Fármacos e hígado

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Orientación MIR
Es un tema que ha salido muy poco en el examen MIR. Han preguntado 
especialmente la intoxicación por paracetamol.
28.1. Mecanismos de toxicidad
Existen dos mecanismos generales:
 • Toxicidad directa. En la que la hepatitis ocurre de modo predecible, 
dependiente de la dosis, con un periodo de latencia tras la exposición 
habitualmente corto (p. ej., paracetamol).
 • Idiosincrasia. Toxicidad individual, determinada genéticamente, no 
dependiente de dosis. Se debe a que algunas personas forman pro-
ductos tóxicos al metabolizar el fármaco.
En el metabolismo de los fármacos intervienen una serie de variables que 
pueden modificar su capacidad hepatotóxica, como son: edad, sexo, dieta, 
embarazo, diabetes, enfermedades renales y hepáticas.
28.2. Toxicidad hepática por 
paracetamol
El paracetamol o acetaminofeno (N-acetil-para-aminofenol) es el agente 
analgésico más ampliamente usado sin prescripción médica. La intoxi-
cación por paracetamol se define como aquella patología inducida en el 
organismo tras la absorción de una cantidad mayor a la indicada como 
dosis terapéutica, ya sea por administración voluntaria o accidental. El daño 
es secundario a la acumulación de un metabolito hepatotóxico altamente 
reactivo (conocido como N-acetil-para-benzoquinonaimina). Dicho metabo-
lito tóxico, en condiciones normales, es eliminado por el glutatión. Si se 
agota el glutatión no puede eliminarse y se produce el daño hepático.
La intoxicación por paracetamol produce lesión hepática por necrosis oxi-
dativa que puede evolucionar a insuficiencia hepática aguda. El cuadro clí-
nico se puede dividir en cuatro etapas consecutivas (Figura 28.1).
Diagnóstico
En la mayoría de los casos, el propio paciente acude a un Servicio de Urgen-
cias, dando a conocer cuál o cuáles son los fármacos consumidos, e indi-
cando la cantidad y el momento de ingestión. Se debe realizar un estudio 
analítico completo con estudio de función hepática. También se solicitan 
los niveles de paracetamol en sangre.
Hay que tener en cuenta que:
 • En pacientes alcohólicos puede existir toxicidad con concentraciones 
menores de paracetamol.
 • En pacientes que desarrollan lesión hepática grave, se deben tener en 
cuenta como factores de mal pronóstico:
 - Alargamiento del tiempo de protrombina.
 - Acidosis metabólica.
 - Deterioro de la función renal.
 - Hiperbilirrubinemia marcada.
 - Edad avanzada.
 - Hipoglucemia.
Tratamiento
El tratamiento de la intoxicación por paracetamol se basa en cuatro con-
ceptos: antioxidantes, descontaminación gastrointestinal con carbón acti-
vado, uso de N-acetilcisteína (NAC) y trasplante hepático.
 • Antioxidantes. Dado que la toxicidad se debe a un proceso oxidativo, 
el déficit de antioxidantes (como la vitamina E) agrava las lesiones 
(MIR 15-16, 36).
 • Decontaminación. El uso de carbón activado está indicado en todos 
los pacientes que se presentan en las primeras 4 horas tras la inges-
tión, y después, si hay uso de preparados de liberación prolongada o 
ingesta simultánea de drogas que retarden el vaciamiento gástrico. El 
carbón activado adsorbe el paracetamol, disminuyendo su absorción 
en un 90%.
 • NAC. Es un precursor de glutatión que previene la toxicidad por para-
cetamol (MIR 11-12, 201). La máxima eficacia de la NAC se produce 
cuando se usa dentro de las primeras 10 horas de la ingesta, redu-
ciendo la hepatotoxicidad del 50% al 5% y la mortalidad global del 
8% al 0%. Sin embargo, el uso más tardío también ha resultado ser 
Fármacos e hígado 
 
Estadio 1 (< 24 h)
• Asintomáticos/ malestar general
• Analítica normal
Estadio 2 (24-72 h)
• Malestar general
• Elevación transaminasas
Estadio 3 (72-96 h)
• Insu�ciencia hepática (ictericia, encefalopatía 
 hepática, coagulopatía)
• Elevación transaminasas máximo (> 1.000)
Estadio 4 (> 96 h)
• Si sobrevive a la etapa anterior,
 recuperación lenta
Figura 28.1. Etapas clínicas de la intoxicación por paracetamol
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28. Fármacos e hígado. DG
beneficioso a través de mecanismos antiinflamato-
rios y antioxidantes. Por este motivo, debe adminis-
trarse a todos los pacientes independientemente 
del tiempo que haya transcurrido desde la ingesta 
del fármaco.
Durante el tratamiento con NAC pueden aparecer 
náuseas, vómitos y reacciones anafilactoides cutá-
neas. Otras reacciones más graves (como bron-
coespasmo, angioedema e hipotensión) son menos 
habituales; se presentan más frecuentemente 
durante la primera dosis y con la velocidad rápida 
de infusión.
 • Trasplante hepático. En caso de daño hepático 
irreversible, es el tratamiento de elección.
28.3. Toxicidad hepática 
por otras sustancias
Prácticamente cualquier fármaco tiene potencial toxici-
dad hepática. Las más comunes se resumen en la Figura 
28.2.
La lesión hepática inducida por drogas se puede clasifi-
car en dos grandes grupos: 
 • Intrínseca: es típicamente dosis dependiente, ocu-
rre en gran parte de los expuestos a la misma (es 
predecible) y aparece tras un corto período de tiempo (horas o días)
 • Idiosincrásica (más frecuente): en general no se relaciona con la 
dosis, ocurre en pequeña cantidad de expuestos (no es predecible) y 
tiene un periodo de latencia hasta su aparición variable. Parece que 
puede estar implicado el sistema inmune adaptativo. 
Según las alteraciones hepáticas que predominen, se clasifican en: 
 • Patrón hepatocelular (citólisis) (más frecuente): elevación mar-
cada de la ALT sobre el resto de los parámetros del perfil hepatobiliar. 
 • Patrón colestásico: elevación mayor de la FA. 
 • Patrón mixto: elevación tanto de citolisis y colestasis, con ratio ALT/
FA entre 2 y 5. 
Otros fenotipos específicos que podemos encontrar son hepatitis autoin-
munes inducidas por drogas, hepatitis granulomatosa, hiperplasia nodular 
regenerativa, etc.
En los últimos años se han detectado casos de daño hepático grave con los 
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE): diclofenaco, ibuprofeno, 
etc.) debido a la formación de sustratos reactivos por la activación de CYP 
y glucuronil transferasas; aunque en general se consideran como relativa-
mente seguros a nivel hepático. (MIR 20-21, 151).
Preguntas MIR
 ➔ MIR 20-21, 151
 ➔ MIR 18-19, 78
 ➔ MIR 15-16, 36
 ➔ MIR 14-15, 42
 ➔ MIR 11-12, 201
 ➔ MIR 09-10, 33
Tipos de toxicidad
(predominio)
Colestasis
Hepatocanalicular 
(citólisis + colestasis)
Canalicular 
(sólo colestasis)
Antibióticos: isoniacida
Antiepilépticos
Productos de herbolario
Tetraciclinas
Metotrexato
Fenitoína, alopurinol, sulfamidas
Tamoxifeno, amiodarona
Citólisis
Granulomas
Esteatohepatitis
Hepatitis autoinmunitaria-like
Fibrosis
Esteatosis
Macrovesicular
Ácido valproicoMicrovesicular
Nitrofurantoína
Minociclina
Amoxicilina-clavulánico 
(MIR 14-15, 42)
Anabolizantes 
(MIR 09-10, 33)
Figura 28.2. Principales tipos de toxicidad y fármacos más frecuentes 
 ✔ La intoxicación por paracetamol es la causa medicamentosa más fre-
cuente de hepatitis fulminante.
 ✔ Recuerde que, en alcohólicos, puede aparecer incluso con dosis tera-
péuticas (incluso con 2 g).
 ✔ El antídoto, la N-acetilcisteína, es especialmente eficaz en las primeras 
horas tras la ingestión.
 ✔ La amoxicilina-clavulánico produce toxicidad hepática idiosincrásica 
frecuentemente con predominio colestásico (hepatocanalicular).
Conceptos Clave
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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.ª edición
En un paciente alcohólico, sin evidencia alguna de compromiso hemo-
dinámico, que desarrolla insuficiencia hepática aguda tras una sema-
na de cefalea inespecífica, tratada con analgésicos comerciales, un 
valor de GPT (ALT) mayor de 8.000 UI/l debe sugerir:
1) Obstrucción completa de la vía biliar principal.
2) Toxicidad por acetaminofeno (paracetamol).
3) Hepatitis isquémica aguda.
4) Ingesta accidental de metanol.
RC: 2
Casos Clínicos
Recursos de la asignatura