Opioides mecanismo de acción

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INFLAMACIÓN LOXONIN 60
e suelen utilizar de forma indistinta los términos opiáceo
y opioide, pero desde el punto de vista farm a c o l ó gi c o,
opiáceo se refiere a los productos deri vados del opio
( m o r f i n a ,c o d e í n a ,t e b a í n a , p a p ave ri n a ,e t c é t e r a ) , que a
su vez se obtiene al desecar el jugo de la amapola o
a d o rmidera (Pa p aver somnife ru m) , mientras que opioide abarca sustancias
endógenas o exógenas con afinidad por receptores opioides.1
Comprender la complejidad de la farmacología de los péptidos opioides
endógenos y los opiáceos permite entender la modulación endógena de
estos sistemas y desde el punto de vista clínico ayuda a diseñar estrat e-
gias de tratamiento para el dolor más eficaces y seguras.2 , 3
Inicialmente se descubrieron tres tipos básicos para opioides: µ, a c t i va-
do por morfina y que ocasiona la analgesia supraespinal, depresión res-
p i r at o ri a , b r a d i c a r d i a , m i o s i s , dependencia física, disminución de la
motilidad intestinal, e u f o ri a , sedación e hipotermia (efectos agonistas
t í p i c o s ) ; el receptor κ, a c t i vado por la ketaciclazocina y que media la
analgesia espinal, s e d a c i ó n , miosis y depresión de reflejos flexores; y el
receptor σ, a c t i vado por SKF 10047 o N-alilnormetazocina y que
media la disfori a , a l u c i n a c i o n e s , m i d ri a s i s , taquicardia y la activa c i ó n
r e s p i r at o ri a . Este último tipo de receptor ha dejado de ser considerado
un receptor opioide debido a la relación que guarda con alucinógenos
como la fenciclidina y la ketamina, los cuales se hallan vinculados con
el glutamat o.4 , 5
La identificación, en 1975, por Hughes y colaboradores de los dos
p rimeros ligandos endógenos, conocidos también como péptidos opioi-
d e s e n d ó g e n o s , la metionina encefalina (met-encefalina) y la leucina-
21
Es indispensable que el manejo de opioides se regule a través de
mecanismos estrictos de control, a fin de evitar daños al paciente.
Ü
Opioides,
Mecanismo
de Acción
Autor:
Dra. Eulalia Fernández
Vallin Cárdenas
Farmacóloga Especialista
de Primer y Segundo
Grado de la Universidad
de la Habana, Cuba.
Profesora Titular del
Curso de Farmacología
de la Escuela Superior
de Medicina del Instituto
Politécnico Nacional,
México.
S Bibliografía1 . F l o r e s, J .F á rmacos analgésicos opioides. En Flores,J ;A rm i j o, J . A ;M e d i a v i l l a , A . Fa rmacología Humana. B a r c e l o n a , E s p a ñ a .M a s s o n ,1 9 9 9 : 4 3 5 - 4 5 2 .
2 . A k i l ,H ;M e n g ,F ;D ev i n e, D. P ; Wa t s o n ,S . J .Molecular and neu-
roanatomical properties of the endogenous opioid system:i m p l i-
cations for treatment of opiate addiction. Semin Neurosc,
1 9 9 7 , 9 : 7 0 - 8 3 .
3 . A k i l ,H ;Wa t s o n ,S .Cloning of Kappa opioid receptors :f u n c t i o n a l
significance and future directions. In Neuroscience: From the
molecular to the Cognitive.( B l o o m ,F. E ;e d ) .E l s ev i e r,A m s t e r d a m ,
1 9 9 4 , 8 1 - 8 6 .
4 . C o o m b s,D. W;S a u n d e rs,R . L ;L a c h a n c e,D ;S a va g e,S ;R a g n a rs s o n ,
T. S ;J e n s e n ,L . E .I n t rathecal morphine tolera n c e :use of intra t h e c a l
c l o n i d i n e, DA D L E ,and intra v e n t ricular morphine.A n e s t e s i o l o g y,
1 9 8 5 , 6 2 : 3 5 8 - 3 6 3 .
5 . P fe i f fe r,A ;B ra n t l ,V;H e r z ,A ;E m ri c h ,H . M .Psychotomimesis media-
ted by kappa opiate receptors.S i e n c e, 1 9 8 6 , 2 3 3 : 7 7 4 - 7 7 6 .
6 . H u g h e s, J .S m i t h ,T. W;K o s t e rl i t z ,H . W; F o t h e rg i l l ,L . A ;M o rgan B.B;
M o rri s,H . R .Identification of two related pentapeptides from the
b rain with potent opiate agonist activity.N a t u r e, 1 9 7 5 ,
2 5 8 : 5 7 7 - 5 8 0 .
7 . A k i l ,H ;Wa t s o n ,S . J ;Yo u n g ,E ;L ew i s, M . E ;K a c h a t u ri a n ,H ;Wa l ke r,
J . M . Endogenous opioides: biology and function.A n n u . R ev.
N e u r o s c i ;1 9 8 4 ,7 : 2 2 3 - 2 2 5 .
8 . D h a wa n , B . N ; C e s s e l i n ,F ; R a g h u b i r, R ; R e s i n e, T ; B ra d l e y, P. B ;
Po rt o g h e s e, P. S ;H a m o n ,M .I n t e rnational Union of Pharm a c o l o g y
X I I . Classification of opioid receptors.P h a rmacol Rev.1 9 9 6 ;
4 8 : 5 6 7 - 5 9 2 .
9 . B a rt o r e l l i ,R ;C a l o,G ;O n g i n i ,E ;R eg o l i ,D. Nociceptin/orphanin FQ
and its receptor: a potential target for drugs discov e ry. Tr e n d s
P h a rm a c o l .S c i ;2 0 0 0 , 2 1 : 2 3 3 - 2 3 4 .
1 0 . B e rt o r e l l i ,R ;B a t i s t a ,E ;C i t t e ri o, F ;C o rra d i n i ,L ;F o rl a n i ,A ;O n g i n i ,E .
Lack of the nociceptin receptor does not affect acute or chronic
nociception in mice. Pe p t i d e s, 2 0 0 2 , 2 3 ( 9 ) : 1 5 8 9 - 9 6 .
1 1 . M o s b e rg ,H . I ;H u rs, R ;H ru by,V. J ;G E E ,K ;Ya m a m u ra ,H . I ;G a l l i g a n ,
J . J ; B u rk s, T. F. Bis-penicillamine enkephalins posses highly
i m p r oved specificity towardbdelta opioid receptors.P r o c. N a t l .
A c a d .S c i .U. S . A ;1 9 9 3 , 8 0 : 5 8 7 1 - 5 8 7 4 .
1 2 . H e r z , A . E d . Handbook of Experimental Pharm a c o l o g y, v o l .
1 0 4 / I :O p i o i d s. S p ri n g e r- Ve rl a g ,B e rl i n ,1 9 9 3 .
22 Foro de Investigación y Tratamiento del Dolor para la Comunidad Médica
encefalina (leu-encefalina), capaces de inter-
actuar específicamente con el receptor para
o p i o i d e , s i rvió en primer lugar para corr o-
borar la identidad de esta clase de receptor y
demostrar que alcaloides como la morfina
producen analgesia mediante su acción en
r e giones del encéfalo que contienen estos
péptidos y, en segundo lugar, para develar la
existencia de un cuarto receptor, el receptor
δ, el cual hace que estos péptidos muestren
m ayor afinidad que la morfina.6
Po s t e ri o rmente se identificaron otros pépti-
dos como la β-endorfina, con afinidad para
el receptor µ y la dinorfina-A, con mayo r
afinidad por el receptor κ. Los últimos pépti-
dos descubiertos han sido los tetrapéptidos
endorfina 1 y endorfina 2, con gran selec-
tividad sobre el receptor µ.7 Cada tipo básico
de receptor tiene subtipos propuestos: µ1, µ2,
δ1, δ2, κ1, κ2 y κ3 para los receptores µ, κ y δ,
r e s p e c t i va m e n t e .8
Recientemente se ha clonado el receptor
N / O F Q , denominado inicialmente receptor
para opioides tipo I o receptor huérfano, c o n
secuencia homóloga a la dinorfina. Esto ha
p e rmitido dar una nueva dimensión al estudio
de los opioides; a d e m á s , ligandos altamente
s e l e c t i vos para cada uno de los tipos de recep-
tores para opioides más conocidos están
disponibles desde los primeros años de la
década de los 80,9 , 1 0 , 1 1 por ejemplo, DA M G O
para µ, DPDPE para δ y U-50,488 y U-
69,593 para κ. Estas herramientas han hecho
posible la definición y la caracterización de
cada uno de los tipos de receptores y su dis-
t ri bución anat ó m i c a .
Acciones de los Opioides
a Nivel Celular
Hasta hoy todos los receptores se han clonado,
lo cual ha servido para determinar que
p e rtenecen a la familia de receptores que se
acoplan a proteínas G, específicamente a la
familia cuyos miembros son intern a l i z a d o s
después de ser fosforilados por proteínas
cinasa GPCR (la Figura 1 muestra cómo se
produce el acoplamiento y sus consecuencias).
La localización de los receptores µ, δ y κ e s
t r a n s m e m b r a n a l , se acoplan a proteínas G,
fundamentalmente Gi/Go según la ubicación
neural del receptor, sensibles todas ellas a la
t oxina p e rt u s s i s; esto provoca inhibición de la
actividad de la enzima adenilato ciclasa (AC ) ,
con reducción, por consiguiente, del adenosil
m o n o f o s f ato cíclico (AMPc). Como resultado
surgen dos acciones directas bien establecidas
en las neuronas: 1) cierre de un canal de
C a2+dependiente de voltaje (se cree que se
t r ata del canal tipo N) en las term i n a l e s
presinápticas de neuronas pri m a rias que con-
ducen señales nociceptivas y, por consecuen-
c i a , se reduce la liberación de neurotrans-
m i s o r e s ; y 2) activaciónde receptores que no
son sino canales de potasio en la neurona post-
sináptica de vías de conducción del dolor, l o
que ocasiona hiperp o l a ri z a c i ó n .
La hiperp o l a rización que resulta no parece
explicar totalmente el bloqueo que producen
los opioides sobre la transmisión y el alivio del
Figura 1. La señal se une a un receptor de superficie celular enlazado en
una enzima efectora por una proteína G, con capacidad para actuar como
c o m p u e rtas de iones, organizar el Ca2 + intracelular y fosforilar proteínas.
23DOLOR DORIXINA
d o l o r. Estudios con receptores clonados han
demostrado que los receptores para opioides
a c t i van vías de señalización que invo l u c r a n
a c t i vación de cinasas MAP (proteincinasas
a c t i vadas por mitógenos) y fosfolipasa C, a s í
como producción de los segundos men-
sajeros fosfatos de inositol (IP3) y diacil
glicerol (DAG)(Figura 2).1 2 , 1 3 , 1 4
Con la administración repetida de dosis tera-
péuticas de morfina o sus deri va d o s , se desa-
rrolla tolerancia a corto y largo plazo. La tole-
rancia a corto plazo ha sido relacionada con
mecanismos celulares, de los cuales uno de
los más importantes es la fosforilación de
receptores µ y δ vía proteincinasas C y A fun-
d a m e n t a l m e n t e ; la aparición de tolerancia
crónica a largo plazo se ha asociado a un
aumento de actividad de la enzima adenil y,
como consecuencia, al incremento de los
n i veles de A M P c.1 8 , 1 9 , 2 0
Clases de Agonistas Opioides
Los fármacos agonistas son aquellos que
tienen capacidad para unirse a sus receptores,
propiedad conocida como afinidad. Una ve z
u n i d o s , desencadenan una serie de reacciones
que llevan a la producción de un efecto (acti-
vidad intrínseca). Los fármacos antagonistas
sólo presentan afinidad, es decir, capacidad de
u n i rse al receptor, pero carecen de actividad
i n t r í n s e c a ;2 1 en función de estas posibilidades,
los opiáceos se dividen en:
a . A gonistas puros. Son los opiáceos que se
c o m p o rtan como agonistas muy preferen-
tes y, en ocasiones, s e l e c t i vos sobre los
receptores µ.Así mismo, muestran la máxi-
ma actividad intrínseca. E j e m p l o : m o r f i n a ,
h e r o í n a , p e t i d i n a , m e t a d o n a , fentanilo y
s u f e n t a n i l o.
b. A go n i s t a s - a n t agonistas mixtos. Son los
opioides capaces de actuar sobre más de un
tipo de receptor opioide, concretamente el
µ y el κ, pero sobre el κ se portan como
a g o n i s t a s , mientras que sobre el receptor µ
lo hacen como agonistas parciales o incluso
como antagonistas. La analgesia se con-
sigue mediante la actividad de ambos
r e c e p t o r e s. E j e m p l o : n a l o r f i n a , p e n t a z o c i-
n a , butorfanol y nalbu f i n a .
c. A gonistas parciales. Son opiáceos que
actúan sobre receptores alfa con actividad
intrínseca inferior a la de los agonistas
p u r o s , por lo que en presencia de uno de
estos últimos pueden comport a rse tam-
bién como antagonistas. Algunos autores
colocan a estos fármacos en el grupo ago-
nistas-antagonistas mixtos. E j e m p l o : bu-
p r e n o r f i n a .
d . A n t agonistas puros. Son opiáceos que
muestran afinidad por los receptores
opioides pero carecen de actividad
i n t r í n s e c a ; su afinidad se extiende a los
tres tipos de receptores opiodes pri n c i-
p a l e s , si bien es mayor por µ que por κ y
δ. E j e m p l o : n a l ox o n a , naltrexona y
d i p r e n o r f i n a .Ü
Figura 2. Sitios espinales de acción opioide; los agonistas reducen la
liberación de neurotransmisores en las terminales presinápticas de los
aferentes nociceptivos primarios. Los agonistas de receptores también
hiperpolarizan las neuronas de transmisión de dolor de segundo orden
al aumentar la conductancia al K+, lo cual sugiere un potencial post sim-
pático inhibitorio.
24 Foro de Investigación y Tratamiento del Dolor para la Comunidad Médica
Estimado Médico: Cualquier duda, comentario o sugerencia
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Cuadro 1. Subtipo de Receptores
FÁRMACO µ (mu) δ (delta) κ (kappa)
Péptidos Opioides
Met-encefalina ++ +++
Leu-endorfina ++ +++
B-endorfina +++ +++ +++
Dinorfina A ++ +++
Dinorfina B + + +++
α neoendorfina + +
Agonistas
Etorfina +++ +++ +++
Fentanil +++
Levorfanol +++
Morfina +++ +
Butorfanol P +++
Sufentanil +++ + +
Bremazocine +++ ++ +++
U-50,488 +++
U69,593 +++
DAMGO +++
Dezocina P ++
Sufentanilo +++ + +
DPDPE ++
Metadona +++
Agonistas-Antagonistas
Buprenorfina P --
Nalbufina -- ++
Pentazocina P o -- ++
Antagonistas
Naloxona --- - --
Naltrexona --- - ---
Diprenorfina --- -- ---
Naloxonazine --- - -
+,++,+++ potencia agonista; -,--,--- potencia antagonista; P agonista