridina y a los 1,3-azoles.
PKa: piridina: 5.2, pirazol: 2.5, isotiazol: -0.5, isoxazol: -3.0.
Alquil azoles
Los metilos en posición 2 de los 1,3-azoles son acídicos y se desprotonan
en presencia de bases fuertes. 
Los correspondientes aniones (nucleófilos fuertes) dan reacciones de condensación
con electrófilos.
NCH3N
Ph
OH
H
PhCHO
etc.NCH3N
CH2
B
-
NCH3N
CH3
ON
CH3H3C
CH3
B
-
ON
CH3H3C
CH2
etc.
RCHO ON
CH3H3C
R
OH
H
Deprotonación de sales de 
azolio
X
N
R
H
X
N
R
H
X
N
R
H
B
-
X
N
R
X
N
R
X
N
R
X=O,S,NR´
Como resultado de la desprotonación se forma una ilida o iluro
estabilizado por resonancia.
Azoles de interés biológico
N N NH2
H
COOH
H
histidina
Histidina: aa esencial. Está presente en los sitios activos
de proteasas como la quimotripsina
N N
R
H
H
O
serina
proteína
proteína
O
O
-
péptido
NH
O
péptido
proteína
O
O
N N
R
H
H
O
serina
proteína
péptido
NH
O
-
péptido
ruptura del
enlace amida
N N
R
H
+ péptido-NH2
Azoles de interés biológico
N
NH3C NH2
N S
H3C
OH
H
. 2 Cl
-
N
NH3C NH2
N S
H3C
O P
O
O
-
O P
O
O
-
O
-
Tiamina (Vit. B1) Forma coenzimática: pirofosfato de tiamina
anillo
pirimidínico
anillo
tiazólico
Tiamina: contiene en su estructura un núcleo de pirimidina y una sal de 
tiazolio. Esta última es la responsable de su actividad como coenzima. 
La actividad de la sal de tiazolio como coenzima está dada por la 
posibilidad de generar un iluro estable por desprotonación en posición 2. 
Este zwitterion se estabiliza por resonancia y se comporta como 
nucleófilo.
Azoles de interés biológico
SR1
O
+
O
H
OH
R´´ 
+
N SR
H3C R´
N SR
H3C R´
O
O
-
O
piruvato
N SR
HO CH3
-
O O
H3C R´
N SR
HO CH3
H3C R´
CO2
N SR
CH3
H3C R´
OH
H
+ N SR
H3C R´
N SR
CH3
H3C R´
OH
H R´´
OH
R´´ 
H O
R1-S-S-R2
N SR
H3C R´
N SR
CH3
H3C R´
OH
SR1
(I)
Como consecuencia del ataque nucleofílico del iluro a un cetoácido y 
posterior decarboxilación, se genera el intermediario clave (I), que contiene
un doble enlace rico en electrones y, por lo tanto, es altamente nucleofílico. 
El intermediario (I) actúa por transferencia de un grupo aldehído a distintos electrófilos 
Ácidos nucleicos
ADN
ARN
Ácidos nucleicos
- Nucleótidos
- Nucleósidos
Azúcar: 2-desoxiribosa Azúcar: ribosa
Base: adenina Base: citosina
Deoxiadenosina Citidina
Ácidos nucleicos
Bases púricas
Bases pirimidínicas
Ácidos nucleicos
- Las bases pueden existir como distintas formas tautoméricas. Para optimizar la formación
de puentes de H, los amino-heterociclos existen como los tautómeros amino y los oxo-
heterociclos (α o γ respecto a un N piridínico) existen como tautómeros carbonílicos
- La secuencia de las bases (en grupos de 3) lleva la información genética
- El apareamiento de las bases del ADN es totalmente específico
ATP y AMPc
ATP: transporta energía química
almacenada en los enlaces fosfato
cAMP: molécula de señalización
intramolecular
Integración de acidez y 
basicidad
Formule los siguientes compuestos y ordénelos según basicidad creciente, indicando el sitio 
de protonación:
piridina, imidazol, hidróxido de sodio, indol, 2-piridona, 4-aminopiridina, dimetilamina, 
pirimidina 
Indique cuál/cuáles de los compuestos el item anterior presentan acidez y formule en cada 
caso la base conjugada y su estabilización por resonancia cuando corresponda.
Ordene los compuestos seleccionados según acidez creciente