Fagocitosis (inmunologia)

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Irma F Agrela 
 
CAPITULO 11 FAGOCITOSIS 
 
 
La fagocitosis es uno de los mecanismos efectores de la inmunidad innata, se 
trata de un proceso en el cual células especializadas buscan, identifican e 
introducen a su citoplasma partí
reconocidas como extrañas con la finalidad de destruirlos en el interior de 
vesículas citoplasmáticas, evitando así daños a las células que cumplen esta 
función y los tejidos circundantes. Las células encargadas de llevar a cabo el 
proceso fagocítico se denominan fagocitos y pertenecen a dos sistemas celulares: 
el sistema polimorfonuclear neutrófilos y sistema monocito- macrófago. 
Dos tipos de células cumplen funciones fagocíticas 
 
Los fagocitos, neutrófilos y monocitos, son la primera línea de defensa frente a 
microorganismo que han evadido las barreras epiteliales; por ello no es raro 
observar que pacientes que padecen infecciones bacterianas o micóticas 
muestren un aumento significativo del número de leucocitos sanguíneos 
(leucocitosis), particularmente un aumento en el número de neutrófilos (o 
neutrofilia). Por otro lado, personas que reciben tratamientos contra el cáncer o 
inmunosupresores y pacientes con deficiencias heredadas de las funciones de los 
fagocitos con frecuencia padecen infecciones bacterianas y micóticas; esto 
demuestra la importancia de estas células en la defensa contra los microbios. 
 
El sistema polimorfonuclear neutrófilo 
 
Los neutrófilos son los leucocitos más abundantes de la sangre, en un individuo 
adulto y sano, los neutrófilos representan entre 60 y 70% del total de leucocitos de 
sangre periférica. Estás células se forman en la médula ósea; en los individuos 
adultos, la médula ósea dedica 60% de su actividad hematopoyética a la 
formación de estas células. Después de su formación, los neutrófilos migran a la 
sangre desde donde son reclutados a los focos de inflamación o infección atraídos 
por quimiocininas, citocinas inflamatorias u otras sustancias descritas como 
sustancias quimiotácticas. Los neutrófilos viven poco, y en caso de no ser 
reclutados, en 12 horas mueren por apoptosis. 
 
Poseen un núcleo multilobulado y un citoplasma relativamente abundante (Figura 
11-1) en el cual se identifican dos tipos de gránulos los cuales contienen 
sustancias con propiedades bactericidas o bacteriósticas (Cuadro 11-1). Ninguno 
de sus gránulos se tiñe con los colorantes comúnmente usados para teñir los frotis 
sanguíneos. Los gránulos azurófilos o primarios son escasos pero de mayor 
tamaño; por el contrario, los gránulos específicos o secundarios son abundantes 
pero más pequeños (Cuadro 11-1). 
 
 
Figura 9-1. Morfologia y ultraestructura de un neutrófilo. (A) Neutrófilo en frotis 
sanguíneo coloración Giemsa. Observe el núcleo lobulado y la granulación fina en 
el citoplasma. 400X (gentilmente cedidas por el Lic. Barroyeta J. Laboratorio de 
Investigaciones Microbiológicas. Facultad de Ciencias de la Salud, Sede Aragua. 
Universidad de Carabobo. (B) Micrografía electrónica de un neutrófilo maduro de 
médula ósea de ratón. AG= gránulos azurofilos, SG= gránulos específicos, N= 
lobulos del núcleo Tomada de Ham AW, 1982 
 
 
 
Cuadro 11-1. Características comparativas de los gránulos 
citoplasmáticos de los neutrófilos. Tipos de Gránulos 
 
Azurófilos o primarios 
Específicos o secundarios 
Número de 
gránulos/célula 
1500/célula 3000/célula 
Tamaño 0,5 μm 0,2 μm 
pH óptimo Ácido Neutro o ligeramente 
alcalino 
Contenido Mieloperoxidasa 
Lisozima 
Defensinas 
Hidrolasas acidas y 
básicas 
Captesina G 
Lisozima 
Colagenasa 
Lactoferrina 
Microglobulina β2 
 
 
 
 
Sistema monocito- macrófago 
 
Los monocitos se originan en médula ósea, representan 4-8% del total de 
leucocitos de sangre periférica donde persisten de 2 a 3 días (Figura 9-2). Frente a 
los estímulos inflamatorios migran a los tejidos casi tan rápido como los 
neutrófilos. Una vez en los tejidos los monocitos se diferencian para dar origen a 
los macrófagos. Los macrófagos viven más que los neutrófilos ya que a diferencia 
de los neutrófilos no se encuentran en un estado de diferenciación terminal, sino 
que pueden dividirse en las zonas de inflamación. Los monocitos poseen un único 
tipo de gránulo, los gránulos azurófilos o primarios los cuales contienen: lisozimas, 
hidrolasas ácidas y neutras (proteasas, nucleasas, glucosidasas, fosfatasas y 
lipasas), elastasas, mieloperoxidasa y defensinas. 
 
 
 
Figura 9-2. Morfología y ultraestructura de un monocito. (A) Monocito en frotis 
sanguíneo coloración Giemsa. Observe el núcleo arriñonado y citoplasma basófilo. 
400X (gentilmente cedidas por el Lic. Barroyeta J. Laboratorio de Investigaciones 
Microbiológicas. Facultad de Ciencias de la Salud, Sede Aragua. Universidad de 
Carabobo. (B) Micrografía electrónica de un monocito. I= inclusión citoplásmatica, 
M= mitocondrias, N= núcleo. Tomada de Mota P, 1974 
 
Algunos macrófagos residen en órganos y tejidos en forma permanente, donde 
reciben nombres particulares; entre ellos se mencionan los osteoclastos, los 
macrófagos alveolares y las células de la microglia. En los tejidos se localizan en 
forma estratégica, en lugares por donde los microorganismos pueden ingresar al 
anfitrión, cerca de los capilares que se encuentran debajo de la piel o las mucosas 
o bien sobre la superficie endotelial de los senos capilares del hígado (Ej., células 
de Kuffer) y el bazo. 
 
 
 
 
El proceso fagocítico ocurre en etapas 
 
El proceso fagocítico llevado a cabo por los neutrófilos y monocitos-macrófagos 
ocurre siguiendo una serie de etapas (Figura 11-3) que permiten que estas células 
localicen, ingieran y destruyan microorganismos. 
 
Figura 11.3. Etapas del proceso fagocítico. El proceso fagocítico ocurre en 
varias etapas. Descripción de cada una de las etapas en el texto 
 
 
Los neutrófilos y monocitos son reclutados en los lugares de infección 
La primera etapa del proceso fagocítico implica el desplazamiento, inicialmente de 
neutrófilos y más tarde de monocitos, desde la sangre a los lugares donde los 
microbios están replicando. Este proceso involucra el movimiento de los leucocitos 
a través de un gradiente químico y se describe también como quimiotaxis. 
Diversas sustancias estimulan el movimiento unidireccional de los leucocitos hacia 
los focos infecciosos; las sustancias que atraen leucocitos se conocen como 
factores quimiotáctico o quimioatrayentes (Cuadro 11-2). Algunos son producidos 
por el organismo (endógenos) y otros proceden de los microorganismos causantes 
de la infección (exógenos). 
Cuadro 11-2. Factores quimiotácticos. 
 
Factores quimiotácticos 
Endógenos Fragmentos de fibrina y de colágeno 
Derivados de la activación del 
complemento (C5a) 
Derivados del metabolismo del ácido 
araquidónico (leucotrienos, 
prostaglandinas y factor activador de 
plaquetas) 
Quimiocinas 
Exógenos Oligopéptidos derivados del 
metabolismo bacteriano 
 
El desplazamiento de los leucocitos desde la sangre a los lugares de infección es 
un proceso muy organizado que sucede siguiendo varias etapas e involucra 
diferentes moléculas de adhesión (selectinas, integrinas y sus respectivos 
ligandos) (Ver capítulo 9). El reclutamiento leucocitario en los sitios infección es el 
resultado de los efectos combinados de citocinas inflamatorias como la IL-1, el 
FNT y la IL-6 y de las quimiocinas secretadas en los lugares de infección sobre las 
células endoteliales, los leucocitos y la médula ósea. 
 
Sobre las células endoteliales las citocinas inflamatorias estimulan la expresión de 
selectina E y ligandos para las integrinas leucocitarias como las moléculas ICAM-1 
y VCAM-1. Además la histamina y la trombina estimulan la rápida movilización de 
la selectina P almacenada en los gránulos de las células endoteliales a la 
superficie celular. Las moléculas de adhesiónendotelial hacen posible la 
marginación y migración de los leucocitos desde la sangre a los focos infecciosos. 
Además la IL-1 y el FNT inducen la secreción de quimiocinas, éstas se unen a 
receptores presentes en la membrana plasmática de neutrófilos y monocitos, lo 
que ocasiona un incremento de la afinidad de las integrinas leucocitarias (como la 
LFA-1 y VLA-4) por sus ligandos en el endotelio (ICAM-1 y VCAM-1), permitiendo 
la adhesión firme de los leucocitos al endotelio y su transmigración. 
 
Además la IL-1 y el FNT junto con los FEC estimulan la producción de neutrófilos 
por parte de la médula ósea, lo que incrementa el número de células que pueden 
ser reclutadas en los lugares de infección. 
 
Los fagocitos utilizan “detectores de microorganismos” y receptores para 
opsoninas para reconocer y adherirse a los microorganismos 
 
Una vez que los fagocitos alcanzan los focos infecciosos interactúan con 
partículas o células extrañas a través de moléculas que reconocen patrones 
moleculares muy conservados en numerosos microorganismos pero ausentes en 
las células de mamíferos, se han descrito más de 40 receptores diferentes 
(capítulo 10). La unión de estos receptores de reconocimiento del patrón con sus 
ligandos estimulan las etapas posteriores de la fagocitosis (Figura 11-4). 
 
Figura 11-4. Moléculas para el reconocimiento del patrón y receptores para 
opsoninas. Los fagocitos expresan varias moléculas que se unen a sustancias 
químicas expresadas en la superficie de los microorganismos pero ausentes en 
las células propias. Además los fagocitos poseen receptores que identifican 
opsoninas depositadas sobre el microorganismo. mp= membrana plasmática, 
ERO= especies reactivas de oxígeno, NO= óxido nítrico 
Entre las moléculas para el reconocimiento del patrón involucradas en el 
reconocimiento de los microorganismos que serán fagocitados se mencionan: a) 
los receptores de manosa, una lectina de los fagocitos que se une a residuos de 
manosa y fucosa presente en glucoproteínas y glucolípidos que forman parte de 
las paredes celulares de los microorganismos; b) los receptor tipo basurero o 
receptor fagocítico también llamado receptor de detritos o carroñero: el cual tiene 
la capacidad de unir y mediar la fagocitosis de partículas que contienen 
lipoproteínas de baja densidad (LDL) acetiladas u oxidada. Este receptor también 
puede unirse a polianiones como polisacáridos, polirribonucleotidos o ácido 
lipoteicoico que son muy abundantes en la superficie de los microorganismos; c) 
los receptores tipo Toll (RTT) los cuales reconocen componentes ampliamente 
compartidos por grupos de microorganismos como el LPS, los proteoglucanos o la 
flagelina, y d) la molécula Mac-1 (o CR3) una integrina que se une directamente a 
microorganismos para facilitar su fagocitosis. El Mac-1 (o CR3) también se une a 
componentes derivados de la activación del complemento como iC3b; en 
consecuencia, si este componente se encuentra en la superficie del 
microorganismo, actuará como una opsonina. 
En ausencia de opsoninas, la ingestión de microorganismos es muy ineficaz; en 
parte porque la afinidad de estos receptores por sus ligandos es muy baja. La 
ingestión de los microbios se favorece en presencia de opsoninas como los 
anticuerpos de clase IgG y componentes de la activación del complemento como 
C3b, C4b y iC3b (“las opsoninas son como la guasacaca para la parrilla”). Los 
fagocitos tienen receptores para el Fc de la IgG (como el FcγRI) (Figura 11-4) y 
receptores para componentes de la activación del complemento, entre ellos el 
CR1, CR3, CR4. Otras sustancias que funcionan como opsoninas son la proteína 
C reactiva, la lectina de unión a manosa (cuyo receptor es el receptor de C1q que 
se expresa en la membrana de los fagocitos), el fibrinógeno (se une a integrinas 
del fagocito) y la fibrinonectina. 
 
Los fagocitos no solo ingieren microorganismos sino también células propias 
deterioradas, envejecidas o muertas; las células apoptóticas son también ingeridas 
por fagocitos, contribuyendo con la homeostasis del organismo. Estas células 
expresan moléculas de fosfatidil serina que son identifican por receptores 
presentes en los fagocitos. 
Los microorganismos son englobados y llevados al interior del fagocito en 
una vacuola citoplasmática llamada fagosoma 
 
Una vez que los receptores se unen a los microorganismos, se inicia una cascada 
de señalización que conducen a cambios en el citoesqueleto celular y en 
consecuencia la célula fagocítica comienza a emitir proyecciones citoplasmáticas 
llamadas seudópodos. Los seudópodos se extienden progresivamente alrededor 
de la partícula formando una copa que rodea la partícula y finalmente se fusionan 
en los extremos opuestos formando una vesícula intracelular que contiene al 
microorganismo. Esta vesícula se denominada fagosoma. 
 
El contenido de los gránulos citoplasmáticos es vaciado en el interior del 
fagosoma (desgranulación) dando origen al fagolisosoma 
 
La desgranulación corresponde a la etapa de fusión del fagosoma con los 
lisosomas o gránulos de los fagocitos dando origen al fagolisosoma (Figura 11-5), 
una vacuola citoplasmática en la cual se concentran los mecanismos microbicidas 
del fagocito. Dentro del fagolisosoma las sustancias microbicidas almacenadas en 
los gránulos citoplasmáticos de los fagocitos (enzimas y péptidos antimicrobianos) 
contribuyen a la muerte del microorganismo. 
 
Figura 11-5. Fagosoma y fagolisosoma. Los microorganismos son interiorizados 
por los fagocitos en los fagosomas, éstos se fusionan con los lisomamas o los 
gránulos de los fagocitos para formar los fagolisosomas donde se concentran los 
mecanismos microbicidas de los fagocitos 
 
Además los fagocitos convierten el oxígeno molecular en especies reactivas del 
oxígeno y óxido nítrico que son altamente tóxicos para los microorganismos. 
En ocasiones la desgranulación ocurre en el extracelular y no en el interior del 
fagosoma, por ejemplo si la partícula es muy grande. En el medio externo, las 
sustancias microbicidas pueden contribuir con la destrucción de microorganismos 
que se encuentran en el extracelular; sin embargo, como las sustancias 
microbicidas empleadas por los fagocitos para destruir a los microbios no 
discriminan entre lo “propio y lo ajeno”, ocasionan lesiones a los tejidos. El 
proceso de desgranulación en el medio extracelular se denomina fagocitosis 
inversa. 
 
Los fagocitos utilizan dos mecanismos para destruir los microorganismos 
fagocitados 
 
Se han identificado dos vías microbicidas principales: una independiente del 
oxígeno y otra dependiente del oxígeno (Figura 11-6). 
La primera depende de las enzimas y péptidos antimicrobianos almacenados en 
los gránulos citoplasmáticos de los fagocitos entre ellas la lisozima que rompe los 
mucopéptidos presentes en la pared de bacterias y hongos; las proteínas 
catiónicas, las defensinas y la captesina G que modifican la permeabilidad de las 
membranas bacterianas y la lactoferrina que atrapa el hierro, un elemento usado 
como factor de crecimiento por muchos microorganismos. Los mecanismos 
dependientes del oxígeno son mucho más eficientes y depende de la síntesis de 
especies reactivas del oxígeno (ERO) por la acción de la oxidasa del fagocito y el 
óxido nítrico (NO) sintetizado por la óxido nítrico sintasa inducible (NOSi). Ambas 
enzimas utilizan el oxígeno molecular como sustrato, esto exige un aumento en el 
consumo de oxígeno por parte de la célula lo que se describe como estallido 
respiratorio. 
 
Figura 11-6. Mecanismos microbicidas utilizados por los fagocitos. Los 
fagocitos utilizan dos tipos de mecanismos para eliminar a los microorganimos 
ingeridos. (A) Enzimas lisosómicas almacenadas en los gránulos citoplasmáticos 
(B) Las especies reactivas de oxígeno (ERO) y el óxido nítrico (NO) producidos 
por la oxidasa del fagocito(OF) y la óxido nítrico sintasa inducible (NOSi). RTT= 
receptor tipo Toll 
 
La oxidasa del fagocito es una enzima compuesta por múltiples subunidades que 
se ensambla en la membrana del fagolisosoma de fagocitos activados. Su 
ensamblaje es consecuencia de las señales recibidas por RTT y las que proceden 
del receptor del IFN- + (o 
fosfato del dinucleótido de nicotinamida y adenina, reducida) para reducir el 
oxígeno molecular a superóxido (O2-). En este proceso se libera hidrogeniones 
(H+) que reducen el pH en el interior del fagolisosoma lo que optimiza la actividad 
de numerosas enzimas microbicidas y tiene efectos bacteriostáticos (Figura 11-7). 
El anión superóxido se reduce a radical hidroxilo (OH-) o dismuta por acción de la 
superóxido dismutasa originando peróxido de hidrógeno (H2O2). Tanto el OH- 
como H2O2 son potentes agentes oxidantes con gran capacidad microbicida. 
Adicionalmente, la mieloperoxidasa combina el H2O2 con iones haluro (tales como 
Cl-) generando ácido hipoalúrico (HClO) que son microbicidas (Figura 11-7). La 
importancia de esta enzima en los procesos que conducen a la destrucción de 
microorganismos se observan en pacientes con enfermedad granulomatosa 
crónica quienes manifiestan infecciones recurrentes causadas por bacterias y 
hongos debido a un defecto genético en uno de los componentes de la oxidasa del 
fagocito. 
 
Figura 11-7. Mecanismos microbicidas utilizados por los fagocitos para 
causar la muerte de los microorganismos ingeridos. Diferentes enzimas y los 
péptidos antimicrobianos almacenados en los gránulos de los fagocitos tienen 
efectos letales sobre los microorganismos Los productos de las enzimas oxidasa 
del fagocito y la óxido nítrico sintasa inducible son altamente tóxicos para los 
microorganismos 
Las señales generadas por el RTT y las que proceden del receptor del IFN-
inducen la síntesis de la óxido nítrico sintasa inducible (NOSi) una enzima 
citosólica, ausente en los fagocitos en reposo (Figura 11-7). Esta enzima sintetiza 
óxido nítrico (NO) a partir de arginina y oxígeno molecular. El NO es un gas y su 
síntesis ocurre en el citoplasma de los fagocitos activados, desde allí y gracias a 
su liposolubilidad, difunde a través de membrana del fagolisosoma. En el interior 
del fagolisosoma el NO se une al H2O2 (generado por la oxidasa del fagocito) 
dando origen a peroxinitrilo, un potente agente microbicida.