Terapia Gênica

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Blanca Laffon es profesora 
titular de Psicobiología de la 
Universidad de A Coruña 
y Académica Correspondiente 
de la Real Academia de 
Medicina y Cirugía de Galicia. 
Vanessa Valdiglesias es 
investigadora doctora de la 
Universidad de A Coruña 
y en la actualidad desarrolla 
su actividad investigadora en 
el laboratorio de Toxicología 
de esta universidad. 
Eduardo Pásaro es 
catedrático de Psicobiología 
de la Universidad de A Coruña 
y coordinador del grupo de 
investigación “Diagnóstico 
conductual y molecular 
aplicado a la salud”.
¿de qué sirve la ciencia si no hay entendimiento?
Terapia génica
Blanca Laffon, Vanessa Valdiglesias
y Eduardo Pásaro
¿QUÉ SABEMOS DE?
La terapia génica ha supuesto 
una revolución en la manera 
de abordar el tratamiento de 
las enfermedades humanas, puesto que ha abierto un 
nuevo horizonte que permite la curación de aquellas para 
las que hasta el momento solo existían tratamientos orien-
tados a paliar sus síntomas. Los importantes descubrimien-
tos acerca de cómo manipular el material genético en el 
laboratorio y cómo introducir este material directamente en 
las células suscitaron la idea de que fuera posible aplicar 
estas metodologías al tratamiento de las enfermedades 
con componente genético. Así nace la terapia génica, que 
consiste en introducir un gen en las células de un paciente 
para corregir un defecto genético o dotarlas de una nueva 
función. Este libro explica esta nueva rama de la medicina 
para que el lector conozca en qué consiste, sus aplicaciones 
más frecuentes y sus posibles ventajas e inconvenientes.
¿QUÉ SABEMOS DE?
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 ISBN: 978-84-00-09905-3
Terapia génica
¿QUÉ SABEMOS DE?
 1. El LHC y la frontera de la física. Alberto Casas
 2. El Alzheimer. Ana Martínez
 3. Las matemáticas del sistema solar. Manuel de León, Juan Carlos Marrero 
y David Martín de Diego
 4. El jardín de las galaxias. Mariano Moles
 5. Las plantas que comemos. Pere Puigdomènech
 6. Cómo protegernos de los peligros de Internet. Gonzalo Álvarez Marañón
 7. El calamar gigante. Ángel Guerra Sierra y Ángel F. González González
 8. Las matemáticas y la física del caos. Manuel de León y Miguel Á. F. Sanjuán
 9. Los neandertales. Antonio Rosas
 10. Titán. Luisa M. Lara
 11. La nanotecnología. Pedro A. Serena Domingo
 12. Las migraciones de España a Iberoamérica desde la Independencia. 
Consuelo Naranjo Orovio
 13. El lado oscuro del universo. Alberto Casas
 14. Cómo se comunican las neuronas. Juan Lerma
 15. Los números. Javier Cilleruelo y Antonio Córdoba
 16. Agroecología y producción ecológica. Antonio Bello, Concepción Jordá 
y Julio César Tello
 17. La presunta autoridad de los diccionarios. Javier López Facal
 18. El dolor. Pilar Goya Laza y Mª Isabel Martín Fontelles
 19. Los microbios que comemos. Alfonso V. Carrascosa
 20. El vino. Mª Victoria Moreno-Arribas
 21. Plasma: el cuarto estado de la materia. Teresa de los Arcos e Isabel 
Tanarro
 22. Los hongos. M. Teresa Telleria
 23. Los volcanes. Joan Martí Molist
 24. El cáncer y los cromosomas. Karel H.M. van Wely
 25. El síndrome de Down. Salvador Martínez Pérez
 26. La química verde. José Manuel López Nieto
 27. Princesas, abejas y matemáticas. David Martín de Diego
 28. Los avances de la química. Bernardo Herradón García
 29. Exoplanetas. Álvaro Giménez
 30. La sordera. Isabel Varela Nieto y Luis Lassaletta Atienza
 31. Cometas y asteroides. Pedro José Gutiérrez Buenestado
 32. Incendios forestales. Juli G. Pausas
 33. Paladear con el cerebro. Francisco Javier Cudeiro Mazaira
 34. Meteoritos. Josep Maria Trigo Rodríguez
 35. Parasitismo. Juan José Soler
 36. El bosón de Higgs. Alberto Casas y Teresa Rodrigo
 37. Exploración planetaria. Rafael Rodrigo
 38. La geometría del universo. Manuel de León
 39. La metamorfosis de los insectos. Xavier Bellés
 40. La vida al límite. Carlos Pedrós-Alló
 41. El significado de innovar. Elena Castro Martínez e Ignacio Fernández de Lucio
 42. Los números trascendentes. Javier Fresán y Juanjo Rué
 43. Extraterrestres. Javier Gómez-Elvira y Daniel Martín Mayorga
 44. La vida en el universo. F. Javier Martín-Torres y Juan Francisco Buenestado
 45. La cultura escrita. José Manuel Prieto
 46. Biomateriales. María Vallet Regí
 47. La caza como recurso renovable y la conservación 
de la naturaleza. Jorge Cassinello Roldán
 48. Rompiendo códigos. Vida y legado de Turing. Manuel de León y Ágata 
Timón
 49. Las moléculas: cuando la luz te ayuda a vibrar. José Vicente García Ramos
 50. Las células madre. Karel H.M. van Wely
 51. Los metales en la Antigüedad. Ignacio Montero
 52. El caballito de mar. Miquel Planas Oliver
 53. La locura. Rafael Huertas
 54. Las proteínas de los alimentos. Rosina López Fandiño
 55. Los neutrinos. Sergio Pastor Carpi
 56. Cómo funcionan nuestras gafas. Sergio Barbero Briones
 57. El grafeno. Rosa Menéndez y Clara Blanco
 58. Los agujeros negros. José Luis Fernández Barbón
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Blanca Laffon, 
Vanessa Valdiglesias 
y Eduardo Pásaro
Terapia génica
Diseño gráfico de cubierta: Carlos Del Giudice
Fotografía de cubierta: © iStock/Thinkstock 
 
© Blanca Laffon, Vanessa Valdiglesias 
 y Eduardo Pásaro, 2015
© CSIC, 2015
© Los Libros de la Catarata, 2015
 Fuencarral, 70
 28004 Madrid
 Tel. 91 532 05 04
 Fax. 91 532 43 34
 www.catarata.org
isbn (csic): 978-84-00-09905-3
eisbn (csic): 978-84-00-09906-0
isbn (catarata): 978-84-8319-990-9
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los editores es que sea utiliZado lo Más aMpliaMente posible, 
que sean adquiridos originales para perMitir la edición de otros 
nuevos y que, de reproducir partes, se haga constar el título 
y la autoría.
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eulalia pÉreZ sedeño
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catálogo general de publicaciones oficiales
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Colección ¿Qué sabemos de?
Índice
CAPÍTULO 1. El genoma y los genes: empecemos 
por el principio 7
CAPÍTULO 2. Repasemos brevemente la historia 
de la terapia génica 21
CAPÍTULO 3. Una introducción: fundamento y tipos 32
CAPÍTULO 4. Mecanismos para realizar la transferencia 
de genes 42
CAPÍTULO 5. Dónde y cómo se puede aplicar 63
CAPÍTULO 6. Distintas aplicaciones 76
CAPÍTULO 7. Las cuestiones éticas que plantea 98
EPÍLOGO 103
BIBLIOGRAFÍA 109
7
CAPÍTULO 1
El genoma y los genes: empecemos 
por el principio
El conocimiento acerca de la naturaleza del material gené­
tico ha experimentado un tremendo avance en las últimas 
décadas. Ahora conocemos cómo se almacena, cómo se 
transmite de generación en generación y cómo los errores 
en este material pueden causar un gran número de enfer­
medades. Esta comprensión de los principios genéticos y 
médicos es, en gran medida, la que ha alentado a los cien­
tíficos a considerar el tratamiento de las enfermedades ge­
néticas interviniendo directamente en los genes.
Pero vayamos paso a paso. El propósito de este ca­
pítulo es proporcionar informaciónsuficiente como para 
entender los principios básicos que guían el desarrollo de 
la terapia génica y para valorar los continuos avances que 
se están produciendo en este campo. No se trata de realizar 
una descripción en profundidad de los mecanismos gené­
ticos y biotecnológicos, sino de situar al lector en posición 
de entender los hechos presentes y las posibilidades futu­
ras de la terapia génica, que se explicarán en los capítulos 
siguientes.
8
Qué es la información genética
Todos los seres vivos tenemos unas características propias 
y nuestro organismo realiza una serie de funciones nece­
sarias para la vida. El genoma, o material genético, es la 
estructura que contiene la información necesaria para que 
seamos como somos y podamos realizar esas funciones, 
es decir, datos que condicionan desde nuestras característi­
cas físicas hasta las reacciones químicas que tienen lugar en 
nuestro organismo y, en cierta medida, nuestra inteligencia 
(capacidades cognitivas) y personalidad. Esta información 
pasa de una generación a la siguiente, de modo que la nues­
tra la hemos heredado de nuestros progenitores, y estos de 
los suyos. La información genética, compuesta en los seres 
humanos por alrededor de 20.000 “mensajes” o unidades 
de información llamadas genes, está contenida en práctica­
mente todas las células de cada organismo (y ¡tenemos billo­
nes!), la misma información en cada una de ellas.
El material genético está hecho de ADN (siglas de 
ácido desoxirribonucleico). El ADN forma cadenas muy 
largas que han de empaquetarse de forma muy compacta 
para caber dentro del centro de control de cada célula: el 
núcleo. Al empaquetarse conjuntamente con otras molé­
culas como las proteínas, el ADN forma unas estructuras 
llamadas cromosomas. En concreto, cada célula humana 
contiene 23 pares de cromosomas, 46 en total. De ellos, 22 
pares reciben el nombre de autosomas y se numeran del 1 
al 22 según su tamaño, de mayor a menor. El último par es 
el de los cromosomas sexuales: XX en el caso de las muje­
res y XY para los varones. Un miembro de cada par se he­
reda de la madre (a través del óvulo) y el otro del padre (a 
través del espermatozoide) en una combinación única, ya 
9
que nuestro ADN resulta de la combinación del ADN de 
cada progenitor, que previamente se mezcla y reorganiza 
de forma similar a dos tacos de cartas que se barajan jun­
tos para producir una combinación nueva y única, y por 
tanto, un ser humano nuevo y único. La única excepción 
a esto la constituyen los gemelos idénticos, procedentes de 
un único zigoto.
Los cromosomas, por tanto, están compuestos por lar­
gas cadenas de ADN que contienen muchos genes, unos a 
continuación de otros, y están enrolladas de forma similar 
a una madeja de hilo. Y como tenemos los cromosomas por 
pares, tendremos al menos dos copias de cada uno de los 
genes, situadas en la misma posición en cada cromosoma 
del par, excepto para los genes que están en los cromo­
somas sexuales. Este par de copias de los genes se deno­
minan alelos. Pero los genes constituyen solamente el 2% 
de nuestro genoma (ADN codificante); del resto hasta hace 
poco se pensaba que no contenía información (de hecho se 
le llamaba ADN basura), aunque recientemente se ha visto 
que sirve, en gran parte, para funciones de control.
Para qué sirve esta información
El ADN contiene la información genética utilizando un 
lenguaje químico llamado código genético, que es igual para 
todos los seres vivos, y es similar a un “libro de recetas” 
que usa el organismo para fabricar proteínas y controlar el 
funcionamiento de los genes. Este código usa únicamente 
cuatro “letras” (o bases nitrogenadas): A, T, G y C, corres­
pondientes al nombre de las unidades estructurales adeni ­
na, timina, guanina y citosina. Esas letras se agrupan de tres 
10
en tres para formar “palabras” (tripletes o codones). A su 
vez, cada “palabra” lleva la información (decimos que co-
difica) para un aminoácido, que es la unidad básica (los 
“ladrillos”) de que se componen las proteínas. De esta for­
ma, la secuencia de “palabras” de cada gen permite a las 
células colocar los aminoácidos en el orden correcto para 
formar cada proteína. La información genética contiene 
también instrucciones para indicar dónde empieza una 
proteína y dónde acaba.
La estructura más frecuente del ADN consiste en dos 
largas cadenas de las cuatro “letras” básicas, que se en­
cuentran enfrentadas (emparejadas) y enrolladas forman­
do una doble hélice, que se empaqueta de forma muy com­
pacta, dando lugar a los cromosomas (figura 1). Existen 
unas reglas muy estrictas que rigen el emparejamiento de 
esas “letras”, de forma que la A solo puede enfrentarse a 
la T, y la G solo a la C, y viceversa. En total tenemos unos 
3.000 millones de pares de bases en el genoma humano, en 
un filamento que mide aproximadamente dos metros y se 
empaqueta en el núcleo de las células.
De igual forma que el ADN, las proteínas son es ­
tructuras lineales, formadas por cadenas de aminoácidos 
dispuestos uno detrás de otro. Las proteínas de los seres 
humanos están formadas por veinte aminoácidos dife­
rentes; cada uno de ellos se corresponde con una o varias 
“palabras” diferentes. Una vez que se ha producido, la es­
tructura lineal de las proteínas se pliega y adopta una for­
ma tridimensional específica que viene determinada por la 
secuencia de aminoácidos que contiene. La configuración 
tridimensional de una proteína es esencial para su correcto 
funcionamiento, de ahí que si se producen cambios en la 
secuencia de “letras” de un gen, que conlleven cambios 
11
en la secuencia de aminoácidos de la proteína, se puedan 
derivar cambios en su estructura que afecten seriamente a 
su función.
Figura 1
Estructura del ADN. Los pares de bases de cada cadena se emparejan 
entre sí para formar la doble hélice, que se enrosca sobre sí misma 
para empaquetarse de forma muy compacta en los cromosomas, 
localizados en el núcleo de las células. 
Fuente: tomada de http://pixabay.com/es/gen%c3%a9tica-cromosomas-arn-adn-156404/; licencia creative commons.
Y son las proteínas las principales responsables de rea­
lizar las funciones que las células y los organismos precisan 
12
para su crecimiento, desarrollo y el mantenimiento de la 
salud. Así, algunas tienen como función llevar a cabo reac­
ciones químicas (como la digestión de los alimentos), otras 
forman estructuras corporales (como el colágeno de la piel 
o la queratina del pelo) y otras participan en la comunica­
ción entre las células y sistemas del cuerpo (como algunas 
hormonas). 
Pero para que las células puedan fabricar las proteínas 
la información de los genes se ha de trasladar desde el nú­
cleo, donde está el ADN, hasta el citoplasma, donde se en­
cuentra la maquinaria celular de síntesis de proteínas. Para 
ello la información de cada gen se copia en una molécula 
similar al ADN denominada ARN (siglas de ácido ribonu­
cleico) mensajero, pero que se compone de una única ca­
dena. Este proceso de síntesis del ARN mensajero para co­
piar la información del gen se llama transcripción. Debido 
a que el ADN se encuentra altamente empaquetado en el 
núcleo, para que la información de los genes pueda ser 
copiada al ARN mensajero primero se debe descompactar, 
para permitir el acceso a toda la maquinaria celular que 
realiza la copia. Las zonas del material genético que contie­
nen genes que la célula necesita con frecuencia se encuen­
tran menos empaquetadas y se denominan eucromatina, a 
diferencia de las zonas más compactas, que se copian con 
menor frecuencia, denominadas heterocromatina. La trans­
cripción de cada gen se inicia y se regula en una región del 
gen llamada promotor, que contiene la información necesa­
ria para activar o desactivar el gen que regula.
El ARN mensajero está tambiénformado por secuen­
cias de “letras” que se agrupan de tres en tres para formar 
“palabras”, siendo así una copia fiel del gen. De esta for­
ma, la función del ARN mensajero consiste en llevar una 
13
copia del gen al citoplasma para que allí se pueda fabricar 
la proteína correspondiente, mediante un proceso que se 
denomina traducción: el gen es la información original, el 
ARN mensajero es la copia y la proteína es el producto 
final que realizará la función.
Pero la información que codifica para una proteína 
no está colocada de forma continua en el gen, sino que se 
alternan en su secuencia segmentos que contienen infor­
mación (exones) con otros segmentos no codificantes (in-
trones). Una vez que se ha sintetizado el ARN mensajero 
como copia fiel del gen, habrá de experimentar un proceso 
de maduración durante el cual se eliminarán los fragmen­
tos que no contienen información mediante un mecanismo 
de corte y empalme de su secuencia, con el que se consi­
gue que los exones queden colocados uno a continuación 
del otro, conteniendo la información completa y sin inte­
rrupciones para la síntesis de la proteína.
En los últimos años se ha avanzado mucho en el co­
nocimiento de la localización de los genes concretos en los 
cromosomas y de la secuencia de “letras” que compone 
cada gen. Sin embargo, todavía nos queda mucho por co­
nocer acerca de la función de la información contenida en 
muchos de ellos, para qué sirve el ADN “basura” o cómo 
nuestro medio ambiente puede regular la expresión de esa 
información.
Variaciones en la información genética
Cada uno de nosotros tenemos pequeñas diferencias en la 
secuencia de “letras” de nuestra información genética y eso 
es lo que nos hace únicos. La mayoría de esas variaciones 
14
no tienen efecto o bien producen modificaciones inocuas, 
como el color de ojos o el grupo sanguíneo.
Pero a veces las variaciones hacen que la información 
contenida en un gen no sea correcta, por lo que no será 
válida para producir una proteína, o bien la proteína que se 
produce no funcionará adecuadamente. Como consecuen­
cia de ello, se puede generar un problema en el desarrollo 
y funcionamiento de algún sistema u órgano del cuerpo 
y resultar en una enfermedad genética, que puede tener 
muy distinta gravedad: desde padecimientos de importan­
cia menor, como el daltonismo (dificultad para distinguir 
los colores), hasta otros incompatibles con la vida, como 
ciertas inmunodeficiencias. Estas variaciones en la infor­
mación genética se denominan mutaciones.
Las enfermedades genéticas se clasifican, en un sen­
tido amplio, en aquellas causadas por una mutación do­
minante y las causadas por una mutación recesiva. Veamos 
qué significa esto y qué consecuencias tiene. Cada persona 
tiene al menos dos copias de cada gen, dos alelos, proce­
dente cada uno de ellos de un progenitor (excepto, recorde­
mos, los genes situados en los cromosomas sexuales). Estos 
alelos pueden ser versiones iguales o diferentes del gen. 
Cuando las dos versiones son iguales decimos que el indi­
viduo es homocigoto para ese gen, y cuando son diferentes 
decimos que es heterocigoto.
Si el organismo que tiene una de las copias de un gen 
mutada puede todavía funcionar únicamente con la copia 
no afectada por la mutación se trataría de una mutación 
recesiva (queda oculta). La mutación en cuestión no tendría 
consecuencias para la salud de la persona, y se le denomina 
portadora de la copia defectuosa. De hecho, aunque cada 
persona nace con varios de sus 20.000 genes afectados por 
15
mutaciones recesivas (probablemente al menos diez), las 
copias correctas de esos genes nos protegen de los efectos 
adversos.
Un ejemplo de ello es el caso de la anemia falcifor­
me, enfermedad grave producida por un defecto en la 
producción de la proteína beta­globina, que forma parte 
de la hemoglobina de los glóbulos rojos de la sangre y se 
encarga de transportar el oxígeno a todas las células del 
organismo. Ese defecto es consecuencia de una mutación 
en el gen de la beta­globina, que conlleva un cambio en el 
sexto aminoácido de la proteína y hace que no sea efectiva. 
El nombre de la patología se debe a la forma de hoz que 
adoptan los glóbulos rojos que portan beta­globina defec­
tuosa. En una persona heterocigota para este gen (que tie­
ne un gen normal y otro con la mutación) se fabricarán 
tanto la proteína normal como la defectuosa, de forma que 
hay disponible suficiente proteína normal como para que clí ­
nicamente no se manifieste la anemia. Sin embargo, si una 
persona es homocigota, es decir, hereda ambas copias del 
gen mutadas, entonces se desarrollará anemia falciforme 
como consecuencia de la ausencia total de beta­globina 
normal. Por tanto, para que las mutaciones recesivas sean 
causantes de enfermedad es necesario heredar ambas co­
pias del gen mutado.
Por el contrario, si el organismo requiere que las dos 
copias del gen sean correctas para realizar la función co­
rrespondiente, entonces hablamos de una mutación domi-
nante. En este caso, la herencia de una única copia del gen 
mutado implica generalmente el desarrollo de la enferme­
dad. El clásico ejemplo de este tipo de herencia dominante 
es la corea de Huntington, más conocida tras el diagnóstico 
de esta enfermedad en Woody Guthrie, el famoso músico 
16
de folk americano. La corea de Huntington es una enfer­
medad degenerativa del sistema nervioso, devastadora y 
fatal. Se produce como consecuencia de una mutación 
en el gen de la huntingtina, proteína cuya función no 
se conoce por completo todavía, aunque sí se sabe que 
la realiza en las terminaciones nerviosas. Esta dolencia 
habitualmente no se manifiesta hasta la tercera o cuarta 
década de la vida, lo que supone que, cuando se produce 
el diagnóstico, es posible que el paciente ya haya tenido 
descendencia y le haya traspasado la copia del gen mu­
tado.
En el caso de genes que se sitúan en el cromosoma 
X, los efectos de las mutaciones son diferentes en muje­
res que en varones. Debido a que los varones tienen solo 
un cromosoma X, las mutaciones en la mayoría de los 
genes situados en este cromosoma no pueden ser com­
pensadas por la presencia de una copia normal del gen, 
como sucedería en las mujeres, ya que estas tienen dos 
copias. Por lo tanto, los varones sufren más enfermeda­
des genéticas causadas por genes del cromosoma X que 
las mujeres.
En las mujeres el exceso de información genética del 
cromosoma X se compensa inactivando uno de los dos 
cromosomas presentes en las células del organismo, de 
forma que solo uno de ellos es funcional. Esta inactivación 
se realiza al azar, por lo que las probabilidades de ser inac ­
tivado son las mismas para ambos cromosomas X. Así, en 
una mujer, un defecto o mutación en un gen situado en uno 
de los dos cromosomas X habitualmente no da lugar a una 
enfermedad, ya que este gen se compensa con el gen co­
rrecto del otro cromosoma, que estará activo al menos en 
algunas células de su organismo.
17
Por lo tanto, a la hora de entender una enfermedad 
genética debemos conocer el lugar cromosómico donde se 
encuentra el gen defectuoso, es decir, si está en uno de los 
22 autosomas o en los cromosomas sexuales, si la muta­
ción se presenta en una única copia (la persona sería he­
terocigota) o en doble dosis (homocigota), la naturaleza 
bioquímica de la función realizada por el gen y si el defecto 
es dominante o recesivo. Las respuestas a estas pregun­
tas implican estudios genéticos, bioquímicos y clínicos, así 
como análisis de los antecedentes familiares.
¿Se utiliza toda la información genética?
A pesar de que, como ya se ha comentado, todas las célu­
las poseen la misma información genética, no utilizan toda 
esa información de forma completa y simultánea. Por el 
contrario, cada célula utiliza solo la parte deinformación 
que necesita para realizar sus funciones en cada momen­
to, es decir, solo están “activos” en la célula unos genes 
determinados. Así, por ejemplo, las células del páncreas y 
las del cerebro usan una parte de información común para 
ambas, como la que codifica para utilizar la glucosa como 
fuente de energía, pero también otra parte específica para 
cada una de ellas que permite producir insulina a las cé­
lulas del páncreas y transmitir los impulsos nerviosos a las 
células cerebrales. 
Como ya hemos visto, el ADN total de una célula 
es un filamento de una longitud de unos dos metros. 
Teniendo en cuenta el tamaño microscópico del núcleo 
de las células, donde se tiene que almacenar este ADN, 
el grado de compactación del material genético en el 
18
núcleo es enorme. Este empaquetamiento lo realizan 
con ayuda de unas proteínas denominadas histonas. Sin 
embargo, para que un gen pueda expresarse, es decir, 
para que se fabrique la proteína cuya información porta, 
el ADN debe descompactarse en la zona donde está el 
gen para permitir fabricar el ARN mensajero, la copia 
del gen que se trasladará al lugar de síntesis de proteí­
nas. Y posteriormente debe compactarse de nuevo. Así, 
el grado de empaquetamiento del ADN en el núcleo no 
es uniforme, sino que existen zonas más compactadas, 
mientras que otras, que suelen corresponder con las que 
tienen información que debe ser leída en una célula y 
momento determinados, se mantienen más abiertas. De 
hecho, hay estudios que muestran que buena parte de 
la regulación de la expresión de los genes, es decir, la 
decisión de qué genes deben expresarse en cada mo­
mento, se realiza modificando el grado de compactación 
del ADN y exponiendo u ocultando de esa manera la 
información genética a la maquinaria que debe leerla 
para generar el ARN mensajero. Por otra parte, el ADN 
no codificante que separa unos genes de otros desempe­
ña un papel muy importante en “activar” y “desactivar” 
a los genes de acuerdo con su papel en la célula y en el 
control de la cantidad de una determinada proteína que 
se produce.
Fundamento de la terapia génica
En la actualidad, sabemos que las enfermedades genéticas 
no se limitan a trastornos familiares raros o a enferme­
dades genéticas fácilmente reconocibles como la anemia 
19
falciforme o la corea de Huntington. De hecho, se conocen 
cerca de 4.000 enfermedades de las que se sabe, o se tienen 
fundadas sospechas, que están causadas por o relaciona­
das con defectos genéticos, y el número va en aumento a 
medida que se avanza en las investigaciones. Entre ellas se 
encuentran algunos de los problemas de mayor importan­
cia para la salud pública, como las enfermedades cardio­
vasculares, muchas formas de artritis y otras enfermedades 
degenerativas, esquizofrenia y otras alteraciones mentales 
o varias formas de cáncer. 
Los importantes descubrimientos de las últimas dé­
cadas acerca de cómo fabricar genes o manipular las mo­
léculas de ADN en el laboratorio, así como los nuevos mé­
todos de secuenciación (lectura de la secuencia de “letras” 
de los genes), han generado muy rápidamente nuevos co­
nocimientos sobre defectos genéticos que intervienen en 
muchas otras enfermedades humanas. Y son todavía, si 
cabe, más prometedores los métodos desarrollados para 
introducir información genética directamente en las célu­
las. Estos nuevos descubrimientos trajeron consigo la idea 
de que existiera la posibilidad de corregir las enfermedades 
genéticas humanas actuando en el mismo origen del defec­
to, mediante la corrección del propio gen anómalo. Nace 
así el pensamiento de que, frente a los tratamientos habi­
tuales de las enfermedades genéticas, centrados en aliviar 
los síntomas de los pacientes pero que no consiguen atajar 
el fallo causal, se puede intentar realizar la corrección di­
recta del defecto mediante el reemplazamiento de los ge­
nes defectuosos por otros correctos, para conseguir una 
“curación” genética permanente (figura 2).
20
Figura 2
Fundamento de la terapia génica. La secuencia del gen terapéutico, 
disponible en el laboratorio, se introduce en un transportador (vector), 
que facilitará su transferencia al interior de la célula. Los procesos 
de transcripción y traducción del transgén en la célula darán lugar 
a la síntesis de la proteína que corregirá la enfermedad.
Proteína
ADN
Gen terapéutico 
(transgen)
Vector
Transferencia
Célula
Núcleo celular
Transcripción
Traducción
21
CAPÍTULO 2
Repasemos brevemente la historia 
de la terapia génica
Los inicios: cómo se concibe la idea
Desde que se reconoció el ADN como el soporte de la 
información genética a principios de los años cincuenta, 
se empezó a considerar que, a través de su modificación, 
podía existir un nuevo modo de intervención frente a la 
enfermedad. Y esto comenzó a hacerse efectivo pocas dé­
cadas más tarde. En ese corto periodo de tiempo, las técni­
cas utilizadas en la terapia génica han progresado desde ser 
totalmente fantasiosas hasta el desarrollo de su aplicación 
clínica. La idea de que las enfermedades genéticas, e inclu­
so también algunas enfermedades degenerativas e infeccio­
sas, puedan tratarse a nivel genético ha superado hoy sus 
obstáculos conceptuales y técnicos, y ha sido ampliamente 
aceptada en la mayoría de círculos médicos, genéticos y de 
políticas públicas. Así, en la actualidad, la información ge­
nética de una célula que tiene un gen defectuoso puede ser 
modificada mediante la introducción de un gen normal: es 
lo que se denomina terapia génica.
22
El desarrollo de la terapia génica se ha comparado con 
el nacimiento y progreso de la aeronáutica. De la misma 
manera que las fantasías de la mitología griega sobre el 
vuelo desastroso de Ícaro (cuyo padre fabricó unas alas 
que pegó a su cuerpo con cera para huir del laberinto de 
Minos donde estaban encerrados, pero murió al precipi­
tarse al mar por volar demasiado alto, ya que el calor del 
sol derritió la cera) dieron lugar a los imaginativos dibujos 
de máquinas voladoras de Leonardo da Vinci, y más tarde 
al diseño de numerosos artilugios extraños y complicados, 
la historia inicial de la terapia génica ha estado también 
marcada por numerosos soñadores, profetas fracasados, 
detractores, tropiezos y fiascos. En ambos casos, muchos 
de los experimentos fueron realizados demasiado pronto, 
antes de que se hubiesen desarrollado las herramientas 
adecuadas para que las hazañas tuviesen éxito. Pero así 
como la invención por los hermanos Wright de las prime­
ras máquinas voladoras, toscas pero efectivas, llevaron rá­
pidamente al desarrollo de los aviones supersónicos y los 
vuelos espaciales, también el desarrollo de la tecnología 
para manejar el material genético (tecnología del ADN re-
combinante) ha conducido, en un periodo de tiempo sor­
prendentemente corto, a poder curar enfermedades que 
hasta la fecha no tenían cura. 
Veamos entonces cómo fueron los inicios de este nue­
vo campo. Quizá el punto de partida se sitúe en el descu­
brimiento en 1944 por Oswald Avery, Colin MacLeod y 
Maclyn McCarty de que la molécula portadora de la infor­
mación genética es el ADN, cuando hasta ese momento se 
pensaba que eran las proteínas las responsables de llevar y 
transmitir dicha información. En la década de 1960 se des­
cubrieron unas proteínas (enzimas de restricción) capaces 
23
de cortar y empalmar secuencias de ADN en el tubo de 
ensayo, lo que supuso un gran avance en el campo de la 
ingeniería genética y la base de la futura terapia génica. 
Además, algunos experimentos mostraron que la intro­
ducción de genes humanos en células les proporcionaba a 
estas las instrucciones necesarias para producir proteínas 
funcionales. En 1966, Edward Tatum publicó un artícu­
lo en el que sugería que los virus podrían serutilizados 
para introducir genes en células de interés, esto es, actua­
rían como transportadores de esos genes (vectores). Y en 
1970 Stanfield Rogers propuso el uso de ADN “bueno” 
para reemplazar al ADN defectuoso como mecanismo de 
tratamiento de las enfermedades heredadas causadas por 
genes incorrectos. No obstante, para ello sería necesario 
despojar previamente a los virus de los genes responsables 
de su carácter patogénico (los que los hacen causantes de 
enfermedades) y sustituirlos por los genes que se utiliza­
rían para corregir el defecto genético (genes terapéuticos). 
Pero por aquel entonces todavía no se habían desarrollado 
las herramientas biotecnológicas necesarias para llevar a 
cabo esta idea.
A medida que los conocimientos genéticos y de bioin­
geniería avanzaban durante los años ochenta, la terapia 
génica se iba afianzando en la mente de los científicos 
como un método prometedor para el tratamiento de enfer­
medades específicas. Una de las principales razones para 
ello fue la mejora en la capacidad para identificar errores 
genéticos concretos que eran causa de enfermedades he­
redadas. El interés fue creciendo a medida que estudios 
sobre el ADN y los cromosomas, donde residen los genes, 
mostraron que ciertas anomalías genéticas en uno o más 
genes ocurrían en generaciones sucesivas de determinadas 
24
familias, cuyos miembros sufrían enfermedades tan distin­
tas como cáncer intestinal, trastorno bipolar, enfermedad 
de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, diabetes y 
muchas otras. Aunque los genes pueden no ser la única 
causa de enfermedad en todos los casos, sí pueden hacer 
que ciertas personas sean más susceptibles a desarrollarla 
por las influencias ambientales como el tabaco, la contami­
nación y el estrés.
Y comienza a ser realidad
En diciembre de 1988 se aprobó en Estados Unidos el 
primer protocolo clínico (que es un experimento médico 
controlado realizado en hospitales que sigue unas reglas y 
programa muy precisos), propuesto por el grupo de Steven 
Rosenberg, para insertar un gen extraño en humanos. Este 
protocolo no constituía propiamente una terapia génica, ya 
que se trataba de introducir en células del sistema inmu­
nitario de pacientes con melanoma (un tipo de cáncer de 
piel) un gen que permitiese rastrear el movimiento de estas 
células, pero las técnicas que utilizaba eran las mismas que 
las requeridas para la terapia génica propiamente dicha. Y 
con este protocolo se demostró además que los virus modi­
ficados podían ser utilizados de forma segura en humanos. 
Así, en 1990 se llevó a cabo el primer ensayo clínico 
de terapia génica, utilizando un gen terapéutico, por los 
grupos de Steven Rosenberg, French Anderson y Michael 
Blaese, también en Estados Unidos. Se realizó en dos ni­
ñas, de 4 y 9 años, que sufrían una enfermedad denomina­
da inmunodeficiencia combinada severa, que produce una 
disfunción del sistema inmunitario que pone en riesgo la 
25
vida. Estos pacientes carecen de una proteína llamada ade­
nosina deaminasa (ADA), lo que les hace estar indefensos 
ante cualquier infección; se les llama “niños burbuja” por­
que deben mantenerse permanentemente en un ambiente 
libre de gérmenes. El ensayo consistió en introducir el gen 
ADA correcto mediante un virus en leucocitos extraídos 
de la sangre de estas niñas, para posteriormente volvérselos 
a implantar. Una de las pacientes respondió al tratamiento 
con éxito, aunque de forma temporal, y la respuesta de la 
otra fue bastante menor. Poco tiempo después, en febrero 
de 1991, se autorizó el mismo tipo de terapia génica en 
Italia, realizada por el grupo de Claudio Bordignon. Los 
resultados obtenidos por ambos grupos fueron publicados 
en 1995, demostrando la eficacia de la técnica utilizada 
para la terapia génica en “niños burbuja”.
En junio de 1992 el grupo de James Wilson, de la 
Universidad de Míchigan, publicó el tratamiento de una 
paciente de 29 años que sufría una forma severa de hiper­
colesterolemia causada por la falta de funcionamiento de 
sus receptores LDL, como consecuencia de tener una mu­
tación dominante en este gen. Los receptores LDL son 
unas proteínas que se encuentran en la superficie de mu­
chas células, especialmente en las del hígado, y que se en­
cargan de transportar a su interior el colesterol. Si estos 
receptores no funcionan correctamente, el colesterol se acu­
mula en la sangre, formando depósitos en las paredes de los 
vasos sanguíneos que acaban produciendo infartos. Incluso 
con los tratamientos más modernos para la hipercolesterole­
mia estos pacientes suelen morir por fallo cardiaco en su 
juventud. En este caso, se extirpó el 10% del hígado de la 
paciente y las células hepáticas obtenidas se tra taron con 
un virus que portaba una copia normal del gen del receptor 
26
de LDL. Posteriormente se insertaron de nuevo las células 
en el hígado de la paciente y se obtuvieron resultados satis­
factorios: el nivel de colesterol descendió en un 30% sin uti­
lizar ningún tratamiento farmacológico adicional.
En 1993 se realizó el tratamiento con terapia génica 
de un recién nacido (Andrew Gobea) con la misma in­
munodeficiencia que los niños tratados anteriormente. El 
procedimiento se realizó en células madre extraídas de la 
placenta y cordón umbilical inmediatamente después de 
su nacimiento. Las células madre, una vez que se introdujo 
en ellas el gen ADA correcto mediante un virus, se le in­
yectaron a Andrew semanalmente. Durante los siguientes 
años, sus leucocitos, derivados de las células madre inyec­
tadas, produjeron la proteína ADA, aunque más tarde fue 
necesario instaurar tratamientos adicionales.
Poco después comenzaron otros ensayos clínicos de 
terapia génica para el tratamiento de diferentes enferme­
dades, a un ritmo cada vez mayor. Solo en 1999 se aproba­
ron 84 nuevos ensayos clínicos, y a mediados del año 2000 
casi 4.000 pacientes habían sido ya tratados con terapia 
génica en más de 500 ensayos. Sin embargo, estos prime­
ros estudios no proporcionaron los resultados esperados, 
ya que en la mayoría de los casos los pacientes aún reque­
rían de tratamientos de seguimiento.
Primeros indicios de éxito y primeras 
lecciones aprendidas
Con el cambio de milenio empezaron a aparecer los prime­
ros indicios de éxito en ensayos clínicos con terapia génica 
para el tratamiento de la hemofilia, inmunodeficiencias o 
27
el cáncer. En algunos casos el progreso se debió a que se 
conocían mejor los vectores virales; en otros la diferencia 
fue consecuencia de nuestro entendimiento de los genes y 
de la biología de las células tratadas. En este campo se ha 
aprendido mucho de los errores cometidos, y el escepticis­
mo bien fundado ha forzado a una mayor rigurosidad y, 
por consiguiente, a una mayor probabilidad de éxito.
No obstante, la terapia génica sufrió un duro golpe en 
1999, cuando tuvo lugar la trágica muerte de Jesse Gel ­
singer, de 18 años. Este paciente formaba parte de un 
ensayo clínico de terapia génica en la Universidad de Pen­
 silvania. Padecía una enfermedad metabólica provocada 
por el déficit de una proteína del hígado (la ornitina trans­
carbamilasa), ya que su gen, situado en el cromosoma X y 
del que solo tenía una copia por ser varón, estaba mutado. 
Esta proteína es necesaria para eliminar el exceso de ni­
trógeno del organismo, perjudicial especialmente para el 
cerebro. El sistema inmunitario de Jesse respondió inme­
diatamente tras la administración de una dosis demasiado 
alta de virus (que transportaba el gen correcto) y murió 
cuatro días después como consecuencia de un fallo mul­
tiorgánico. Su muerte se relacionó directamente con el 
vector viral empleado para el tratamiento, a pesar de que 
ningún participante del mismo ensayo clínico murió o en­
fermó de gravedad, aunque sí se revelaron luego ciertas 
irregularidadesen el protocolo. Investigaciones posterio­
res no solo descubrieron varios ensayos clínicos cuyo di­
seño o estándares éticos no eran satisfactorios, sino que 
también sembraron dudas en la sociedad sobre la terapia 
génica en general. Como consecuencia se mejoró el con­
trol de estos ensayos, pero la preocupación tardaría tiempo 
en desaparecer.
28
Un nuevo revés para la terapia génica se produjo en 
2003, cuando la Agencia de Alimentos y Medicamentos 
esta dounidense (FDA, Food and Drug Administration) es­
tableció un alto temporal en todos los ensayos clínicos de 
terapia génica que utilizaban vectores virales en células 
madre de la sangre. Esto se produjo tras conocerse que dos 
niños tratados con terapia génica en Francia por el grupo 
de Alain Fischer habían desarrollado una forma de cáncer 
de la sangre parecida a la leucemia. Estos niños, junto con 
otros, habían sido tratados con éxito de una inmunode­
ficiencia fatal y, a diferencia de los anteriores, se habían 
curado completamente sin precisar medicación adicional. 
Posteriormente, tras la revisión cuidadosa de los procedi­
mientos, la FDA autorizó que se reanudasen los proyectos 
en curso, ya que el tratamiento había beneficiado a un gran 
número de niños.
Principales avances realizados hasta hoy en día
Ese mismo año 2003 otro grupo investigador de Los Án ­
geles, dirigido por William Pardridge, insertó genes en el 
cerebro de ratas utilizando como vehículo liposomas re­
cubiertos por un polímero llamado polietilenglicol. Esta 
transferencia de genes al cerebro supuso un logro muy im­
portante, ya que los vectores virales son demasiado gran­
des para atravesar la barrera hematoencefálica, que prote­
ge al sistema nervioso central. Se sugirió que este método 
podría ser utilizado en el tratamiento de la enfermedad de 
Parkinson.
China fue el primer país en aprobar, en el año 2003, 
un producto para uso clínico basado en terapia génica. 
29
Consiste en un virus para el tratamiento del cáncer de ca­
beza y cuello (Gendicine®), aunque es de destacar que fue 
aprobado sin tener datos de la última fase de todo ensayo 
clínico estándar. A pesar de la discusión suscitada acer­
ca de la eficacia de este tratamiento, dos años después se 
aprobó en ese mismo país un nuevo producto de terapia 
génica (Oncorine®) para el tratamiento del cáncer nasofa­
ríngeo en combinación con quimioterapia.
En 2006 se consiguió, mediante la aplicación de te­
rapia génica, dirigir a los linfocitos (células de defensa del 
sistema inmunitario) de pacientes con melanoma avanza­
do para que atacasen a las células cancerígenas. Esta fue 
la primera vez que la terapia génica se aplicó con éxito 
en el tratamiento de cáncer. El mismo año, se ensayó el 
tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida 
(sida) con terapia génica; los pacientes respondieron mos­
trando una respuesta buena y estable.
Un año más tarde se anunció el primer ensayo clíni­
co para probar una revolucionaria terapia génica para un 
tipo de enfermedad hereditaria de la retina, la amaurosis 
congénita de Leber, que produce un grave déficit visual 
y es causada por una mutación en el gen RPE65. El virus 
que contenía el gen correcto se administró en el ojo de 
los pacientes, que experimentaron mejoras modestas en la 
visión y, más importante si cabe, ningún efecto secundario 
aparente.
En 2008 un vector viral diseñado para ser utilizado en 
el tratamiento de tumores malignos de cerebro (Cerepro®) 
fue el primer y hasta ahora único vector viral que com­
pletó todas las fases de los ensayos clínicos previas a la 
comercialización de productos terapéuticos. Se han obte­
nido además resultados prometedores en ensayos clínicos 
30
recientes de terapia génica para el tratamiento de diversas 
inmunodeficiencias, talasemia, hemofilia, el síndrome de 
Wiskott­Aldrich y la ya mencionada amaurosis congénita 
de Leber.
En noviembre de 2009 se publicaba en la revista 
Science un artículo que describía el éxito en la detención de 
una enfermedad cerebral fatal, la adrenoleucodistrofia, uti­
lizando un vector derivado del virus de la inmunodeficien­
cia humana (VIH), causante del sida, para el transporte de 
la enzima correcta.
Finalmente, terminando el año 2012 la Agencia Euro ­
pea del Medicamento recomendó por primera vez un pro­
ducto de terapia génica (Glybera®) para su aprobación en 
la Unión Europea. Se trata de un vector viral modificado 
para que se pueda utilizar en el tratamiento de la deficien­
cia de lipoproteína lipasa, una proteína necesaria para des­
componer la grasa de los alimentos y evitar que las partí­
culas de grasa se acumulen en la sangre.
Figura 3
Distribución de las enfermedades que se tratan en ensayos 
clínicos de terapia génica.
Cáncer 65%
Enfermedades monogénicas 8%
Enfermedades cardiovasculares 8%
Enfermedades infecciosas 8%
Enfermedades neurológicas 2%
Enfermedades oculares 1%
Otras 8%
Fuente: datos tomados de ginn et al. (2013).
31
Hasta la fecha, el cáncer es la enfermedad tratada con 
más frecuencia mediante terapia génica, seguida de lejos 
por las enfermedades monogénicas (aquellas causadas por 
defectos en un único gen), las cardiovasculares y las infec­
ciosas (figura 3). Dos décadas después del inicio de la te­
rapia génica, casi dos millares de ensayos clínicos han sido 
ya realizados o se encuentran en proceso en la actualidad 
en todo el mundo. En el capítulo 6 abordaremos una breve 
descripción de las aplicaciones actuales más importantes 
de este tipo de terapia.
La terapia génica es un nuevo campo que combina 
las ventajas de la farmacología —es decir, la capacidad de 
tratar enfermedades con sustancias que se administran ex­
ternamente y tienen acciones específicas— y de la cirugía 
—es decir, la capacidad de alterar de forma permanente 
tejidos u órganos—. Así, la terapia génica va más allá de 
una simple extensión de las prácticas médicas tradicional­
mente establecidas; antes bien, constituye una rama de la 
medicina totalmente nueva que supone una revolución en 
la manera de abordar el tratamiento de las enfermedades 
humanas. Según French Anderson, uno de los ya mencio­
nados pioneros de la terapia génica, en la historia de la 
medicina moderna se pueden señalar varias etapas funda­
mentales, entre las cuales se contarían la introducción de 
los sistemas sanitarios de salud pública, el uso de la aneste­
sia en la cirugía y el desarrollo de las vacunas y los antibió­
ticos. La terapia génica, según dicho autor, posiblemente 
llegue a constituir otra etapa fundamental de la medicina 
del futuro.
32
CAPÍTULO 3
Una introducción: fundamento y tipos
¿Qué es y cuándo se puede aplicar?
Imaginemos que accidentalmente rompemos el cristal de 
una ventana. Para solucionar este problema tenemos dos 
posibles opciones: tratar de reparar el cristal con cinta 
adhe siva, que no supone una buena solución a largo plazo, 
o bien colocar un vidrio nuevo, que solventará el problema 
de forma definitiva. Podemos pensar en una enfermedad 
como si fuese un “cristal roto”. Numerosas enfermedades 
se producen como consecuencia de defectos, o mutacio­
nes, en ciertos genes, que provocan que las proteínas cuya 
información portan no funcionen correctamente, lo que 
interfiere en el funcionamiento normal de las células. Así 
que, si un gen defectuoso causa nuestro “cristal roto”, 
¿cuáles son nuestras opciones para repararlo? Podemos 
tratar la enfermedad con medicamentos u otros tipos de 
terapia (fisioterapia, psicoterapia, etc.), cuya eficacia a lar­
go plazo dependerá de la enfermedad de la que se trate, 
pero que en todo caso no suponen una solución definitiva 
33
(curación); o podemos introducir en las células una copia 
correcta del gen que sustituya a la defectuosa, resolviendo 
el problema de forma concluyente. Como ya hemos visto,en la actualidad, la dotación genética de una célula puede 
ser modificada mediante la introducción en ella de un gen 
normal que sustituya a un gen defectuoso; es lo que se de ­
nomina terapia génica. La terapia génica, por tanto, se pue­
de definir como el conjunto de técnicas que permiten in­
troducir fragmentos de ADN o de ARN en el interior de 
células de interés (células diana), con el objeto de modular 
la expresión de determinadas proteínas que se encuentran 
alteradas; con ello se consigue revertir el trastorno biológi­
co que las proteínas alteradas producen.
La terapia génica se puede utilizar para curar enfer­
medades hereditarias o enfermedades adquiridas. Como 
hemos visto en el capítulo anterior, originalmente se con­
cibió como alternativa para el tratamiento de enfermeda­
des hereditarias, ya que trataba de corregir una deficiencia 
genética introduciendo en las células con genes defectuo­
sos otros genes normales que fuesen capaces de realizar la 
función que no pueden llevar a cabo los genes defectuosos. 
Sin embargo, a medida que las técnicas fueron avanzando, 
se desarrollaron posteriormente otras modalidades de te­
rapia génica para tratar enfermedades adquiridas. Algunas 
consisten en introducir en las células del paciente un gen 
especialmente diseñado para dotarlas de una nueva pro­
piedad. Este es, por ejemplo, el caso de la aplicación de la 
terapia génica para el tratamiento de pacientes infectados 
con el virus del sida: se trata de introducir en las células 
sanguíneas del paciente copias de un gen que obstaculiza la 
replicación del virus, frenando así el progreso de la enfer­
medad. En otras situaciones puede buscarse lo contrario, 
34
es decir, impedir el funcionamiento de genes cuya inter­
vención contribuye al desarrollo de una enfermedad. Es 
el caso cáncer: en esta enfermedad hay una proliferación 
incontrolada de células tumorales que causan un daño en 
el organismo. La terapia génica tratará en esta ocasión de 
suprimir la actividad de los genes implicados en la prolife­
ración de las células tumorales. 
Aunque hoy en día las técnicas básicas para trasladar 
genes de una célula a otra se realizan fácilmente, para que 
la aplicación de un programa de terapia génica tenga éxito 
se deben cumplir una serie de condiciones y requerimien­
tos muy específicos, tanto metodológicos como clínicos, 
entre los cuales cabe mencionar los siguientes:
•	 El gen que se desea transferir, denominado gen te-
rapéutico, debe haber sido identificado y aislado, y 
debe encontrarse en una forma adecuada para la 
transferencia.
•	 Debe disponerse de un medio efectivo para realizar 
la transferencia del gen al interior de las células que 
se desea tratar.
•	 El tejido donde se encuentran las células diana ha 
de ser accesible para los mecanismos de transferen­
cia génica.
•	 El gen que va a ser transferido debe ser colocado en 
células en las que tendrá un funcionamiento normal 
y efectivo. Como ya hemos visto, hay genes que solo 
se expresan —solo producen la proteína cuya infor­
mación portan— en determinados tipos de células, 
ya que es ahí en donde es necesario que esas proteí­
nas funcionen. Por tanto, no será necesario sustituir 
un gen defectuoso en todas las células, sino solo en 
35
aquellas que vayan a utilizar su información. Así, al­
gunas enfermedades tales como la fibrosis quística, 
que afecta principalmente al sistema respiratorio, 
requieren que el gen se inserte en tejido pulmonar; 
para la hemofilia, causada por un defecto en la coa­
gulación de la sangre, el gen debe ser colocado en 
células que transporten proteínas del factor VIII o 
IX (proteínas que participan en el proceso de coa­
gulación) en el torrente sanguíneo.
•	 Una vez que se ha transferido, el gen deberá fun­
cionar en la célula por un tiempo prolongado, 
idealmente de forma indefinida, ya que de lo con­
trario habría que realizar la transferencia periódi­
camente. En la práctica esto supone que o bien las 
células con el nuevo gen, llamadas células trans-
fectadas, deben sobrevivir ellas mismas durante un 
lar go periodo de tiempo, o bien que cuando se di­
vidan para dar lugar a nuevas células hijas deben 
poder pasar el nuevo gen a las futuras generaciones 
de células.
•	 Los genes que se han transferido, llamados transge-
nes, deben tener una expresión apropiada, es decir, 
en la célula transfectada se debe producir suficiente 
proteína a partir del nuevo gen, de forma que esta 
sea capaz de realizar la función para la que está des­
tinada.
•	 La transferencia de nuevos genes no debe afectar 
al ADN normal de la célula. Si el gen se introduce al 
azar en cualquier sitio del ADN celular, otros genes 
podrían resultar alterados (por ejemplo porque la 
inserción se produzca en el medio de su secuen­
cia, lo que se denomina mutagénesis por inserción) o 
36
algunos que normalmente están en reposo podrían 
ser “activados”, pudiendo desencadenar un proce­
so de cáncer (como sucedió en el caso de los niños 
con inmunodeficiencia tratados con terapia génica 
que desarrollaron una forma de cáncer de la sangre 
parecida a la leucemia, explicado en el capítulo an­
terior) u otros cambios celulares aberrantes. El ob­
jetivo de la terapia génica es incorporar una nueva 
función a la célula sin alterar ninguna de las otras 
funciones celulares normales. Idealmente, el nue­
vo gen debería introducirse en el mismo lugar que 
ocupaba el gen defectuoso cuya función se trata 
de restaurar, pero este proceso es muy complejo y 
actualmente todavía no se dispone de la tecnología 
precisa que se requiere para poder llevarlo a cabo.
•	 La transferencia del nuevo gen no debe desencade­
nar ninguna reacción del sistema inmune que limite 
o impida la efectividad del tratamiento con terapia 
génica, o de futuros tratamientos, o que produz­
ca serios efectos secundarios. Recordemos que la 
primera víctima mortal de la terapia génica (Jesse 
Gelsinger) falleció precisamente como consecuen­
cia de una reacción inmune fatal.
•	 Desde un punto de vista clínico, la aplicación de un 
procedimiento de terapia génica debe suponer que no 
hay disponible ninguna otra forma de terapia igual­
mente efectiva que pueda ser aplicada al paciente.
En resumen, en una situación ideal el resultado de la 
terapia génica debería ser la curación definitiva del pacien­
te, de por vida, mediante un solo tratamiento y sin que este 
produzca efectos colaterales o secundarios indeseables. Sin 
37
embargo, dado que la experiencia real de este tipo de te­
rapias aún se encuentra alejada de ese resultado idílico, en 
los programas de terapia génica se barajan dos términos 
médicos clave: la seguridad y la eficacia. La seguridad se 
refiere a minimizar los daños al paciente y la eficacia se re ­
fiere al grado de éxito obtenido en cuanto a la curación 
de la enfermedad que se trata. En términos prácticos, este 
éxito depende también de la disponibilidad de medios por 
parte del sistema sanitario y de la accesibilidad a estos tra­
tamientos por parte de la población: ¿resulta la terapia gé­
nica ventajosa en términos coste/beneficio?, ¿se encontra ­
rá disponible para todos aquellos que la puedan necesitar?
Tipos de terapia génica
Existen dos tipos principales de terapia génica en función 
de la naturaleza de las células diana sobre las cuales se apli­
que: la terapia génica de células germinales y la de células 
somáticas.
Las células germinales son las que intervienen en la 
reproducción (los gametos: óvulos en las mujeres y esperma­
tozoides en los varones). La terapia génica de células germi­
nales tiene como objetivo modificar la dotación genética de 
la descendencia. Ya que todas las células de un organismo 
proceden de la unión primitiva de un óvulo y un espermato­
zoide, cualquier modificación que se realice en los genes de 
alguno de losgametos, o bien directamente en el embrión, 
se transmitirá a todas las células del nuevo ser. 
La terapia génica de línea germinal se consiguió por 
primera vez en 1983 en ratones, al introducir con éxito el 
gen de la hormona de crecimiento humana en embriones 
38
de ratón mediante microinyección (el gen se inserta di­
rectamente en el embrión utilizando una aguja muy fina). 
Entre la minoría de embriones en los que la integración del 
gen tenía éxito, los gametos producidos al llegar a adultos 
también resultaron modificados, y el gen de la hormona 
de crecimiento humana fue transmitido a las generaciones 
posteriores (los ratones eran anormalmente grandes).
Este tipo de terapia génica sería la indicada para co­
rregir de forma definitiva las enfermedades hereditarias.
Aunque en principio es posible realizarla en los seres hu­
manos, presenta importantes problemas. En primer lugar, 
los embriones inyectados suelen morir y algunos desarro­
llan tumores y malformaciones. En segundo lugar, en las 
enfermedades genéticas lo habitual es que al menos la mi­
tad de los embriones generados a partir de los mismos pro­
genitores sean normales. La solución más sencilla consis­
tiría en obtener embriones mediante fertilización in vitro 
y seleccionar para su implantación solo aquellos que estén 
libres de la enfermedad (lo que se denomina diagnóstico ge-
nético preimplantacional), ya que el tratamiento de los em­
briones anormales es mucho más complejo y costoso. Por 
último, existen también consideraciones éticas; en especial 
se contempla el peligro de la modificación del patrimonio 
genético de la especie humana y el riesgo de prácticas de 
eugenesia (mejora de las características hereditarias huma­
nas) por selección artificial de genes que pudiesen confe­
rir caracteres ventajosos a los individuos. De ahí que no 
parezca razonable que la terapia génica germinal humana 
pueda llegar a ser útil o deseable.
Por otra parte, la terapia génica somática es aquella 
dirigida a modificar la dotación genética de células no ger­
minales, es decir, de las células somáticas o constituyentes 
39
del organismo. Como consecuencia de ello, la modifica­
ción genética introducida mediante la terapia génica no 
puede ser transmitida a la descendencia y sus efectos están 
restringidos a un individuo concreto. Por consenso general 
entre los investigadores y con la legislación actual, basa­
da en motivos éticos y de seguridad, solamente se llevan a 
cabo protocolos clínicos de este tipo de terapia génica. En 
principio, la terapia génica somática no ha sido motivo de 
reservas éticas, salvo las relacionadas con su posible aplica­
ción a la ingeniería genética de potenciación, es decir, toda 
manipulación genética cuyo objetivo sea potenciar algún 
carácter, como la altura, pero sin pretender tratar enferme­
dad alguna.
Formas de introducir los nuevos genes
Las diferentes técnicas que se emplean para realizar pro­
gramas de terapia génica pueden ser divididas en dos cla­
ses, según la forma de introducir el nuevo gen en las célu­
las: aquellas en las que la transferencia del gen ocurre fuera 
del cuerpo del paciente (transferencia ex vivo) y aquellas 
en las que la introducción del gen ocurre dentro del pa­
ciente (transferencia in vivo) (figura 4).
Para llevar a cabo la terapia génica ex vivo las células 
que se van a tratar son extraídas del paciente y aisladas, se 
las hace crecer en cultivo en el laboratorio y se someten en­
tonces al proceso de transferencia in vitro. Posteriormente 
se seleccionan aquellas células en las que la transferencia 
ha sido exitosa, se hacen crecer en cultivo para aumentar su 
número y se introducen de nuevo en el paciente. Las célu­
las que pueden ser tratadas con este procedimiento deben 
40
ser susceptibles de ser extraídas del organismo humano y 
reintroducidas en él con facilidad, y ser lo suficientemente 
fuertes como para resistir la manipulación. Las principales 
ventajas de este tipo de transferencia son que permite ele­
gir el tipo de célula a tratar, que se mantiene un estrecho 
control sobre todo el proceso y que la eficacia del proceso 
de transferencia es elevada. Los problemas más importan­
tes de esta modalidad están asociados con la mayor com­
plejidad y coste de los procedimientos experimentales, así 
como con la imposibilidad de utilizar células de aquellos 
tejidos que no se pueden hacer crecer en cultivo. Además, 
la manipulación de las células fuera del propio cuerpo lleva 
siempre consigo el riesgo de posibles contaminaciones con 
bacterias, hongos u otros microorganismos.
Figura 4
Formas de introducir los nuevos genes en las células. El gen 
terapéutico (transgén) puede introducirse directamente en el paciente 
mediante un tratamiento in vivo, o bien puede ser introducido 
en células previamente extraídas del paciente y cultivadas 
en el laboratorio (ex vivo), para posteriormente ser 
reimplantadas en el paciente.
Por su parte, la terapia génica in vivo agrupa todas 
las técnicas en las que el material genético se introduce 
Introducción 
del transgén 
en las células
IN VIVO EX VIVO
Introducción directa 
del transgén en 
el paciente
Extracción 
de células del 
paciente
Reimplantación de las 
células en el paciente
41
directamente en las células del organismo, sin que se pro­
duzca ninguna extracción de células ni su manipulación in 
vitro. El nuevo gen se transporta generalmente a través de la 
circulación sanguínea utilizando transportadores denomi­
nados vectores, que se explicarán en detalle en el capítulo 
siguiente. La gran ventaja de las técnicas in vivo sobre 
la terapia génica ex vivo es su mayor sencillez y que no 
tienen riesgo de contaminación. Sin embargo, presentan 
el inconveniente de que el grado de control sobre todo el 
proceso de transferencia es bastante menor y que también 
resulta difícil conseguir un alto grado de especificidad ti­
sular, es decir que el material genético transferido se in­
troduzca únicamente en el tipo de células que interesan. 
Asimismo, la eficiencia global es también menor puesto 
que, una vez que se ha realizado la transferencia, no se 
puede amplificar el número de células transfectadas. Una 
modalidad de la transferencia in vivo la constituye la tera­
pia génica in situ, que tiene lugar cuando la modificación 
genética de las células del paciente se realiza introducien­
do el gen terapéutico directamente en el propio órgano 
del individuo que manifiesta las consecuencias de la en­
fermedad que se desea corregir; por ejemplo, en el pul­
món en el caso de la fibrosis quística o en el músculo en el 
caso la distrofia muscular de Duchenne. Mientras que la 
terapia génica ex vivo se realiza en una base más individ­
ual, puesto que se requiere de las células del paciente para 
llevarla a cabo, las estrategias in vivo podrían ser realiza­
das como “producción en masa”. Generalmente, desde el 
punto de vista comercial, es más deseable desarrollar un 
producto o un proceso que no necesita ser individualiza­
do; por eso muchas compañías farmacéuticas prefieren los 
métodos in vivo.
42
CAPÍTULO 4
Mecanismos para realizar la transferencia 
de genes
¿Adónde van los genes introducidos en las células?
Recordemos que, en una situación ideal, con la aplicación 
de una terapia génica la enfermedad debería ser curada 
de por vida mediante un solo tratamiento y sin que este 
produjera efectos colaterales. Además, la introducción del 
gen en el material genético de la célula debería llevarse a 
cabo con total precisión; es decir, el gen normal o terapéu­
tico debería reemplazar exactamente al gen defectuoso en 
el mismo lugar, proceso que se denomina recombinación 
homóloga. Sin embargo, hoy por hoy esto no es factible en 
la especie humana, aunque sí se ha realizado en otros ma­
míferos, principalmente en ratones.Por lo tanto, la apro­
ximación alternativa de la terapia génica consiste en que el 
producto sintetizado a partir del gen sano introducido en 
las células humanas servirá para corregir la carencia o de­
fecto del producto sintetizado a partir del gen defectuoso.
Mediante esta aproximación se abordaría el trata­
miento de las enfermedades producidas por un único gen 
43
con una mutación recesiva, que, como vimos en el primer 
capítulo, suponen que para que la enfermedad se mani­
fieste la persona debe portar ambas copias del gen mu­
tadas; como consecuencia, o bien no se produce proteína 
en absoluto, o bien la proteína que se produce a partir del 
gen mutado no funciona correctamente. Las enfermeda­
des producidas por un gen con una mutación dominante, 
en las cuales solo es necesario que el individuo tenga una 
de las dos copias del gen mutada, son más difíciles de tra­
tar porque la enfermedad no es debida a la ausencia de 
una cierta actividad, sino a que a partir del gen mutado se 
sintetiza un producto dañino para las células del paciente. 
Para estos casos se emplea una estrategia distinta: la terapia 
antisentido, que abordaremos en el capítulo 5. Quedan asi­
mismo inicialmente descartadas por su complejidad para 
ser abordadas mediante terapia génica las enfermedades 
causadas por anomalías cromosómicas, como el síndrome 
de Down, que se caracteriza por tener un cromosoma ex­
tra en el par 21.
Así, la terapia génica requiere que se transfieran de 
forma eficiente los genes terapéuticos a las células enfer­
mas, de manera que los genes introducidos sean expre­
sados en cantidad adecuada. En principio, se dispone de 
muchos métodos diferentes tanto biológicos como físi ­
co­químicos para realizar la transferencia de genes al inte­
rior de las células humanas. Pero el tamaño del fragmento 
de ADN que puede ser transferido es en ocasiones limita­
do, y el tamaño de los genes puede llegar a ser muy grande. 
En consecuencia, en estos casos el gen que se transfiere no 
es un gen convencional, copia exacta del gen normal, sino 
que se utiliza un gen artificial más pequeño, que conten­
ga la información mínima esencial para generar proteína 
44
(generalmente se prescinde de los intrones: regiones del 
gen que no contienen información codificante) y que fun­
cione correctamente. 
Una vez que se ha producido la transferencia, los nue­
vos genes pueden llegar a integrarse en los cromosomas 
de la célula o permanecer independientes del material 
genético celular como elementos genéticos extracromo­
sómicos (fuera de los cromosomas, llamados episomas). 
La principal ventaja de que el gen se integre en el geno­
ma celular es que puede perpetuarse a la descendencia 
de las células. El primer proceso que tiene lugar cuando 
una célula se va a dividir para dar lugar a dos células hijas 
es la duplicación del material genético: el ADN hace una 
copia exacta de sí mismo para que cada una de las dos 
descendientes tenga la misma información. Por lo tanto, 
si el nuevo transgén está integrado en un cromosoma, 
será también copiado para ser transmitido fielmente a las 
células de la progenie. De esta forma se obtiene una ex­
presión estable del transgén a largo plazo. Así, en los te­
jidos formados por células en división activa, la clave del 
éxito de una terapia génica será dirigir la modificación 
a las células madre, que son una población minoritaria 
de células precursoras por cuya división se producen las 
células diferenciadas maduras del tejido. Además, las cé­
lulas madre no solo dan lugar a las células maduras del 
tejido, sino que al mismo tiempo ellas mismas se renue­
van. En consecuencia, se trata de una población inmortal 
de células a partir de la cual se genera todo el resto de 
células del tejido. La transferencia eficiente de genes a las 
células madre y la posterior expresión estable del nuevo 
gen ofrece, por lo tanto, la posibilidad de curar definiti­
vamente un trastorno genético.
45
No obstante, la integración cromosómica tiene tam­
bién sus inconvenientes, debido a que la inserción suele 
ocurrir casi al azar, es decir, en cualquier lugar del genoma, 
por lo que la localización de los genes insertados puede 
variar enormemente entre células. En algunos casos, los 
genes insertados pueden no expresarse y, por lo tanto, no 
dar lugar a la proteína deseada. Esto se produce porque 
la inserción tiene lugar en regiones muy condensadas del 
material genético (heterocromatina), de difícil acceso para 
la maquinaria celular que se encarga de producir el ARN 
mensajero, necesario para llevar la información del gen fue­
ra del núcleo para que se pueda sintetizar la proteína. En 
otras ocasiones, la integración puede provocar la muerte 
de la célula debido a que, por ejemplo, la inserción se pro­
duzca en el medio de la secuencia de un gen crucial para la 
vida de la célula. Esta inserción interrumpe la información 
de ese gen e impide con ello que se pueda expresar. Estas 
dos posibilidades tienen consecuencias únicamente para la 
célula en la que sucede la integración.
Pero una preocupación aún mayor es el riesgo de de­
sarrollo de cáncer: la integración en un sitio inadecuado 
puede perturbar la expresión normal de los genes que 
controlan la división celular y llevar a una proliferación 
incontrolada de las células que acaben transformándose 
en malignas. La terapia génica ex vivo ofrece al menos la 
oportunidad de seleccionar aquellas células en las que la in­
 tegración ha tenido éxito sin consecuencias negativas, 
gracias a que estas células se hacen crecer en cultivo en 
el laboratorio y se comprueba si producen la proteína de­
seada y si presentan alguna evidencia obvia de transforma­
ción cancerosa, como paso previo a su reintroducción en el 
paciente.
46
Por el contrario, algunos sistemas de transferencia gé­
nica están diseñados para insertar genes en células don­
de pueden quedar como elementos extracromosómicos 
y tener una expresión elevada, dando lugar a suficiente 
cantidad de proteína. Pero si las células están dividién­
dose de forma continua, el gen introducido solamente se 
transmitirá a parte de las células hijas, porque no se co­
pia antes de cada división, por lo que su expresión a 
largo plazo puede ser un problema. El resultado es que 
para curar de forma definitiva un trastorno genético 
pueden hacer falta tratamientos de terapia génica repe­
tidos cada cierto tiempo. Sin embargo, en algunos casos 
puede ser que no haga falta una expresión estable a lar­
go plazo del transgén. Por ejemplo, en las terapias géni­
cas contra el cáncer se suele buscar la transferencia a las 
células cancerosas de genes cuya expresión dé lugar a un 
producto tóxico o que conduzca de alguna manera a la 
muerte de la célula. Una vez que se hayan eliminado las 
células tumorales, ya no será necesaria nunca más la ex­
presión del gen insertado.
Métodos para la transferencia de genes
Para alcanzar, con una terapia génica, el efecto biológi­
co deseado es necesario introducir de manera eficaz el 
gen de interés en la célula diana. La implantación de un 
nuevo gen en un paciente es un proceso difícil; el ADN 
no se puede simplemente tragar como una píldora ni 
inyectarse directamente en la sangre. El ADN desnudo 
(sin ninguna cubierta protectora) en el organismo se de­
terioraría y además no podría reconocer efectivamente o 
47
penetrar en las células diana a las cuales está destinado. 
Este ADN desnudo necesita un transportador, o vector, 
para protegerlo y dirigirlo hacia las células correctas del 
organismo.
Una vez que se ha introducido el transgén en las 
células diana, hay que conseguir que se exprese, es de­
cir, que se sintetice la proteína cuya información codi­
fica. Esto supone que se debe disponer de promotores 
adecuados (recordemos que el promotor es la región 
del gen que controla su expresión)para conseguir la 
máxima expresión del gen que ha sido introducido en 
la célula.
En general, un vector “ideal” para poder ser utili za do 
en terapia génica debería ser fácil de preparar, te ner gran 
capacidad para poder transportar genes terapéuticos de 
gran tamaño, funcionar tanto en células en división como 
en las que no lo están (llamadas células quiescentes), no pro­
 ducir toxicidad en el paciente, ser “invisible” para el sis­
tema inmune, poder dirigirse a distintos tipos de cé lulas 
diana, ser persistente en las células en las que se ha in­
troducido durante largos periodos de tiempo y poseer ele­
 mentos que puedan regular la expresión del gen terapéu­
 tico según sea necesario. 
Hoy en día todavía no existe un único vector que reú ­
na todas estas características que hemos descrito como 
ideales, aunque hay una amplia variedad de sistemas de 
transferencia, cada uno con ventajas e inconvenientes, 
cuya utilidad difiere según la aplicación a la que se des­
tine. Los principales sistemas de transferencia utilizados 
pueden agruparse en dos tipos principales: los méto­
dos de transferencia que utilizan virus y los métodos de 
transferencia físico­químicos.
48
Métodos de transferencia virales
Los virus son microorganismos infecciosos, constituidos 
por fragmentos de ADN o ARN contenidos en el interior 
de una cápsula proteica y, en algunos casos, rodeados de 
una envuelta lipoproteica. Los virus no tienen metabolismo 
propio, por lo que han de introducirse en el interior de las 
células y utilizar su maquinaria celular para reproducirse, 
generando, por una parte, copias de su material genético y, 
por otra, sintetizando las proteínas necesarias para formar 
la cápsula, codificadas en el genoma viral. Cuando se han 
producido estos componentes y las nuevas partículas vira­
les se han ensamblado, estas son liberadas de la célula hos­
pedadora, lo que generalmente produce la muerte de esta.
El genoma de los virus está formado por varios genes. 
Este material genético puede ser modificado por ingenie­
ría genética para extraer aquellos genes que le confieren 
sus características dañinas e introducir el gen o los genes 
deseados para realizar la terapia génica. Posteriormente, 
los virus se cultivan y purifican en medios celulares espe­
ciales hasta que se verifica su inocuidad. En esencia, los 
vectores virales que se utilizan para terapia génica son vi­
rus modificados con los cuales, literalmente, se infecta al 
paciente. Estos virus depositarán su material genético en 
el núcleo de las células a las que infectan; la expresión de 
ese material genético dará lugar a la proteína deseada para 
la terapia. El tamaño del gen que puede ser transferido al 
emplear vectores virales depende del tamaño del propio 
virus y constituye un factor limitante a la hora de insertar 
genes de gran longitud. 
Actualmente, los virus son los vectores que más se 
utilizan en terapia génica. Como ya se ha comentado, los 
49
vectores virales se obtienen por eliminación de uno o más 
genes indispensables para la replicación del virus y su susti­
tución por el gen terapéutico. De esta forma, el nuevo virus 
es defectivo, lo que significa que mantiene la capacidad de 
infectar las células pero es incapaz de multiplicarse en ellas. 
Es decir, un virus puede ser transformado estructuralmente 
mediante diversas técnicas, dando lugar a un vector relati­
vamente seguro, siempre y cuando se sustituyan los genes 
responsables de su replicación y virulencia por los genes te­
rapéuticos, manteniendo su capacidad infectiva intacta.
Los vectores virales constituyen los sistemas más efi­
caces para transferir genes, ya que son capaces de infectar 
una elevada proporción de las células diana, es decir, po­
seen una elevada eficacia de transferencia, que en algunos 
casos llega a ser incluso del 100%. Existen, sin embargo, 
importantes limitaciones en el empleo de virus derivadas 
de la transferencia y la expresión de genes virales. En con­
secuencia, la seguridad en el empleo de los vectores vira­
les constituye una importante preocupación, bien porque 
puede producirse una transferencia involuntaria del virus 
patógeno nativo (que no ha sido modificado), bien por­
que la introducción del genoma del virus al azar en el de 
la célula hospedadora afecte a genes originales de esta (la 
ya definida mutagénesis por inserción) o produzca la ac­
tivación de genes implicados en el desarrollo de procesos 
cancerosos. 
Además, cuando se utilizan vectores virales existe una 
pequeña probabilidad de que estos vectores infecten las 
células reproductoras del paciente, introduciendo en ellas 
el ADN que portan. Si esto ocurre, los cambios produci­
dos pasarán a la posible descendencia que el paciente ten­
ga tras el tratamiento. 
50
Otro punto clave que se debe considerar en la terapia 
génica in vivo al usar vectores virales es la reacción inmu­
nitaria que el organismo del paciente puede poner en mar­
cha. Como consecuencia, es posible que el sistema inmune 
elimine el material genético que se ha introducido y pro­
duzca la muerte de las células que han sido modificadas 
por la transferencia. Para contrarrestar esta reacción inmu­
ne se intenta eliminar el mayor número posible de genes 
virales del vector, con el fin de obtener una expresión más 
estable del gen terapéutico. También es preciso mencionar 
que la cantidad de material genético que los virus pueden 
transportar es limitada y que la producción de vectores vi­
rales en grandes cantidades es difícil y muy costosa.
Los virus que más se utilizan para la realización de 
la transferencia génica son los retrovirus, los adenovirus, 
los virus adenoasociados y los herpes virus. Los retrovirus 
son virus ARN, es decir, contienen ARN como material 
genético, pero dentro de la célula se convierte en ADN por 
acción de una proteína (la transcriptasa inversa, codificada 
en su propio material genético) que además se integra en 
el genoma de la célula a la que infectan. Tienen capacidad 
para transportar genes terapéuticos relativamente grandes 
(de 9.000 a 12.000 bases, que, recordemos, son las “letras” 
del ADN), pero para ello se eliminan del genoma del virus 
los genes que portan información para la cápsula proteica 
y la maduración del virus dentro de la célula hospedadora. 
En consecuencia, para obtenerlos en el laboratorio se ne­
cesitan células empaquetadoras, que proporcionan al virus 
esas proteínas y permiten así su replicación y obtención 
en cantidad suficiente. El proceso consiste en realizar una 
transferencia inicial a las células empaquetadoras de ADN 
que contiene los genes eliminados del genoma del virus. 
51
Posteriormente se realiza una segunda transferencia en la 
cual se introduce el genoma del virus modificado, que ya 
contiene el transgén. Una vez que los vectores retrovirales 
se han inyectado en la célula diana, integran su ADN en 
el genoma de esta, expresando así el transgén. Como las 
proteínas del virus no son expresadas, no se produce res­
puesta inmunitaria. Tienen una alta eficacia de transferen­
cia, y también de expresión del transgén, y constituyen un 
sistema bien estudiado. Sin embargo, estos virus no son ca­
paces de atravesar la membrana celular, solo pueden entrar 
en las células (infectarlas) cuando estas están en división, 
lo cual limita de forma importante su uso, ya que no son 
válidos para tratar células que no se dividen. Además, las 
cantidades de virus que se obtienen en el laboratorio hasta 
ahora son bajos y la integración en el genoma se produce 
al azar, con el consiguiente riesgo asociado a una inserción 
inadecuada.
Los adenovirus son una familia de virus ADN que 
causan infecciones en el tracto respiratorio humano. El ta­
maño del ADN exógeno que se puede insertar en ellos está 
limitado a 4.000­5.000 bases. En este caso no se necesita 
la