Mecanismos efectores de la inmunidad innata (inmuno)

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CAPÍTULO 10 
MECANISMOS EFECTORES DE LA INMUNIDAD INNATA 
 
Por Clara Nancy Gutiérrez 
 
La inmunidad innata, también llamada inmunidad natural o heredada, es la 
capacidad que tienen los individuos para afrontar o combatir de manera 
espontánea y sin contacto previo, microorganismos patógenos o potencialmente 
patógenos a los que están expuestos de manera cotidiana. Este tipo de inmunidad 
está presente en todos los seres vivos y es el estado de protección que cada 
individuo tiene al nacer. 
 
Desde el punto de vista filogenético, es el mecanismo de defensa más antiguo 
contra los microorganismos; los componentes del sistema inmunitario innato de los 
mamíferos son muy parecidos a los componentes de defensa de las plantas y los 
insectos. De hecho, la mayoría de los mecanismos de la defensa innata que se 
expondrán en este capítulo aparecieron en la evolución, después que se 
desarrollaran los organismos multicelulares complejos, hace unos 750 millones de 
años. Por el contrario, el sistema inmunitario adaptativo, es claramente reconocido 
en los vertebrados hace unos 500 millones de años. 
 
La inmunidad innata evolucionó para proteger de las infecciones a los organismos 
pluricelulares y constituye la primera línea de defensa contra los patógenos. Esta 
inmunidad carece de memoria inmunológica, pero en cambio es rápida y sus 
mecanismos existen antes de ponerse en contacto con los microorganismos, 
activándose previamente a la elaboración de las respuestas inmunitarias 
adaptativas. La inmunidad innata combate más del 90% de los patógenos que nos 
invaden. 
 
La inmunidad innata cumple diversas funciones en la protección del anfitrión 
 
La inmunidad innata es “lo primero que se opone a la infección”; es decir, es la 
respuesta inicial frente a los microorganismos que impide, controla o elimina la 
infección del anfitrión. Para ello, diferentes mecanismos de la inmunidad innatas 
actúan en diferentes estadios de las infecciones. Así, las barreras epiteliales 
dificultan la entrada de los microbios en el anfitrión, los fagocitos residentes y 
reclutados en los tejidos subepiteliales y de otros tipos de tejidos ingieren y 
destruyen aquellos microorganismos que han ultrapasado las barreras epiteliales 
mientras que diversas proteínas plasmáticas y los fagocitos circulantes eliminan 
los microbios que han alcanzado el torrente sanguíneo. 
Los defectos en cualquiera de los mecanismos efectores de la inmunidad innata 
aumenta considerablemente la susceptibilidad a las infecciones, incluso cuando 
los mecanismos de la inmunidad adaptativa se encuentran intactos. Por ejemplo, 
las personas con defectos en el sistema fagocítico sufren infecciones frecuentes 
por diversos microorganismos (Ej., enfermedad granulomatosa crónica). Muchos 
microorganismos han evolucionado para resistir los mecanismos efectores de la 
inmunidad innata, dichos mecanismos de resistencia forman parte de sus 
mecanismos de virulencia. 
 
Por otra parte, los mecanismos efectores de la inmunidad innata reconocen los 
productos de las células muertas, estresadas o dañadas del anfitrión y, sirven para 
eliminar estas células e iniciar así el proceso de reparación tisular. Esto puede 
ocurrir en el contexto de un proceso infeccioso o como producto de otros procesos 
en ausencia de infección (traumatismos, quemaduras, falta de riego sanguíneo). 
 
La inmunidad innata estimula la respuesta inmunitaria adaptativa y puede influir en 
la naturaleza de estas respuesta (Figura 10-1) lo que permite que la acción del 
sistema inmunitario sea más eficiente. En este sentido, la inmunidad innata no 
solo sirve a la defensa del anfitrión en las primeras fases de la infección, sino que 
también “avisa” de la existencia de una infección contra la cual debe montarse una 
respuesta inmunitaria adaptativa. 
 
Figura 10-1. La inmunidad innata genera señales que estimula la inmunidad 
adaptativa e influyen en su naturaleza. Diferentes mecanismos efectores de la 
inmunidad innata generan señales que activan a los linfocitos induciendo su 
proliferación y diferenciación 
 
Así tenemos, que durante una infección causada por microorganismos 
intracelulares, los macrófagos (célula efectora de la inmunidad innata) expresan 
moléculas coestimuladoras (como la molécula B7) y secretan citocinas (entre ellas 
IL-12) que estimula la respuesta inmunitaria adaptativa de tipo celular. Por otro 
lado, cuando los microorganismos invasores replican y residen fuera de las células 
se activa el sistema de complemento generando C3d, el C3d unido a los 
microorganismos se une al CR2 que es parte del complejo correceptor de los 
linfocitos B (Capítulo 8). Esta interacción potencia en la activación del linfocito B. 
Durante el “combate” de las infecciones ambos tipos de inmunidad cooperan y se 
complementan. De hecho, las citocinas producidas por los linfocitos T, como el 
IFN-
anticuerpos producidos por las células B sirven como opsoninas y activan al 
sistema de complemento mejorando la respuesta de los fagocitos y estimulando el 
desarrollo de la inflamación. La acción conjunta de ambos tipos de inmunidad 
contribuye a la eliminación de los microorganismos. 
 
La respuesta de la inmunidad innata frente a las infecciones es la 
inflamación y la defensa antivírica 
 
Las lesiones o infecciones desencadenan una reacción fisiológica compleja 
llamada inflamación; en este proceso los leucocitos y muchas proteínas 
plasmáticas circulantes tienen acceso al lugar de infección, allí se activan para 
destruir y eliminar los elementos ofensivos. La inflamación también es la principal 
reacción frente a las células dañadas o muertas y a las acumulaciones de 
sustancias anómalas en las células y los tejidos. Las causas, desarrollo y 
consecuencias del proceso inflamatorio serán descritos en el capítulo 13. 
La otra respuesta de la inmunidad innata es la defensa antivírica, ésta engloba 
una serie de cambios en las células infectadas por virus tendientes a impedir la 
replicación y propagación de estos patógenos, trayendo como consecuencia un 
aumento en la sensibilidad de las células infectadas a la acción lesiva de los 
linfocitos y permitiendo así, eliminar los reservorios de la infección vírica. 
 
Los componentes de la inmunidad innata reconocen moléculas compartidas 
por grupos de microorganismos 
 
Los componentes celulares de la inmunidad innata identifican, a través de sus 
receptores, estructuras moleculares que son característicos de los 
microorganismos patógenos, pero que están ausentes en las células de los 
mamíferos. Estas estructuras moleculares que estimulan la inmunidad innata se 
denominan patrones moleculares asociados patógenos (PAMPs del inglés, 
pathogen-associated molecular patterns). Los PAMPs son estructuras químicas 
conservadas, compartidas por distintas clases de microorganismos pero ausentes 
en las células de mamífero. Dos PMAPs que comúnmente son diana del sistema 
inmunitario innato son el lipopolisacárido (LPS) y el peptidoglicano (PGN) 
moléculas que comparten todas las bacterias Gram negativas y Gram positivas, 
respectivamente. Otras moléculas de este tipo se mencionan en el cuadro 10-1. 
 
A diferencia del sistema inmunitario adaptativo que es capaz de reconocer muchas 
estructuras moleculares extrañas de origen microbiano y no microbiano (epítopes 
o determinantes antigénicos), el sistema inmunitario innato ha evolucionado para 
reconocer solo un número limitado de moléculas que son únicas de los microbios. 
 
Cuadro 10-1. Ejemplos de patrones moleculares asociados a patógenos 
(PMAP) y patrones moleculares asociados a lesión (PMAD) 
PMAP Tipo de microbio 
Acidos Nucleicos ARNmc 
ARNbc 
CpG 
Virus 
Virus 
Virus, bacterias 
Proteínas Pilina 
Flagelina 
Bacterias 
Bacterias 
Lípidos LPS 
Ácido lipoteicoico 
Bacterias Gram 
negativas 
Bacterias Gram 
poitivas 
Glúcidos Manano 
Glucanos 
Hongos y bacterias 
Hongos 
PMAD 
Proteínas inducidas 
por estrés 
HSP 
CristalesUrato monosódico 
Proteínas nucleares HMGB1 (anfoterina) 
ARNmc= ARN monocatenario, ARNbc= ARN bicatenario, CpG= dinucleótido de 
citosina-guanina, LPS= lipopolisacárido, HSP= proteínas del choque térmico, 
HMGCB1= caja del grupo de movilidad alta 1 
 
Una característica de estas moléculas es que a menudo son esenciales para la 
supervivencia de los microorganismos, esto asegura que los microorganismos no 
evadan la acción de la inmunidad innata por modulación o mutación de la diana y 
evitar ser reconocidos por el anfitrión. Por ejemplo, un componente identificado por 
la inmunidad innata es el ARN bicatario, genoma de algunos virus o utilizado por 
otros como un intermediario durante su ciclo de replicación; de igual manera, el 
lipopolisacárido (LPS) o el peptidoglicano (PGN); ambos son componentes 
estructurales de las paredes celulares de las bacterias Gram negativas y Gram 
positivas, respectivamente; estos componentes moleculares son esenciales para 
la supervivencia de estos microorganismos. 
 
Las células dañadas o estresadas producen o liberan moléculas endógenas que 
son reconocidas por los componentes de la inmunidad innata. Estas sustancias se 
llaman patrones moleculares asociados a lesión (o DAMPs del inglés, damage-
associated molecular patterns) (Cuadro 10-1). Los DAMPs pueden producirse 
como resultado del daño celular causado por infecciones pero también puede 
indicar una lesión estéril, libre de microorganismos causada por toxinas químicas, 
quemaduras, traumatismos por diferente etiología o reducción del riego 
sanguíneo. Las células que mueren por apoptosis no suelen liberar DAMPs. 
 
Los PAMPs y DAMPs son detectados por receptores de reconocimiento de 
patrones 
 
Los receptores de reconocimiento del patrón (o RRP) son un grupo de 
“detectores de patógenos” expresados en muchas células pero principalmente en 
macrófagos, neutrófilo y células dendríticas. Los RRP se expresan en la 
membrana plasmática de las células de la inmunidad innata así como también en 
la membrana de las vesículas endosómicas y en el citosol (Figura 10-2). La unión 
de estos receptores a sus ligando genera señales de activación que promueven 
las funciones antimicrobianas y proinflamatoria de las células en las que se 
expresan. 
 
Además también existen moléculas solubles en los líquidos extracelulares (como 
la sangre) que reconocen estructuras moleculares compartidas por grupos de 
microorganismos, esto facilita la eliminación de microorganismos al poner en 
marcha diferentes mecanismos microbicidas. 
 
Los RRP son codificados en la línea germinal y no hay reordenamiento o 
recombinación de los genes que los codifican. Esto contrasta con los receptores 
de la inmunidad adaptativa que se generan mediante la recombinación somática 
de segmentos génicos, proceso que ocurre en los precursores de los linfocitos 
maduros. Debido a ello, la diversidad de los receptores del sistema inmunitario 
innato y la amplitud de sus especificidades son pequeñas comparadas con las de 
los linfocitos B y T del sistema inmunitario adaptativo (Cuadro 10-2). 
 
Figura 10-2. Localización de los receptores para el reconocimiento del 
patrón. Algunos receptores del sistema inmunitario innato se localizan en la 
membrana plasmática de la célula donde pueden reconocer patrones moleculares 
asociados a patógenos presentes en microorganismos extracelulares. Los 
microorganismos intracelulares pueden ser detectados por receptores que se 
encuentran en la membrana de los endosomas o en el citoplasma de la célula. 
RTT= receptor tipo Toll, NOD= receptor tipo NOD, RIG= receptores tipo RIG 
 
Como se mencionó anteriormente los RRP reconocen moléculas que se expresan 
en los microorganismos pero que están ausentes en las células de mamífero, por 
esta razón el sistema inmunitario innato no reacciona contra células y tejidos 
normales y sanos. Adicionalmente, la falta de reconocimiento de lo propio por 
parte de la inmunidad innata también se debe a que estos receptores se localizan 
en compartimentos celulares donde no se encuentran moléculas del anfitrión que 
puedan ser reconocidas por estos receptores y a la existencia de proteínas 
reguladoras expresadas por las células normales que impiden la activación de los 
componentes de la inmunidad innata. 
Cuadro 10-2. Características comparativas de la especificidad de la 
inmunidad innata y adaptativa 
 
 Inmunidad innata Inmunidad adaptativa 
Especificidad Estructuras compartidas 
por grupos de 
microorganismos 
(patrones moleculares) 
Detalles estructurales de 
la molécula microbiana 
(epítopes o determinantes 
antigénicos) 
Diversidad Limitada Amplia 
Receptores Codificados por genes de 
la línea germinal 
Codificados por genes 
producidos por 
recombinación somática 
Distribución de los 
receptores 
No clonal, idénticos en 
todas las células de una 
misma estirpe 
Clonal, los linfocitos con 
diferentes especificidades 
expresan receptores 
diferentes 
Discriminación entre lo 
propio y lo ajeno 
Sí. No se producen 
respuestas contra células 
del anfitrión. Existen 
mecanismos que controlan 
la respuesta innata 
Sí. Basada en la selección 
aunque es imperfecta 
 
La mayoría de nuestras células expresan RRP; no obstante, las células de la 
inmunidad innata como los fagocitos (macrófagos y neutrófilos), las células 
dendríticas y las células epiteliales poseen la mayor cantidad y variedad de estos 
“detectores de patógenos”, esto se corresponde con la función de estas células; se 
han identificado múltiples RRP, algunos de ellos se señalan en el cuadro 10-3. 
 
Los receptores tipo Toll son un grupo importante de receptores de la 
inmunidad innata 
 
Los receptores tipo Toll (RTT o TLRs del inglés, toll- like receptors) son una familia 
de RRP altamente conservada a lo largo de la evolución, presentes en una amplia 
variedad de organismos multicelulares y que reconocen componentes en una 
amplia variedad de microbios. La participación de los RTT en la respuesta 
inmunitaria innata se describió por primera vez en un artrópodo, la mosca de la 
fruta Drosophila melanogaster, donde se vio que participaban en la respuesta 
inmune frente a hongos induciendo la síntesis de péptidos antimicrobianos. 
Posteriormente, se descubrieron sus homólogos en los mamíferos. 
Cuadro 10-3. Receptores celulares de reconocimiento del patrón 
 Localización Ligandos 
Receptor tipo Toll Membranas plasmáticas y 
endosómicas de células 
dendríticas, fagocitos, 
células endoteliales, 
linfocitos B y otras células 
Lipopolisacárido, 
peptidoglicanos, ácidos 
nucleicos virales y otros 
Receptor tipo NOD Citoplasma de fagocitos y 
otras células 
Lipopolisacárido, flagelina 
peptidoglicanos, cristales 
de urato 
Receptor tipo RIG Citoplasma de fagocitos y 
otras células 
Ácidos nucleicos virales 
Detectores de ADN Citoplasma muchas 
células 
ADN viral y bacteriano 
Receptor de manosa Membrana plasmática de 
los fagocitos 
Carbohidratos bacterianos 
(manosa, fucosa y acetil-
glucosamina) 
Dectina Membrana plasmática de 
células dendríticas 
- glucanos y 
oligosacárinos ricos en 
manosa presentes en 
hongos y algunas 
bacterias 
Receptor basurero Membrana plasmática de 
los fagocitos 
Diacilglicéridos 
bacterianos 
Receptor para péptidos 
formilados 
Membrana plasmática de 
los fagocitos 
Péptidos bacterianos que 
contiene N-
formilmetionina 
 
Los RTT son glucoproteínas transmembrana que constan de una porción 
extracelular rico en leucina y que median el reconocimiento de los PAMPs y 
DAMPs, una porción transmembrana y porción citoplasmática o cola 
citoplasmática, esta última contiene varios sitios de unión para distintas proteínas 
que participan en la propagación de las señales que conducen a la activación 
celular. Hasta la fecha, se han identificado 10 RTT en humanos y 12 RTT en 
ratones. 
Los RTT son expresados a nivel de la membrana plasmática y membranas 
endosómicas en célulasdendríticas, macrófagos, neutrófilos y linfocitos B, así 
como también en células endoteliales y epiteliales, entre otras. Los RTT de los 
mamíferos reconocen una amplia variedad de moléculas expresadas por los 
microbios, pero no en las células sanas de los mamíferos; entre ellos puede 
mencionarse al LPS, PGN y los ácidos nucleicos virales. 
 
Los RTT también pueden unirse a moléculas endógenas cuya expresión o 
localización indica un daño celular, tales como las proteínas de choque térmico (o 
HSP del inglés, heat shock proteins), cuya síntesis es producida en respuesta a 
varios inductores de estrés celular. Otros ligandos de los RTT que sirven como 
DAMPs son las proteínas de alta movilidad del grupo de caja 1 (HMGB1 del inglés, 
high- mobility group protein B1); llamada también anfoterina y las proteínas 
ligadoras de ADN implicadas en la transcripción y reparación del ADN. Las HSP y 
la HMGB1 suelen ser intracelulares, pero pueden hacerse extracelulares cuando 
las liberan las células dañadas o muertas. 
 
Receptores tipo NOD son detectores citosólicos de infección 
 
Los receptores tipo NOD (del inglés, nucleotide- binding oligomerization domain) 
son una familia de proteínas citosólicas, algunas de las cuales detectan la 
presencia en el citoplasma de PAMPs y DAMPs y reclutan otras proteínas para 
formar complejos transmisores de señales que promueven la inflamación. Se 
localizan en el citoplasma de fagocitos, células epiteliales y otras células. Entre 
sus ligandos se mencionan el peptidoglicanos de pared celular bacteriana, la 
flagelina, el dipéptido muramilo, el LPS y productos de células propias dañadas 
como los cristales de urato. 
 
Dos receptores pertenecientes a este grupo (NOD1 y NOD2) parecen ser 
importantes en las respuestas inmunitarias innatas frente las bacterias patógenas 
del tubo digestivo, como Helicobacter pylori y Listeria monocytogenes. Se sabe 
que NOD2 se expresa en cantidades altas en las células de Paneth intestinales, 
donde estimula la expresión de defensinas (sustancias antimicrobianas) en 
respuesta a microorganismos patógenos del tubo digestivo. Se ha observado que 
ciertos polimorfismos de NOD2 se relacionan con la enfermedad de Crohn, una 
enfermedad inflamatoria del tubo digestivo; probablemente, las variantes de NOD2 
asociadas a la enfermedad no detectan a los microorganismos comensales o 
patógenos y por ende no se produce una respuesta inmunitaria lo que facilita el 
acceso de los microorganismos al tejido intestinal provocando una infección 
crónica. 
 
Algunos RRP son detectores citosólicos de ácidos nucleicos virales 
 
Los receptores tipo RIG (del inglés, retinoica acid-inducible gene-I) son un grupo 
de RRP que se unen a diferentes tipos de ácidos nucleicos de los virus, 
incluyendo el ARN mono y bicatenario y ARN heteroduplex (ARN-ADN) que 
componen el genoma y las formas intermediarias que ocurren durante la 
replicación de los virus ARN. La unión de los receptores RIG a estas formas de 
ARN viral inducen la producción de interferones tipo I, grupo de citocinas con 
efecto antiviral (Capítulo 7). Se expresan en el citoplasma de una variedad de 
tipos celulares, incluidos los leucocitos derivados de la médula ósea y varias 
células tisulares. 
 
El ADN procedente de varios microbios intracelulares (incluyendo los virus ADN) 
son detectados por varios RRP presentes en el citoplasma de diversos grupos 
celulares llamados detectores citosólicos de ADN (o CDS del inglés, citosolic 
DNA sensors) éstos son un grupo de moléculas que se unen ADN citosólico y 
activan vías transmisoras de señales que inducen la producción de interferón del 
tipo I y la autofagia. 
 
Varios RRP se unen a carbohidratos presentes en la superficie de los 
microbios pero ausentes en las células propias 
 
Este grupo de receptores facilitan la fagocitosis de los microbios y estimulan las 
respuestas inmunitarias adaptativas consiguientes. Estos receptores pertenecen a 
la familia de la lectina del tipo C, llamada así porque se une a glúcidos (de ahí, 
lectinas) de una forma que depende del Ca++ (de ahí, tipo C). Algunos de ellos 
son proteínas solubles y se describen más adelante en este capítulo, otras son 
proteínas integrales de membrana que se localizan en la superficie de los 
macrófagos, las células dendríticas y algunas células tisulares. 
 
Entre estos destacan los receptores de manosa (o CD206), una lectina del tipo C 
que se expresa en la membrana de los fagocitos donde sirve de receptor 
independiente de opsoninas de este tipo de células y facilita la fagocitosis de 
muchos microorganismos. Este receptor se une a ciertos azúcares como la D-
manosa, la L-fucosa y la N-acetil-D-glucosamina. Estos azúcares terminales están 
en la superficie de los microorganismos, mientras que los glúcidos de las células 
eucariotas suelen terminar en galactosa y ácido siálico. 
 
Otro receptor de la familia de la lectina tipo C es la dectina que reconocen 
- glucanos y 
oligosacáridos. Este receptor se expresan en las células dendríticas y las señales 
procedentes de este receptor estimulan la producción de citocinas y otras 
proteínas que promueven la inflamación y potencian las respuestas inmunitarias 
adaptativas. Las citocinas inducidas por este receptor promueven la diferenciación 
de los linfocitos T CD4+ a células TH17 que son particularmente eficaces en la 
defensa contra hongos y algunas bacterias. 
Los receptores basurero unen diacilglicéridos bacterianos 
 
Estos receptores también llamados receptores fagocítico o receptor de detritos o 
carroñero forman un grupo estructural y funcional de proteínas de la superficie 
celular que se agruparon originalmente en función de la característica común de 
mediar la captación de lipoproteínas oxidadas por las células. Algunos de ellos se 
expresan en los macrófagos y median la fagocitosis de los microorganismos. Hay 
una amplia variedad de estructuras moleculares que se unen a cada receptor 
basurero, como el LPS, el ácido lipoteicoico, los ácidos nucleicos virales, el β-
glucano y proteínas. La relevancia de este grupo de receptores radica en las 
observaciones de que ratones con el gen que los codifican anulados son 
propensos a infecciones y de que ciertos patógenos expresan factores de 
virulencia que bloquean estos receptores y evaden, así su ingestión por fagocitos. 
 
Alguno RRP reconocen péptidos modificados expresados por los 
microorganismos 
 
Los receptores para péptidos formilados se expresan en la membrana celular 
de los fagocitos, reconocen péptidos bacterianos que contiene N-formilmetionina y 
estimulan el movimiento directo de estas células. Pocas proteínas de mamíferos 
comienzan con N-formilmetionina pero debido a que todas las proteínas 
bacterianas poseen este aminoácido modificado, estos receptores permiten a los 
fagocitos detectar y responder preferentemente a las proteínas bacterianas. 
Adicionalmente, los péptidos bacterianos que contienen N-formilmetionina son, 
también potentes sustancias quimiotácticas para los leucocitos. 
 
Factores genéticos influyen en la susceptibilidad o resistencia a las 
infecciones 
 
En los seres vivos, la susceptibilidad o resistencia a determinados 
microorganismos patógenos puede variar en forma considerable de una especie a 
otra, de un grupo racial a otro y de un individuo a otro. Es por ello que se habla de 
una inmunidad de especie que explica la resistencia de las distintas especies 
animales a las diversas enfermedades infecciosas. Así, muchas afecciones 
propias del hombre no ocurren naturalmente en los animales o viceversa. Por 
ejemplo la lepra humana, la fiebre tifoidea y la blenorragia no son padecimientos 
de los animales, como tampoco el cólera del cerdo, la peste del bovino y el 
moquillo del perro enferman al hombre. No se conoce la razón de esta diferencia 
de susceptibilidad, pero sin duda se debe a ciertas propiedades bioquímicas de los 
tejidos determinadas por factores genéticos. 
De igual modo, existen factorescontrolados genéticamente, que predisponen a 
ciertos grupos étnicos a sufrir determinadas infecciones con mayor frecuencia o 
gravedad que individuos pertenecientes a otros grupos raciales; esta afirmación 
permite hablar de una inmunidad de raza. Los individuos de raza negra, por 
ejemplo son más susceptibles que los blancos a la coccidiodomicosis y la 
tuberculosis. Por el contrario, entre 70 y 80% de los individuos de raza negra son 
resistentes a la infección por Plasmodium vivax (un protozoario responsable de la 
malaria o paludismo), mientras que la mayoría de los individuos de raza blanca 
son susceptibles a la infección con este protozoario, por tener en la membrana de 
sus eritrocitos el antígeno de Duffy, que sirve de receptor para el plasmodio. 
También existen diferencias individuales que permiten hablar de una inmunidad 
individual; durante las epidemias grupos de personas están expuestas al contagio 
con el agente infeccioso pero solo unos cuantos padecen la enfermedad. 
 
La resistencia o susceptibilidad innata a las infecciones está, en parte, controlada 
genéticamente. Se han identificado algunos de los genes que codifican moléculas 
detectoras de patógenos o moléculas que participan en los mecanismos efectores 
de la inmunidad innata; las mutaciones en estos genes se asocia a una mayor 
susceptibilidad a las infecciones. Por ejemplo, el gen conocido anteriormente 
como NRAMP (del inglés, natural resistance activation macrophage protein) 
codifica para proteínas que secuestran el hierro dentro de las vacuolas fagocitarias 
de los macrófagos, e impiden que este mineral pueda ser utilizado por las 
bacterias fagocitadas, impidiendo de esta manera su reproducción. 
 
La piel y los epitelios actúan como barreras que impiden la entrada de 
muchos microorganismos 
 
Los epitelios constituyen la interfaz entre el medio ambiente exterior y el medio 
interno; su papel en la defensa no sólo se limita a actuar como una barrera que 
obstaculiza el ingreso de los microorganismos sino que también las células que los 
constituyen secretan péptidos con actividad antimicrobiana y secretan citoquinas 
proinflamatorias y quimioquinas que atraen a otras células para la defensa contra 
patógenos. Adicionalmente, los epitelios contienen ciertos linfocitos, como los 
linfocitos T intraepiteliales que secretan citocinas y matan microorganismos 
(Figura 10-3) 
 
Figura 10-3. Barreras epiteliales. El epitelio en las puertas de entrada del 
organismo sirve como una barrera física que obstaculiza la entrada de los 
microorganismos; además, produce sustancias antimicrobianas y alberga linfocitos 
que eliminan microbios y células infectadas. 
Las superficies epiteliales intactas forman barreras físicas entre los 
microorganismos del ambiente externo y los tejidos del anfitrión. Las principales 
interfaces entre el ambiente y el anfitrión mamífero son la piel y los epitelios de las 
vías respiratoria, digestiva y genitourinaria. La piel representa una barrera 
mecánica de gran eficacia contra los agentes patógenos. Muy pocos gérmenes 
tienen la capacidad de penetrar la piel intacta y se requiere de una herida, un 
trauma, una intervención quirúrgica o un vector tipo artrópodo, para que los 
agentes patógenos del medio ambiente puedan ingresar al organismo. Es 
importante señalar que en estas barreras epiteliales habitan una cifra importante 
(aproximadamente 1014) de microorganismos comensales que contribuyen con la 
defensa del anfitrión al secretar sustancias (proteasas y otras enzimas) que 
inhiben el crecimiento de microorganismos patógenos o potencialmente 
patógenos. 
 
El moco, una secreción viscosa que contiene glucoproteínas llamadas mucinas, lo 
producen las células epiteliales respiratorias, digestivas y urogenitales. El moco 
dificulta físicamente la invasión microbiana y facilita la eliminación de los microbios 
mediante la acción ciliar del árbol bronquial y peristaltismo en el intestino. 
Por otro lado, las células epiteliales así como también algunos leucocitos producen 
sustancias químicas antimicrobianas que dificultan aún más la entrada de los 
microorganismos. Dos familias con estructuras diferentes de péptidos 
antimicrobianos son las defensinas y las catelicidinas. 
 
Las defensinas son pequeños péptidos producidos por las células epiteliales de 
las mucosas así como también los neutrófilos, los linfocitos NK y los linfocitos T 
citolíticos. Las células de Paneth en el interior de las criptas del intestino delgado 
son productoras de un grupo de defensinas llamadas cripticidinas. Las 
defensinas también se producen en otros sitios del intestino, en las células del 
tracto respiratorio y de la piel. Las acciones protectoras de las defensinas radican 
en su toxicidad sobre los microorganismos, incluidos bacterias y hongos; éstas 
actúan como antibióticos de amplio espectro. Además las defensinas promueven 
la activación de numerosas células implicadas en la respuesta inflamatoria frente a 
los microorganismos. Algunas tipos celulares producen defensinas de manera 
constitutiva aunque su secreción aumenta por acción de citocinas o productos 
microbianos. 
 
Las catelicidinas otro grupo de péptidos con acción antibiótica son producidos por 
los neutrófilos y varias células que forman parte de las barreras epiteliales, incluida 
la piel, el tubo digestivo y el aparato respiratorio. Las catelicidinas activas protegen 
contra las infecciones por múltiples mecanismos, como la toxicidad directa sobre 
una amplia variedad de microorganismos y la activación de varias respuestas 
celulares que promueven la erradicación de los microbios. 
 
Las barreras epiteliales de la piel y las mucosas cuentan con diferentes grupos de 
linfocitos, entre ellos los denominados linfocitos T intraepiteliales, que responde 
frente microbios que frecuentemente colonizan las mucosas mediante la secreción 
de citocinas y la destrucción de las células infectadas. Una característica que los 
acerca a la inmunidad innata es la poca diversidad de sus receptores. Más 
adelante se describen estas células. 
 
En la respuesta inmune innata participan muchas células diferentes entre ellas las 
células fagocíticas que se encargan de localizar, ingerir y destruir 
microorganismos, los linfocitos NK importantes en la defensa frente a las 
infecciones virales, las células dendríticas que atrapan microorganismos y 
estimulan la inmunidad adaptativa y los mastocitos que liberan mediadores que 
estimulan la reacción inflamatoria. El proceso fagocítico y el papel de los linfocitos 
NK en la inmunidad será profundizada en los próximos capítulos. 
En el desarrollo de la inmunidad innata participan linfocitos T y B con 
especificidades limitadas del receptor antigénico 
La mayoría de los linfocitos T y B son componentes de la inmunidad adaptativa y 
se caracterizan por expresar un repertorio muy amplio de especificidades 
antigénicas; sin embargo, se han descrito pequeñas poblaciones de linfocitos que 
poseen receptores antigénicos con la misma estructura pero son de diversidad 
limitada. Aunque estos linfocitos realizan funciones similares a las que realizan los 
linfocitos T y B con diversidad clonal, la naturaleza de las especificidades de sus 
receptores los sitúa en una categoría especial, que es más semejante a la de las 
células de la inmunidad innata que a la de las células de la inmunidad adaptativa. 
 
En los epitelios y la piel hay linfocitos T, llamados los linfocitos T intraepiteliales 
e intraepidérmicos. Hay varios subconjuntos de linfocitos T intraepiteliales e 
intraepidérmicos que se encuentran en diferentes proporciones según la especie y 
la localización. Los diferentes subconjuntos se caracterizan por el receptor para 
antígeno (RCT) que expresan; algunos expresan el RCT α/β que expresa la 
mayoría de los linfocitos T circulantes mientras que otros expresan el RCT γ/δ. 
Independientemente del tipo de receptor que posean, ambos subconjuntos se 
caracterizan por expresar receptoresde diversidad limitada; esto contrasta con los 
linfocitos T circulantes cuyos receptores tienen una amplia diversidad. Se cree que 
estos linfocitos reconocen estructuras presentes en los microorganismos que 
habitualmente colonizan los epitelios y la piel. 
 
Los linfocitos T γ/δ y los linfocitos NK-T abundan en los tejidos epiteliales como el 
tubo digestivo y poseen características que los diferencian de los linfocitos T CD4+ 
y CD8+. Estos linfocitos poseen receptores para antígeno que muestra una 
diversidad limitada, lo que hace suponer que ambos tipos de linfocitos 
evolucionaron para responder frente a un número limitado de microbios que se 
encuentran con frecuencia en las barreras epiteliales y que llevan a cabo 
funciones de defensa similares a las células linfocíticas innatas (Capítulo 12). 
 
Debido a esta característica, se dice que están en el cruce entre la inmunidad 
innata y adaptativa. Otra característica que los diferencia de los linfocitos T CD4+ 
y CD8+ es que los antígenos que reconocen no son péptidos y no se muestran 
asociados a moléculas del CPH. 
 
Los linfocitos T γ/δ son muy escasos en sangre periférica; en líneas generales, 
entre 5 y 10% de los linfocitos T circulantes son de este tipo, a diferencia de los 
linfocitos T γ/δ tienen una capacidad limitada para circular entre los tejidos, la 
mayoría se ubican en los epitelios y la piel (linfocitos T intraepiteliales o 
intraepidérmicos); más del 50% de los linfocitos T del intestino delgado de ratones 
y pollos son linfocitos T γ/δ y en humanos el porcentaje se estima en alrededor de 
10%. Algunos clones de linfocitos T γ/δ reconocen moléculas fosforiladas 
pequeñas, alquilaminas o lípidos que se encuentran con frecuencia en 
micobacterias y otros microbios asociados a moléculas de estructura similar a la 
molécula de clase I del CPH pero no son polimórficas, como la molécula CD1. 
Otros linfocitos T γ/δ reconocen antígenos proteínicos o no proteínicos sin 
procesamiento de ningún tipo y fuera del contexto del CPH. Muchos linfocitos T 
γ/δ son activados por proteínas del choque tóxico microbiano. A diferencia de los 
linfocitos T α/β, la mayoría de los linfocitos T γ/δ no expresan ni CD4 ni CD8. Los 
expertos coinciden en afirmar que este grupo de linfocitos reconocen antígenos 
que se encuentran con frecuencia en los límites epiteliales entre el anfitrión y el 
ambiente externo. El cuadro 10-4 muestra las características de los linfocitos T γ/δ 
y α/β. 
Cuadro10-4. Características de los linfocitos T γ/δ y α/β 
 Células T γ/δ Células T α/β 
Proporción en sangre 5-10% 90-95% 
Diversidad del repertorio Pequeña Grande 
Fenotipo CD4/CD8 La mayoría son CD4-CD8- CD4+CD8- o 
CD4-CD8+ 
Restricción CPH Sin restricción CPH CD4+ a moléculas de 
clase II 
CD8+ a moléculas de 
clase I 
Ligando del RCT Fosfolipidos 
(generalmente, asociados 
a CD1) 
Complejo péptido- 
molécula CPH 
 
Los linfocitos T γ/δ secretan citocinas (principalmente IL-17) y desempeñan 
funciones citotoxicidad; sin embargo, se desconoce cuál es su verdadero papel en 
la defensa del anfitrión y si participan en el desarrollo de enfermedades 
inflamatorias. Algunas evidencias sugieren que este grupo de linfocitos pueden 
responder frente a microorganismos antes que los linfocitos T α/β CD4+ o CD8+ 
sean reclutados; sin embargo, ratones que carecen de los genes que codifican las 
cadenas que conforman el receptor γ/δ no muestran una proclividad relevante a 
las infecciones. En la psoriasis (una enfermedad inflamatoria de la piel) la IL-17 
desempeña un papel patogénico importante, modelos murinos han sugerido que 
estas células son una fuente importante de esta citocina en las lesiones. 
 
Los linfocitos NK-T expresan marcadores celulares típicos de los linfocitos NK, 
como la molécula CD56. Además expresan receptores para antígeno α/β pero con 
una diversidad limitada. El receptor de estas células reconoce lípidos asociados a 
la molécula CD1 (Capítulo 15). En respuesta a antígenos lipídicos, secretan 
citocinas como IL-4 e IFN-γ, lo que le permite actuar sobre otros tipos celulares 
como los linfocitos B de la zona marginal que secretan anticuerpos frente a 
antígenos de esta naturaleza. Los linfocitos NK-T pueden mediar respuestas 
inmunitarias innatas protectoras frente a algunos microorganismos patógenos, 
como las micobacterias (que tienen paredes celulares ricas en lípidos), y regular 
respuestas inmunitarias adaptativas, principalmente secretando citocinas. Sin 
embargo, su papel en la defensa o en la enfermedad, aún es desconocida. 
 
Los linfocitos B1 responden rápidamente frente antígeno timoindependientes en 
las mucosas, el peritoneo y la pleura. Al igual que los linfocitos T γ/δ, sus 
receptores son de diversidad limitada y a diferencia de los linfocitos B maduros, 
expresan IgM de superficie pero no IgD. Estas células se forman durante la vida 
fetal a partir de células troncales hematopoyéticas del hígado fetal y después del 
nacimiento se autorrenuevan; probablemente, en el peritoneo y las mucosas. Los 
linfocitos B1 secretan espontáneamente anticuerpos IgM que reaccionan a 
menudo con polisacáricos y lípidos bacterianos como la fosforilcolina y el LPS. 
 
Responden rápidamente, produciendo niveles de anticuerpos suficientemente 
altos que pueden ser detectados 48 horas después del inicio de la infección. Los 
anticuerpos producidos por los linfocitos B1 se conocen a menudo como 
anticuerpo naturales porque están presentes en sujetos sin una inmunización 
clara, aunque es posible que la flora microbiana del intestino sea la fuente de 
antígenos que estimulen su producción. Se crea que la mitad de las células 
secretoras de IgA las mucosas derivan de los linfocitos B1. 
 
Diferentes moléculas solubles reconocen microbios y promueven la 
inmunidad innata 
 
En sangre y los líquidos extracelulares existen moléculas solubles que se unen a 
los microbios y actúan como opsoninas potenciando la capacidad de los 
macrófagos, neutrófilos y células dendríticas de fagocitar a los microorganismos. 
Adicionalmente, tras unirse a los microorganismos, promueven las respuestas 
inflamatorias que reclutan leucocitos a los lugares de infección y pueden matar 
directamente a los microorganismos. La respuesta global, es proporcionar al 
anfitrión una defensa temprana frente a microorganismos que se encuentran fuera 
de las células. Los factores solubles que participan en la inmunidad innata se 
mencionan en el cuadro 10-5 y se describen brevemente a continuación. 
Cuadro 10-5. Moléculas solubles que actúan como receptores de 
reconocimiento del patrón 
Familia Ejemplos 
específicos 
Localización Ligando 
Pentatraxinas Proteína C reactiva 
Amiloide sérico P 
Plasma Fosforilcolina 
Fosfatidiletanolami
na 
Colectinas Lectina de unión a 
manosa 
Proteína 
Plasma 
Alvéolos 
Manosa y fucosa 
Varias estructuras 
microbianas 
surfactante 
Ficolinas Ficolinas Plasma N-
acetilglucosamina y 
ácido lipoteicoico 
Complemento C3 Plasma Superficies 
microbianas 
Anticuerpos 
naturales 
IgM Plasma Fosforilcolina en 
microorganismos y 
células apoptósicas 
 
Las pentraxinas incluyen a la proteína C reactiva, un reactante de fase aguda 
 
Se trata de un grupo de proteínas pentaméricas que reconocen estructuras 
microbianas y participan en la inmunidad innata. Entre los miembros de esta 
familia de proteínas destacan la proteína C reactiva y amiloide sérico P; se unen 
a fosforilcolina y la fosfatidiletanolamina, respectivamente, que se encuentran en 
las membranas de bacterias, hongos y las células apoptósicas. Ambas moléculas 
son capaces de activar al sistema de complemento e inician la vía clásica al unirse 
a C1q. 
 
Las concentraciones plasmáticas de proteína C reactiva son muy bajas en sujetos 
sanos, pero puede aumentar hasta 1000 veces durante las infecciones y en 
respuesta a otros estímulos inflamatorios. El incremento en la concentración de 
proteínaC reactiva durante las infecciones y procesos inflamatorios se debe a una 
mayor síntesis hepática inducida por las citocina de la inmunidad como IL-1 e IL-6. 
La concentración plasmática de otras proteínas como el amiloide sérico P y otras 
no relacionadas con las pentraxinas también aumentan en respuesta a IL-1 e IL-6 
y en conjunto a estas proteínas plasmáticas se conocen colectivamente como 
reactantes de fase aguda. 
Algunas colectinas y ficolinas sirven como “detectores” de microbios 
 
Entre ellas se mencionan la lectina de unión a manosa (MBL del inglés, 
mannose-binding lectin) y las proteínas del surfactante pulmonar (SP-A y SP-D). 
 
La MBL, es un receptor soluble que reconoce a glúcidos con manosa y fucosa 
terminal. Esta proteína puede actuar como opsonina al unirse a los microbios y 
potenciar así su fagocitosis. La MBL se une simultáneamente al microbio y a un 
receptor de la membrana del fagocito llamado receptor para C1q, porque se une 
además al C1q. 
 
La proteína A surfactante (SP-A) y la proteína D surfactante (SP-D) se encuentran 
en los alvéolos pulmonares y además de mantener la capacidad de expansión de 
los pulmones durante los movimientos respiratorios sirven como mediadores de 
las respuestas inmunitarias innatas en el pulmón. Se unen a varios 
microorganismos y actúan como opsoninas, lo que facilita su ingestión por los 
macrófagos alveolares. Además pueden inhibir directamente al crecimiento 
bacteriano. 
 
Las ficolinas se unen a varias especies bacterianas, las opsonizan y activan el 
complemento de manera similar a la MBL. Los ligandos moleculares de las 
ficolinas son la N-acetilglucosamina y el ácido lipoteicoico que forma parte de las 
paredes celulares de las bacterias Gram positivas. 
 
Los anticuerpos naturales son producidos por linfocitos B1 
 
Son anticuerpos con un número limitado de especificidades antigénicas, se 
denominan anticuerpos naturales porque aparecen en sujetos sin una exposición 
clara a antígenos extraños. Los anticuerpos naturales suelen ser específicos frente 
antígenos timoindependientes. Son anticuerpos de la clase IgM y muestran 
afinidades baja por el antígeno; una proporción notablemente grande son 
específicos frente a lípidos oxidados (lisofosfatidilcolina y la fosforilcolina) que se 
encuentran en membranas bacterianas y en células apoptósicas, pero no en la 
superficie de las células sanas del anfitrión. Algunos de estos anticuerpos 
reaccionan en forma cruzada con los antígenos de grupo sanguíneo (ABO) y son 
una causa frecuente de las reacciones transfuncionales.