Fisiología de la prolactina

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FISIOLOGÍA DE LA PROLACTINA 
Jorge Martín Pérez 
Científico Titular del CSIC 
Instituto de Investigaciones Biomédicas A. Sols, CSIC/UAM 
Arturo Duperier 4, 28029 Madrid 
Teléfono 91585 4416, Fax 915854401, jmartin@iib.uam.es 
 
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ÍNDICE 
 
INTRODUCCIÓN 
 
ESTRUCTURA GÉNICA Y PROTEICA DE LA PROLACTINA 
 
SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE LA PROLACTINA 
 
RECEPTORES DE PROLACTINA 
 
MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR DE LA PROLACTINA 
 
FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LA PROLACTINA 
Reproducción 
Glándula mamaria y lactancia 
Función reproductora en roedores 
Homeostasis 
Conducta materna 
 
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE PROLACTINA 
 
PATRONES DE SECRECCIÓN HIPOFISARIA DE PROLACTINA 
 Ritmo circadiano de secreción de prolactina 
 Patrón de secreción de prolactina asociado a los ciclos de reproducción 
 
BIBLIOGRAFÍA 
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INTRODUCCIÓN 
 
La prolactina es una hormona polipeptídica sintetizada principalmente por las 
células lactotropas de la adenohipófisis. Según ha avanzado el conocimiento sobre la 
fisiología y bioquímica de esta hormona hemos aprendido que ejerce más de 300 
funciones en distintos tejidos y órganos de nuestro cuerpo, por lo que podemos 
considerarla como una hormona pleotrópica. Además de su acción reguladora de la 
secreción láctea, la prolactina modula múltiples funciones en el organismo que pueden 
agruparse en grandes categorías: agua y balance electrolítico, crecimiento y desarrollo, 
endocrino y metabólico, cerebro y conducta, reproducción, e inmunorregulación y 
protección. 
 
ESTRUCTURA GÉNICA Y PROTEICA DE LA PROLACTINA 
 
Los genes que codifican la prolactina, la hormona de crecimiento y la hormona 
lactógeno placentaria provienen de un gen ancestral común que por duplicación y a lo 
largo de la evolución animal dió lugar a los hoy presentes en nuestro organismo. El gen 
humano de la prolactina se localiza en el cromosoma 6, tiene un tamaño de unas 10 kb y 
está compuesto por 5 exones y 4 intrones. Su transcripción está regulada por dos 
regiones promotoras, la proximal que controla específicamente su expresión hipofisaria y 
la más externa que regula su expresión extra-hipofisaria. Su ARN mensajero (ARNm) da 
origen a un polipéptido de 227 aminoácidos que contiene un péptido señal de 28 
aminoácidos, por lo que la proteína madura tiene un tamaño de 199 aminoácidos. La 
prolactina es una proteína monocatenaria con tres puentes bisulfuro formados por seis 
residuos de cisteína. Es una hormona muy conservada con una homología de secuencia 
del 97% entre primates y del 56% entre primates y roedores. La prolactina hipofisaria 
varía ligeramente de tamaño dependiendo de la especie: en ratas y ratones es de197 
aminoácidos, mientras que en ovejas, cerdos, bovinos y humanos es de 199 aminoácidos, 
con un peso molecular de 23 KDa. Su estructura secundaria contiene mayoritariamente 
regiones hélices . Su estructura terciaria no está resuelta, pero por homología con la de 
la hormona de crecimiento se le asigna la de cuatro largas hélices organizadas de 
manera anti-paralela. 
Aunque la prolactina hipofisaria tiene mayoritariamente un peso de 23 KDa., 
existen otras formas moleculares en humanos, que se generan por tres mecanismos 
distintos: procesamiento alternativo del transcrito original, procesamiento proteolítico y 
por otras modificaciones postraducionales. Se han detectado formas de 14, 16 y 24 KDa. 
La forma de 14 KDa se genera en el hipotálamo, las de 16 y 22 KDa. se detectan en 
hipófisis y en plasma. En algunos casos de hiperprolactinemia se han detectado formas de 
“macroprolactina”, que consisten en complejos formados por la molécula de prolactina 
unida a inmunoglobulina G. La prolactina puede glicosilarse en la hipófisis; la unión de 
los carbohidratos a la proteína se produce por N-glicosilación (nitrógeno) y por O-
glicosilación (oxígeno). Los residuos de carbohidratos del oligosacárido pueden contener 
una relación variable de ácido siálico, fucosa, manosa y galactosa dependiendo de la 
especie y del estado fisiológico o patológico del animal. La prolactina también puede 
fosforilarse. Tanto la fosforilación como la glicosilación disminuyen su actividad 
biológica, su capacidad de interacción con su receptor y su inmunorreactividad. 
 
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SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE LA PROLACTINA 
 
Como se indicaba inicialmente, el lugar principal de síntesis y secreción de la 
prolactina son las células lactotropas, también llamadas mamotropas, de la adenohipófisis 
que representan entre el 20 y el 50% de las células de esta glándula. Ontogénicamente, las 
células lactotropas junto con las somatotropas y tirotropas proceden del linaje Pit-1 de las 
células hipofisarias. La morfología de estas células varía entre poliédrica y oval, estando 
distribuidas en la región lateroventral del lóbulo anterior, formando una banda adyacente 
al lóbulo intermedio de la hipófisis. En términos de funcionalidad, la población de células 
lactotropas presenta una cierta heterogeneidad: las células localizadas en la zona más 
externa del lóbulo anterior responden mejor a la TRH (hormona liberadora de tirotrofina), 
mientras que la respuesta a la dopamina es mayor en las células localizadas en la región 
más cercana al lóbulo intermedio. Por otra parte, existen células en un estadio intermedio 
de diferenciación, células mamosomatotropas, capaces de secretar tanto prolactina como 
hormona de crecimiento. Estas células bifuncionales se diferencian a células lactotropas 
por acción de los estrógenos. 
También se ha detectado prolactina inmunoreactiva en las terminales axónicas 
del hipotálamo, telencéfalo, hipocampo, amígdala, septum, caudado, putamen, tronco 
cerebral, cerebelo, médula espinal y órganos circovetriculares. En el hipotálamo la 
prolactina se sintetiza de manera independiente de la hipófisis: se ha comprobado que en 
ratas hipofisectomizadas sigue detectándose prolactina inmunorreactiva en el hipotálamo. 
La regulación de la síntesis y secreción hipotalámica de la prolactina responde a 
estímulos similares a los de la hipófisis. Así los estrógenos y la angiotensina II 
incrementan la liberación de prolactina hipotalámica, y el VIP (péptido intestinal 
vasoactivo) aumenta los niveles de ARNm; sin embargo la TRH no provoca ningún 
efecto. 
La placenta además de tener una función de transporte metabólico maternofetal 
tiene también actividad endocrina, en ella se producen y secretan las hormonas 
lactogenoplacentarias, que son proteínas similares a la prolactina, como la proliferina y 
proteínas relacionadas con esta última. La decidua, tejido estromal del endometrio, que se 
diferencia en la fase luteal del ciclo menstrual en preparación para la implantación del 
blastocisto, produce una prolactina indistinguible de la prolactina hipofisaria humana. Su 
secreción está regulada localmente y no por los factores liberadores de la prolactina 
(PRF) de origen hipotalámico. La progesterona es un potente estimulador de la 
producción decidual de prolactina, mientras que inhibe la del miometrio. La prolactina 
presente en el líquido amniótico tiene 23 KDa. aunque se detectan también otras formas 
moleculares, incluyendo agregados, y formas proteolíticas. La glicosilación de la 
prolactina en el líquido amniótico es elevada y se incrementa a lo largo de la gestación. 
Su origen es la decidua y fluye al saco amniótico por difusión. La contribución 
hipofisaria a los niveles de prolactina en líquido amniótico es insignificante, de tal 
manera que la hipofisectomía o el tratamiento con bromocriptina no hacen disminuir su 
concentración. Los niveles de prolactina en líquido amniótico comienzan a detectarse a 
las 10 semanas de gestación, alcanzando su máximo entre las semanas 20 y 24; su 
concentración puede llegar a alcanzar entre 50 y 100 veces la de la sangre materna o fetal. 
Esto se debe a dos factores, el enorme tamaño de la decidua, con una producción 
estimada en 1 µg de prolactina / g de decidua, y a la elevada vida media de la prolactina 
en este compartimento(4,5 h frente a los 15-20 min en sangre). 
En la glándula mamaria, la prolactina se sintetiza y se secreta en las células 
epiteliales. Durante la lactancia, la prolactina se detecta en la leche, ya que además de la 
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contribución de la prolactina sérica, la de las células epiteliales resulta esencial. Tras su 
síntesis en la célula epitelial, se une a proteínas transportadoras secretándose por 
exocitosis a través de la membrana apical al lumen alveolar. En las células epiteliales se 
produce procesamiento de la prolactina sintetizada observándose la presencia de diversas 
formas proteolíticas de 11, 14, y 16 Kda; la leche contiene más formas diferentes de 
prolactina (agregados, formas gicosiladas y fosforiladas) que el plasma sanguíneo. La 
forma de 23 KDa. promueve la proliferación del epitelio mamario, mientras que la de 16 
KDa. inhibe la angiogénesis local. La prolactina contenida en la leche participa en la 
maduración del sistema inmunitario y neuroendocrino del neonato. 
En el sistema inmunitario, también las células competentes de timo, médula ósea 
y bazo así como los linfocitos periféricos contienen ARNm de prolactina y liberan 
prolactina biorreactiva similar a la hipofisaria, aunque de tamaños moleculares muy 
dispares, entre 60 y 11 KDa., así como una forma glicosilada de 25 KDa. La regulación 
de la síntesis y secreción de prolactina por los linfocitos es diferente a la de la hipófisis y 
dado que estas células expresan receptores de dopamina, puede que esta esté implicada en 
su regulación. De hecho la administración de bromocriptina, agonista de la dopamina, 
que interacciona con los receptores dopaminérgicos tipo 2 (D2), disminuye sus niveles 
en linfocitos. 
 
RECEPTORES DE PROLACTINA 
 
El receptor de prolactina es monocatenario y por homologías estructurales 
pertenece a la familia de receptores de citocinas tipo I, de la que también forma parte el 
de la hormona de crecimiento (ver capítulo anterior). El gen que codifica el receptor de 
prolactina se localiza en el cromosoma 5 y contiene 10 exones, con una longitud 
aproximada de 100 Kb. Existen tres isoformas mayoritarias del receptor de prolactina, 
que contienen tres regiones definidas: extracelular, transmembrana e intracelular. 
La región extracelular está compuesto por 210 aminoácidos y contiene dos 
dominios de homología de receptores de citocinas (CRH, cytokine receptor homology 
region) de unos 100 aminoácidos cada uno, denominados D1 (aminoterminal) y D2 
(próximo a la membrana). Ambos contienen módulos de tipo fibronectina tipo II. El 
dominio D1 contiene dos puentes bisulfuro en el extremo amino-terminal, formados por 4 
residuos de cisteína; el D2 contiene un pentapéptido denominado motivo WS (Trp-Ser-
aminoácido-Trp-Ser), próximo a la membrana plasmática. Ambos motivos son señas de 
identidad de la familia de receptores de citocinas tipo I y juegan un importante papel en la 
definición de la estructura extracelular de estos receptores, siendo por tanto necesarios 
para la interacción con la hormona. Es importante destacar la existencia de tres residuos 
de asparagina susceptibles de ser glicosilados, si bien el grado de glicosilación varía en 
los diferentes órganos donde se expresa el receptor, estado fisiológico y especie animal. 
La región de transmembrana como en todos los receptores de citocinas traspasa 
la membrana celular una sola vez, y contiene 24 aminoácidos. 
La zona intracelular de los receptores de citocinas es la mas específica, aunque 
contiene dos regiones conservadas, denominadas Caja I y Caja II. La Caja I está 
localizada en la proximidad de la membrana plasmática, y tiene una secuencia rica en 
prolinas y aminoácidos hidrofóbicos (en el receptor de prolactina de rata la secuencia es 
Pro-Pro-Val-Pro-Gly-Pro). Además el receptor de prolactina, al igual de el de los otros 
miembros de la familia, contiene varios residuos de tirosina susceptibles de ser 
fosforilados, y que como veremos más adelante juegan un papel crucial en la señalización 
intracelular. 
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La interacción de la prolactina con su receptor conlleva la dimerización de este, 
es decir la estequiometría es de una molécula de prolactina por dos moléculas de receptor. 
En un primer paso, la prolactina se une a una molécula de receptor (complejo H1:R1) por 
su primer dominio de unión formado por varios residuos aminoacídicos presentes en las 
hélices 1 y 4. El complejo así formado todavía no es biológicamente activo. A 
continuación, la prolactina se une, por su segundo dominio de interacción, formado por 
residuos aminoacídicos presentes en las hélices 2 y 3, a otra molécula de receptor 
formando el complejo hormona-receptor (H1:R2) activo. Como se indicaba anteriormente 
los puentes bisulfuro en el domino D1 y el motivo WS del dominio D2 del receptor son 
esenciales para definir su estructura terciaria, requerida para la unión eficaz con la 
hormona. 
El receptor funcional de la prolactina se encuentra en la membrana celular, 
aunque existe una gran porción de receptores en el aparato de Golgi, donde el óxido 
nítrico activa a la N-acetilglucosamina transferasa responsable de la glicosilación de la 
región extracelular del receptor, que como consecuencia se transporta a la membrana 
celular. Tanto la prolactina sola como asociada al receptor se translocan al núcleo donde 
deben ejercer alguna función todavía no bien determinada. 
En mamíferos, el receptor de prolactina además de en la glándula mamaria y en 
ovario, se distribuye por otros muchos órganos: cerebro, hipófisis, corazón, pulmón, timo, 
bazo, hígado, páncreas, riñón, glándula adrenal, útero, músculo esquelético y piel (Figura 
I); el hígado es el órgano donde más se expresa el receptor de prolactina donde parece 
transducir señales proliferativas. 
 
MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR DE LA PROLACTINA 
 
 El receptor de prolactina puede unirse y ser activado por al menos tres tipos de 
hormonas: la prolactina, la lactógeno-placentaria y en primates también la hormona de 
crecimiento. Los efectos producidos por estas hormonas en la célula se deben a la 
dimerización y activación de su receptor. Como todos los de la familia de citocinas tipo I, 
el receptor de prolactina no tiene actividad enzimática, sin embargo su activación por la 
hormona provoca un aumento de la fosforilación de proteínas celulares, incluida la del 
propio receptor en residuos de tirosina. Esto se debe a que el receptor de prolactina une 
en su región intracelular a dos tipos de proteínas tirosina quinasas, Jak2, miembro de la 
familia de las Janus quinasas, y las proteínas tirosinas quinasas de la familia de proto-
oncogenes Src. La activación de estas enzimas desencadena una serie de señales 
intracelulares que dependiendo del contexto celular y fisiológico determinan procesos de 
proliferación, supervivencia o diferenciación (Figura II). La auto-fosforilación y 
activación de ambas quinasas ocurren rápidamente tras la dimerización del receptor, 
gracias a la intervención de Jak2, generando un receptor con múltiples residuos de fosfo-
tirosina. Las fosfotirosinas y sus secuencias aminoacídicas adyacentes son dominios de 
unión de proteínas con dominios SH2 presentes en las tirosinas quinasas de la familia de 
proto-oncogenes Src y en otras proteínas. Entre estas se encuentran los factores de 
transcripción de la familia Stat (transductores de señales y activadores de la transcripción; 
Signal Transducer and Activators of Transcription). En particular cuatro de sus miembros 
están implicados en la señalización intracelular de la prolactina: Stat 1, Stat3, Stat 5a, y 
Stat5b. Una vez fosforilado el receptor, las Stats se asocian a los residuos de fosfo-
tirosina de este a través de sus dominios SH2 formando un complejo con el receptor y 
con Jak2. La proximidad de Jak2 a las Stats permite a esta tirosina quinasa fosforilarlas. 
Una vez fosforiladas en tirosina, las Stats se disocian del receptor, y homo- o 
heterodimerizan. Los heterodímeros formados se traslocanal núcleo donde interaccionan 
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con secuencias promotoras específicas facilitando la transcripción génica. Existe también 
una gran familias de proteínas con dominios SH2 que actúan como inhibidoras de la vías 
Jak/Stat, como: CIS (proteínas SH2 inducibles por citocinas; Cytokine-Inducible SH2-
containing protein), SOCS (Supresores de la señalización por citocinas; Suppressor of 
Cytokine Signaling), JAB (proteína de unión a la quinasa Jak; JAk Binding protein), y la 
SSI (proteína inducida por las Stats, que inhiben a las Stats; Stat-induced Stat Inhibition); 
estas inhiben la ruta Jak/Stat por asociación con las Jaks (SOCS) o por competición con 
las Stat por su unión al receptor (CIS). 
 La activación de las tirosinas quinasas Src por prolactina parece ser también un 
elemento esencial de su la señalización intracelular para la proliferación celular, y la 
diferenciación funcional del epitelio mamario. Al igual que sucede con Jak2, la 
interacción de las quinasas Src con el receptor es constitutiva, aunque en algunos casos se 
ha detectado un incremento de la cantidad asociada tras la estimulación hormonal. No 
existen evidencias, por el momento, de que exista interdependencia entre la activación de 
Src y Jak2. En diversos tipos de células se ha podido comprobar que la activación de las 
quinasas Src es esencial para promover la proliferación celular, ya que su inhibición 
conlleva una parada de proliferación subyacente a la no activación de vías de señalización 
de las MAP quinasas Erk1/2 (quinasas activadas por mitógenos, Mitogenic Activated 
Protein Kinases) y de PI3K/PKB (fosfatidil-Inositol 3’ quinasa, Phosphatidyl-Inositol 3’ 
kinase; proteina quinasa B, Protein Kinase B), que tienen como consecuencia la 
inhibición de la expresión de c-Myc y de la ciclina D1, esenciales para la progresión del 
ciclo celular. 
 
FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LA PROLACTINA 
 
 Dada la amplia distribución de los receptores de prolactina en los mamíferos, 
esta hormona ejerce múltiples acciones en el organismo (Figura I). De ellas las mejor 
estudiadas son las referentes a la reproducción. 
 
Reproducción 
 
La prolactina juega un importante papel en el desarrollo morfológico y funcional 
de la glándula mamaria, así como en la actividad secretora del cuerpo lúteo, afectando 
por tanto a las funciones reproductoras de los mamíferos. 
 
Glándula mamaria y lactancia 
 
La glándula mamaria se desarrolla en tres grandes etapas, la mamogénesis o 
crecimiento y desarrollo de la glándula mamaria, la lactogénesis o síntesis de la leche, y 
la galactogénesis o proceso funcional de la secreción láctea. La mamogénesis comienza 
con el desarrollo de los rudimentos de las estructuras ductales en el feto durante su 
maduración en el útero materno; la elongación y arborización de estos ductos primarios 
ocurrirá en la pubertad y en los sucesivos ciclos estrales comienza el desarrollo alveolar, 
que finaliza durante la gestación con la generación de estructuras lóbuloalveolares, y por 
último tras el parto, se produce la lactogénesis, y la galactogénesis adquiriendo el epitelio 
mamario sus propiedades funcionales de la secreción láctea. Estos procesos 
organogénicos están modulados hormonalmente. Los estrógenos, los adrenocorticoides y 
la hormona de crecimiento (GH) son necesarios para el desarrollo puberal de la glándula 
mamaria, y los estrógenos, progesterona y las hormonas lactógenoplacentarias (prolactina 
y lactógeno-placentaria) durante la gestación. Este crecimiento mamario nunca se retrae 
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totalmente después de cada ciclo o del final de la lactancia y como consecuencia se 
produce un aumento del desarrollo ductal y alveolar en cada ciclo. La prolactina es 
necesaria en la ramificación de los ductos y en el crecimiento y desarrollo lóbuloalveolar 
de la glándula mamaria durante la gestación. En la lactogénesis la prolactina estimula la 
captación de aminoácidos, la síntesis de caseína y lactoalbúmina, la captación de glucosa 
y la síntesis de lactosa, así como de los ácidos grasos de la leche. 
Los experimentos realizados con ratones en los que se ha suprimido el gen de la 
prolactina o el de su receptor (prolactin Knockout o prolactin receptor knockout, PRL-/- o 
PRLR -/-) nos han permitido ver que se produce una mamogénesis anormal, caracterizada 
por la ausencia completa de desarrollo lóbuloalveolar. Debido a estos defectos durante la 
mamogénesis, estos animales son incapaces de desarrollar las etapas de lactogénesis y 
galactogénesis. Podemos por tanto concluir que la prolactina y su receptor son necesarios 
para el desarrollo morfológico y funcional de la glándula mamaria. La señalización 
intracelular de la prolactina en estos procesos conlleva la fosforilación de su receptor y 
activación de la vía de señalización Jak2/Stat5, que parecen ser esenciales para la acción 
mamogénica y lactogénica de la prolactina. 
 
 
Función reproductora en roedores 
 
En los mamíferos el cuerpo lúteo tiene una función como glándula endocrina 
temporal del ovario, encargada de producir la progesterona esencial para la anidación del 
óvulo. La formación del cuerpo lúteo se induce en cada ciclo menstrual tras el pico de 
secreción ovulatoria de la hormona luteinizante (LH, Luteinizing Hormone). En roedores, 
la prolactina es esencial para el mantenimiento del cuerpo lúteo durante la gestación. 
Inicialmente es la prolactina hipofisaria la responsable de mantener esta función, 
posteriormente, tras la implantación del óvulo, la decidua produce luteotropina, hormona 
con características biológicas de prolactina que estimula al cuerpo lúteo. En humanos y 
primates el endometrio también produce prolactina durante la fase luteal y la gestación. 
Una de las funciones más relevantes de la prolactina en el cuerpo lúteo es estimular la 
expresión de receptores de estrógenos y de LH. Esta última es necesaria para mantener la 
producción de andrógenos y estradiol a través de la estimulación de la expresión del 
citocromo P450C17 durante la primera mitad de la gestación. La prolactina promueve la 
expresión de la 17 -hidroxiesteroide deshidrogenasa (17 -HSD), enzima encargada de 
catalizar la conversión de estrona en estradiol. Además, la prolactina inhibe a la enzima 
20 -hidroxiesteroide deshidrogenasa (20 -HSD) y en consecuencia previene el 
catabolismo de la progesterona durante la gestación. Al final de la misma, los niveles del 
receptor de prolactina disminuyen drásticamente, lo que incrementa la expresión de 20 -
HSD, con la consiguiente caída de los niveles plasmáticos de progesterona lo que 
desencadena el parto. Sin embargo, altas concentraciones de prolactina circulante, 
condiciones de hiperprolactinemia, como sucede durante la lactación, y en situaciones 
patológicas como en pacientes con tumores hipofisarios secretores de prolactina 
(prolactinomas), inhiben la luteinización de las células de la granulosa así como la 
esteroidogénesis, generando una situación de amenorrea o infertilidad, acompañada de 
galactorrea. 
 
 
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Homeostasis 
 
 Además de regular funciones reproductoras, la prolactina controla un conjunto 
de funciones de autorregulación, que conducen al mantenimiento en la composición y 
propiedades del medio interno del organismo. Entre ellas hay que destacar, las acciones 
inmunorreguladoras de la prolactina, que directa o indirectamente está implicada en el 
desarrollo y maduración de las células del timo y de los órganos linfoides periféricos. 
Tanto en ratones como en el ser humano la prolactina aumenta la producción de 
anticuerpos; su deficiencia se asocia a la inmunodeficiencia humoral. De hecho, la 
prolactina actúa como un mitógeno tanto en linfocitos B como T, e incrementa la 
capacidad fagocítica de los macrófagos. 
 La prolactina regula también la homeostasis controlando el transporte de iones 
sodio, calcio y cloruro a través de las membranas epiteliales del intestino, la captación de 
aminoácidos por las células epiteliales de la glándula mamaria, así como deotros iones y 
agua en el riñón. En las glándulas sudoríparas y en las lagrimales la prolactina también 
modula su composición iónica. 
 Por último indicar que la prolactina junto con la hormona lactógeno-placentaria 
y la hormona de crecimiento tienen actividad angiogénica. 
 
Conducta materna 
 
 La influencia de la prolactina en la conducta maternal ha sido bien estudiada en 
animales, si bien debe destacarse que la prolactina per se no genera este comportamiento, 
si lo favorece. La comparación entre ratones normales y aquellos que son heterocigóticos 
para el receptor de prolactina (PRLR +/-) permite deducir que la creación de la zona de 
nidación, el reagrupamiento de las crías, su amamantamiento y protección están 
asociados a la acción de la prolactina. 
 
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE PROLACTINA 
 
 Los estímulos fisiológicos que regulan la secreción de prolactina son múltiples: 
la succión del pezón durante la lactancia, el estrés, el aumento de los esteroides del 
ovario, en especial los estrógenos, etc. Estos estímulos son recogidos por el hipotálamo, 
que elabora factores liberadores de prolactina (Prolactin Releasing Factors, PRF) y 
factores inhibidores (Prolactin-Inhibiting Factors, PIF) (Inserto de la Figura I). En 
mamíferos, el hipotálamo ejerce un efecto mayoritariamente inhibidor sobre la síntesis y 
secreción de prolactina, que además está influenciada por muchos otros factores liberados 
por las células lactotropas de la adenohipófisis (regulación autocrina), así como por otras 
células de la hipófisis (regulación paracrina). El reflejo neuroendocrino de succión del 
pezón disminuye la dopamina y estimula la lactancia. 
 La dopamina es el mayor inhibidor de la síntesis y secreción de prolactina. Las 
neuronas dopaminérgicas del periventrículo y del núcleo arcuato del hipotálamo son las 
que a través del tallo hipotálamo-hipofisario secretan dopamina hacia las células 
lactotropas de la adenohipófisis. La dopamina tras interaccionar con los receptores 
dopaminérgicos tipo 2 (D2) en la membrana de las células lactotropas ejerce su función 
inhibidora. De hecho, se ha demostrado que en ratones con disrupción génica del receptor 
dopaminérgico D2 se produce la hiperplasia del lóbulo lactotropo, que termina por 
generar adenomas, y en consecuencia hiperprolactinemia. La activación de receptores 
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dopaminérgicos D2 en la membrana de la célula lactotropa conlleva la de proteínas G 
inhibidoras (Gi-3 ) que se encuentran asociadas al receptor D2. La Gi-3 inhibe a la 
adenilato ciclasa (cAMP) y concomitantemente excita canales de potasio que acoplados a 
proteínas G0 bloquean canales de calcio sensible a voltaje. Sin embargo, la 
cuantificación de los niveles de dopamina en el tallo hipotálamo-hipofisario no son 
suficientes para atribuir a la dopamina el papel de PIF único. Por ejemplo, la 
concentración plasmática de dopamina en el tallo hipotálamo-hipofisario es entre cinco y 
siete veces inferior en las ratas macho que en las hembra, mientras que los niveles 
plasmáticos de prolactina son relativamente similares. Esto hizo pensar en la existencia 
de otros PIFs, como ácido gamma aminobutírico (GABA) o somatostatina. El GABA se 
produce por descarboxilación del ácido glutámico, y es rápidamente metabolizado por 
acción de la GABA-transaminasa. Este aminoácido presente en el sistema nervioso 
central tiene una acción inhibidora directa sobre las células lactotropas de la 
adenohipófisis. La serotonina es un potente estimulador de la secreción de prolactina, 
siendo el núcleo paraventricular del hipotálamo el mediador de la acción de este 
neurotrasmisor. Su efecto no está asociado a una inhibición de la secreción de dopamina. 
 Otros neurotransmisores como histamina, norepinefrina, epinefrina y acetilcolina 
modulan la secreción de prolactina. La histamina actúa a través de sus receptores H1 y 
H2. La activación de los receptores tipo H1 tiene también un efecto estimulador de la 
secreción de prolactina. Su acción se produce en el sistema nervioso central provocando 
la inhibición de la actividad dopaminergica de las neuronas TIDA. Además la histamina a 
través de sus receptores presinapticos puede modular la liberación de vasopresina, 
norepinefrina, serotonina, opiaceos endógenos y de esta manera regular la secreción de 
prolactina. Los receptores tipo H2 inhiben la secreción de prolactina. La acetilcolina 
actúa sobre los receptores colinérgicos estimulando las neuronas TIDA, favoreciendo así 
la secreción de dopamina y la consiguiente inhibición de la secreción de prolactina. La 
acetilcolina la acción estimuladora de la morfina sobre la secreción de prolactina ya que 
interfiere con su efector inhibidor sobre las neuronas TIDA. 
 En la regulación de la secreción hipofisaria de prolactina también juegan un 
papel importante los neuropéptidos, tanto favoreciéndola como reprimiéndola. La 
hormona estimuladora del tiroides (Thyroid-Stimulating Hormone, THR), además de su 
función específica sobre la glándula tiroidea, estimula la secreción de prolactina por las 
células lactotropas de la hipófisis. Los receptores de TRH en las células lactotropas están 
acoplados a proteínas G que activan a la fosfolipasa C; esta cataliza la hidrólisis del 
fosfatidilinositol 4,5-bifosfato generando inositol trifosfato y diacilglicerol. El inositol 
trifosfato provoca la liberación de calcio de origen no mitocondrial, mientras que el 
diacilglicerol activa, a través de calcio, a la proteína quinasa C, que fosforila a los canales 
de calcio sensibles a voltaje favoreciendo su entrada en la célula lactotropa, y de esta 
manera incrementa la secreción de prolactina. El péptido intestinal vasoactivo 
(Vasoactive Intestinal Peptide, VIP), aunque inicialmente descrito por su acción 
gastrointestinal, se ha detectado tanto en hipotálamo como en tallo hipofisario, ejerciendo 
directamente sobre las células lactotropas la estimulación de la secreción de prolactina. 
La oxitocina se sintetiza en los núcleos paraventricular y supraóptico, y es transportada 
axonalmente al lóbulo neurohipofisario. Los vasos portales que conectan la 
neurohipófisis con la adenohipófisis permiten su llegada a las células lactotropas donde 
promueve la liberación de prolactina. La vasopresina, al igual que la oxitocina, es 
secretada por los núcleos paraventricular y supraóptico y de forma similar a esta se libera 
en la adenohipófisis, donde favorece la secreción de prolactina. Los pépticos opiáceos 
endógenos encefalinas, dinorfinas y endorfinas están codificados por tres genes diferentes 
y actúan por interacción con tres tipos de receptores (µ, y ). En el hipotálamo, a través 
 11
de sus receptores µ y suprimien la actividad de las neuronas TIDA dopaminérgicas y 
provocan un incremento de la secreción hipofisaria de prolactina. 
 
PATRONES DE SECRECCIÓN HIPOFISARIA DE PROLACTINA 
 
Los niveles de prolactina circulante varían a lo largo del ciclo vital. En la 
infancia son elevados, disminuyendo paulatinamente hasta que alcanzan los valores del 
individuo adulto. Durante la vejez, se produce un nuevo incremento, que está 
relacionado con un debilitamiento del control inhibidor hipotalámico, que se produce 
durante esta etapa de la vida. En el varón joven sano, los niveles plasmáticos de 
prolactina oscilan alrededor de 5 µg/L, mientras que en la mujer varían entre 5 y 15 
µg/L. 
 
Ritmo circadiano de secreción de prolactina 
 
Las concentraciones plasmáticas de prolactina varían a lo largo del día siendo 
mayores durante el periodo de sueño que durante el de vigilia, indicando que el ritmo de 
secreción de prolactina en humanos es circadiano. La alta tasa de secreción durante el 
sueño está asociada a los periodos de movimiento rápido de ojos (Radip-Eye-Movement-
Sleep, REMS). Estas variaciones están moduladas por la función hipotalámica y en este 
sentido existen evidencias de que el VIP puede estar implicado en su liberación durante 
los periodos REMS. La oxitocina hipotalámica, que también esun estimulador de la 
liberación hipofisaria de prolactina, juega un papel importante en la regulación de su 
ritmo de secreción. Por otra parte, el tono dopaminérgico del hipotálamo ejerce un efecto 
inhibidor sobre secreción de prolactina. De hecho, se ha observado que la actividad 
dopaminérgica de las neuronas TIDA disminuye con anterioridad a la elevación de los 
niveles plasmáticos de prolactina, mostrando que la liberación de dopamina hipotalámica 
en el vaso portal que llega a la hipófisis presenta ritmos circadianos asociados a los 
periodos de disminución de las tasas secretoras de prolactina. 
 
Patrón de secreción de prolactina asociado a los ciclos de reproducción 
 
 Los niveles de prolactina se mantienen sin variaciones significativas durante el 
ciclo menstrual, tanto en la fase luteal como en la folicular. Durante la gestación su 
concentración se incrementan paulatinamente hasta el parto, donde se produce una 
drástica disminución. La succión del pezón durante la lactancia es el estímulo secretor de 
prolactina mejor conocido y se superpone sobre el control de su secreción endógena 
circadiana. La estimulación del pezón provoca una respuesta somática que se transmite a 
través de la médula espinal y llega al hipotálamo donde se produce un incremento de 
serotonina y -endorfina, lo que provoca una disminución de dopamina y un aumento de 
la secreción de prolactina. El estímulo mamario también produce un incremento de 
liberación de oxitocina, que por el torrente sanguíneo llega a la mama donde induce la 
contracción de las células mioepiteliales reduciéndose así el lumen de los conductos 
galactóforos y la eyección de la leche. 
 El aumento de la secreción de prolactina hipofisaria durante la lactancia provoca 
la inhibición de la hormona liberadora de gonadotropinas (LH y FSH) interrumpiéndose 
el ciclo reproductor (ciclo menstrual). Esta fase de infertilidad o amenorrea transitoria 
termina con la bajada de la leche. 
La secreción láctea independiente del proceso de amamantamiento se denomina 
galactorrea, y está asociada a procesos de hiperprolactinemia, frecuentemente como 
 12
consecuencia de tumores hipofisarios productores de prolactina (hiperprolactinomas). 
Estas altas tasas de prolactina circulante son causa de infertilidad tanto en mujeres como 
en hombres, aunque en los varones la galactorrea es muy infrecuente. 
 
 
 
 
 13
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 14
Pies de Figuras 
 
Figura I 
Regulación de la síntesis y secreción de la prolactina 
La prolactina se sintetiza fundamentalmente en las células lactotropas de la 
adenohipófisis, aunque también se produce en otros tipos de células y tejidos del cuerpo 
humano, entre los que son de destacar: el cerebro, el timo, los nódulos linfáticos, la 
glándula mamaria, el bazo, el miométrio, la decidua y la médula ósea. La prolactina se 
detecta en diversos fluidos biológicos como: el suero, la leche materna, el líquido 
amniótico, orina, etc. 
(Inserto) 
La síntesis y secreción adenohipófisaria de prolactina esta regulada esencialmente a 
nivel hipotalamico por sustancias inhibidores (PIF) o estimuladoras (PRF) que se 
liberan al tallo hipotalamico por el que llegan a la hipófisis donde ejercen su acción 
sobre las células lactotropas 
 
Figura II 
Señalización intracelular de la prolactina 
La unión de la prolactina a su receptor provoca la dimerización de este y la consiguiente 
activación de las tirosinas quinasas Src y Jak2. Esta última fosforila al receptor en 
alguno de sus residuos de tirosina, favoreciendo la asociación de proteínas que 
contienen dominios SH2. Por otra parte, las quinasas de la familia Src, fosforilan otros 
sustratos celulares. En conjunto se produce la formación de complejos de señalización 
intracelular, que dependiendo del tipo de célula y del contexto fisiológico da origen a 
respuestas proliferativas, de supervivencia o de diferenciación celular. 
 
 
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