4 Virginia Engels Calvo - Fisiología del ciclo ovárico y endometrial Correlación con la fisiología fertilidad

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FISIOLOGÍA DEL CICLO OVÁRICO
…y su relación con la fertilidad
Virginia Engels HUPH Majadahonda
@DRAVIRGINIAENGELS
3 FASES EN CICLO OVÁRICO:
1.Fase folicular: 10-14 días
2. Ovulación
3. Fase lútea:14 días
CAMBIOS CÍCLICOS SINCRÓNICOS A 3 
NIVELES:
-Ovario
-Endometrio
-Hormonas HT/HF, ováricas y factores 
paracrinos.
Alteraciones a cualquier nivel o 
asincronías entre los mismos condicionan
alteraciones del ciclo y/o problemas de 
esterilidad
1. FASE FOLICULAR:
OVARIO:
-Cambios secuenciales sobre el folículo que conducen al folículo preovulatorio
-Desde folículo primordial a folículo preantral, antral y preovulatorio.
-Su formación se inicia en sem 16-20 de 
gestación (número máximo: 6-7 Millones)
-Van atresiándose durante TODAS las etapas de 
la vida de la mujer:
1- 2M en nacimiento
300.000-500.000 en pubertad
-500 ovularán
-mecanismo desconocido de la ATRESIA.
FOLICULO PRIMORDIAL:
CONCEPTO DE COHORTE FOLICULAR:
-Folículos primordiales rescatados de la atresia que 
contienen el folículo destinado a ovular. 
- SE VEN POR ECOGRAFÍA
- Se seleccionan 85 días antes de la ovulación (2-2,5 
ciclos antes).
OJO ESTILO DE VIDA EN ETAPA PERICONCEPCIONAL
Modulación epigenética en esa etapa de las células 
germinales
¿CÓMO SE SELECCIONA LA 
COHORTE FOLICULAR?
1.mecanismo inicialmente NO 
HORMONAL
2.La FSH selecciona la cohorte 
de FA (por número de receptores, 
factores paracrinos, aptitud para 
responder a la FSH…)
3.De esa cohorte surgirá el 
FOLÍCULO DOMINANTE
IDEAS FUNDAMENTALES:
-Todos los FP están destinados a la atresia
-Ni los ACOS ni la supresión de las reglas ni el embarazo evitan la 
atresia folicular y por tanto la disminución de la reserva ovárica. SÍ 
EVITAN SELECCIÓN
-Por el contrario: destrucciones del tejido ovárico yatrogénicas
(desaparición abrupta de tejido ovárico) o la edad (disminución
fisiológica del pool de primordiales) disminuirán la reserva ovárica
3 fases :
 Reclutamiento de la cohorte folicular: 
inicialmente por factores no 
hormonales
 Selección de 3-11 FA durante el pico
de FSH intercíclica del ciclo previo
 Maduración folicular de 1 ó 
excepcionalmente 2-3 folículos.
Folículos antrales y foliculogénesis
¡ En esta fase valoramos la 
RESERVA OVÁRICA!
Fuente: Guía clínica SEF.
Estudio de la Reserva funcional ovárica
E. Pérez de la Blanca
CONCEPTO DE RESERVA OVÁRICA:
Marcadores hormonales: puntos de corte de baja
reserva ovárica
-FSH 2º-3º día: > 10-12mUI/mL
-E2 basal: > 70-80 pg/mL en 2º-3º día
-Inhibina B: < 45pg/mL
-AMH: estable a lo largo del ciclo (solo en FA); <1,2-
1,4ng/mL.
Marcadores ecográficos:
• Recuento de folículos antrales 2D/3D: escaparate
de la cantidad de folículos primordiales restantes
• Volumen ovárico ¿?
Valoración de la reserva ovárica
2
3
4 1
1
23
45
6
1
22
345
6
7
8 10 119 1
Clasificación de la reserva ovárica según 
AFC:
-baja reserva: <5 FA de 2-10 mm
-normo reserva: 5-10 FA 
-alta reserva: 10-12 FA Tomás C, Hum Reprod 1997
Cómo realizar recuento de FA:
-2º-5º día de ciclo
-FA de 2-10 mm
-Evitar ACHOS: no evitan la atresia de 
los primordiales pero sí el 
reclutamiento folicular al inhibir FSH
-eco 2D o 3D transvaginal
Fertil Steril 2009
AMH mejor factor predictor de respuesta
ovárica que FSH y AFC.
¿Porqué son marcadores de reserva ovárica FSH, 
E2, AMH y RFA?:
-Traducen la cantidad de folículos primordiales que va 
quedando.
- La AMH
- en folículos primordiales y antrales; bajas 
concentraciones traducen baja reserva.
- más constante que FSH (independiente del 
momento del ciclo o de la toma de ACHOs)
- La FSH cuantifica la reserva ovárica de manera 
indirecta, es de origen hipofisario y responde al feed 
back ovárico 
BAJA RESERVA:
- FSH alta, E2 alto
- AMH y RFA bajos
EL MEJOR MARCADOR DE RESERVA OVÁRICA ES EL DNI 
(Dr. Isidoro Bruna): A MAYOR EDAD MENOR RESERVA 
OVÁRICA Y FOLÍCULOS DE PEOR CALIDAD 
36 años: BRO
SEF
CRITERIOS DE POSEIDON
Patient-Oriented Strategies Encompassing IndividualizeD Oocyte Number
VOLVEMOS A LAS 3 FASES DE LA FOLÍCULOGÉNESIS -o selección de un 
folículo que ovulará- :
1- Reclutamiento de la cohorte folicular: no hormonal
2- Selección de 3-11 FA durante el pico de FSH intercíclica del ciclo previo
- Fase lútea previa: disminuye 
la esteroidogénesis y la 
secreción de inhibina-a con lo 
que aumenta la FSH (feed back) 
unos días antes de la regla. 
- La FSH impulsa los FA a 
crecer. Son folículos preparados 
desde hace 70 días por estímulo 
hasta entonces NO hormonal
1- Reclutamiento de la cohorte folicular: no hormonal
2- Selección de 3-11 FA durante el pico de FSH intercíclica del ciclo previo
3- Dominancia y Maduración de un folículo (excepcionalmente 2-3)
Fase folicular inicial:
- FSH: activa la aromatización de los 
andrógenos de la granulosa produciendo 
estrógenos
-FSH+ E2: aumentan el contenido de rps de 
FSH del folículo y la proliferación de células de 
la granulosa. 
-Los FA con mayor cantidad de receptores de 
FSH producirán más estrógenos y tendrán 
menor probabilidad de atresiarse.
Selección del folículo dominante (5º-7ºdía) :
- El FA con mayor número de receptores de 
FSH será el folículo dominante y el que más 
estrógenos producirá
- El incremento de E2 induce una disminución 
de la FSH por retroalimentación negativa, y 
un incremento de LH por retroalimentación 
positiva
-La disminución de FSH atresia los folículos 
con menos receptores
- LH permite el incremento de la síntesis de 
andrógenos por la teca 
-Los andrógenos permiten la maduración final 
del ovocito
La FSH induce la aparición de receptores de la LH en las células de la 
granulosa del folículo dominante (no solo de la teca) que permitirá la 
respuesta ovulatoria.
EQUILIBRIO:
-A + RECEPTORES DE FSH MAYOR PROBABILIDAD DE ÉXITO
-A MAYOR NUMERO DE RECEPTORES, MAYOR SÍNTESIS DE 
ESTRÓGENOS 
-EL FOLÍCULO DOMINANTE TOLERA MEJOR LOS ANDRÓGENOS 
PORQUE AL SEGREGAR MAS ESTRÓGENOS QUE LOS DEMÁS, 
MANTIENE EL EQUILIBRIO. Mejor respuesta tras pico de LH que 
incrementa los andrógenos.
¿QUÉ HACEMOS EN FIV?:
- Aporte exógeno continuo de FSH a 
altas dosis
-Permite que no se seleccione un solo 
folículo dominante sino múltiples al 
tener todos FSH suficiente (sin 
retroalimentación negativa) para 
crecer
-No madura solo el folículo con mas 
receptores de FSH, maduran todos 
por aporte suprafisiológico de FSH
ENDOMETRIO:
Fase proliferativa días 5º-14º. Regida 
por los E
-Proliferación de estroma, glándulas y 
vasos
-Glándulas pasan de estrechas y 
rectilineas a voluminosas y tortuosas. 
-Epitelio glandular pasa de cúbico 
monoestratificado a epitelio 
pseudoestratificado con mitosis
-El estroma se vasculariza y se hace 
edematoso. Aparecen los vasos espirales
-Elevada actividad mitótica periovulatoria 
en el endometrio
Por eco: endometrio lineal al final de la 
menstruación, triple línea periovulatorio
2.OVULACIÓN:
FOLÍCULO PREOVULATORIO:
-Fase folicular tardía: aumentan los 
estrógenos
-La elevación de estrógenos lleva a 
pico preovulatorio de LH (y en menor 
cuantía de FSH a expensas de la 
progesterona) 24-36h antes de la 
ovulación
-La LH induce la atresia de los FF de 
menor tamaño al incrementar la 
síntesis de andrógenos circulantes
-LH: lleva a la luteinización de las 
céluas de la granulosa y al 
mantenimiento de la síntesis de 
progesterona
OVULACIÓN:
-El pico de LH activa intensamente la 
señal postreceptor mediada por AMPc
-El AMPc suprime la división de las 
células de la granulosa y activa la 
cascada de la inflamación
-Rotura por proteolisis del folículo, 
liberación del ovocito y formación del 
cuerpo lúteo
-Equilibrio inflamación /mediadores 
antiinflamatorios para reparar la 
superficie del ovario. 
-Intervienen las Prostaglandinas
No se recomienda a las pacientes con esterilidad el uso de AINEs
3. FASE LUTEA:
OVARIO:
-Las células de la granulosa aumentan de tamaño y se produce la 
vascularización central del c luteo.
-Vascularización mediada por VEGF y angiopoyetinas.-Pico de vascularización mediado por E y PG
Este crecimiento vascular es el responsable de FOLÍCULOS HEMORRÁGICOS
-El cuerpo lúteo se mantiene gracias a la 
secreción tónica de LH (rápida luteolisis con 
aGnRH)
-La inhibina a, los estrógenos y la progesterona, 
inducen la retroalimentación negativa de la FSH 
e impiden la selección de nuevos FA en fase 
lútea
-La secreción de PG es pulsátil en respuesta a 
los pulsos de LH.
-LA FASE LÚTEA ES LA MAS ESTABLE DEL 
CICLO: 14 DÍAS.
DEGENERACIÓN DEL CUERPO 
LÚTEO
-9-11 días tras la ovulación, el cuerpo 
lúteo degenera (mecanismo activo por 
Óxido nítrico, prostaglandinas...) 
-…salvo que lo mantenga la hCG en el 
embarazo….en cuyo caso:
… El cuerpo lúteo mantinene la 
función lútea hasta la 
esteroidogénesis placentaria
- Escaso valor de la determinación
de PG mesolútea como marcador de 
fase lútea insuficiente
- La regla SIEMPRE (... o casi) 
ocurre 14 días tras la ovulación. 
ENDOMETRIO:
-Fase secretora dependiente de la progesterona.
-Continúa el crecimiento de glándulas estroma y vasos
-Células cargadas de glucógeno
-Secreción de glucoprteínas máxima el día 21 del ciclo, cuando se implantaría 
blastocisto. VENTANA DE IMPLANTACIÓN con PERFIL DE EXPRESIÓN DIFERENCIAL 
DE GENES RELACIONADOS CON LA IMPLANTACIÓN EMBRIONARIA
-Predecidualización del estroma: importante para el embarazo y para la ruptura 
endometrial
4. TRANSICIÓN LUTEO FOLICULAR (REGLA):
OVARIO
-Degeneración del cuerpo lúteo: disminuyen 
las concentraciones de E, progesterona e 
inhibina
-Esto elimina la retroalimentación negativa de 
la FSH
-La disminucion de E y progesterona 
incrementa los impulsos de GnRH y con ellos 
la FSH 
-La FSH rescata de la atresia los folículos 
primordiales de 70 días ya preparados
Y se cierra el círculo… SOP: ambiente hiperestrogénico con FSH inhibida. 
ENDOMETRIO
-Descamación de la capa funcional
-Necrosis isquémica:
Degeneración del cuerpo lúteo con disminución de E y PG
Adelgazamiento endometrial
Respuesta vasomotora con vasodilatación, vasoconstricción y espasmos 
miometriales mediados por prostaglandinas.
- Autodigestión enzimática: con disminución de progestrona se liberan 
enzimas celulares que digieren las células
EL CICLO MENSTRUAL NORMAL
-Ciclo normal: 24-35 días
-Fase lútea constante: 14 días; la duración depende de la fase folicular. 10-12 
días en mujeres con ciclos de 25 días y 20-22 días en los de 35 días.
-Mínima probabilidad de ovulación (1%) en ciclos < 21 días o > 35 días
-Ciclos extremos en IMC extremos
-Etapa final de la vida fértil:
37-38 años. 25.000 folículos
Acortamiento inicial de los ciclos por baja cantidad de folículos de peor 
calidad y con pocos receptores que necesitan mas FSH para madurar
Aceleración de la maduración folicular POR AUMENTO DE LA FSH, el 
estradiol se eleva pronto.
10 años después con reserva casi agotada: ciclos largos anovulatorios. 
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