CIRROSIS BILIAR PRIMARIA LIBRO

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CiRROsis BiLiAR PRiMARiA
Autores: Viviana Maccarrone, Valeria González 
Definición
Enfermedad	 hepática	 crónica,	 es	 una	 enfermedad	 autoinmune,	 de	 etiología	 desconocida	 caracterizada	 por:	
inflamación	y	destrucción	no	supurativa	de	los	conductos	biliares	intrahepáticos,	que	conduce	a	colestasis	progresiva	
y	finalmente	cirrosis.
Técnicamente	es	una	colangitis	granulomatosa	crónica	no	supurativa.
La	fibrosis	en	la	CBP	es	consecuencia	de	la	colestasis	y	de	la	acumulación	intrahepática	de	ácidos	biliares	citotóxicos.
Epidemiología
Se	presenta	generalmente	en	mujeres	(relación	9:1),	edad	media	de	la	vida	con	una	prevalencia	de	51casos/millón	
de	habitantes.	
formas de presentación clínica
• Clásica	(70-85%)	50%	asintomáticos	
• Asociada	a	Hepatitis	Autoinmune	(10-20%)
• Variante	ductopénica	precoz	(5-10%)
Los	síntomas	pueden	ser:
•	 Fatiga:	 Es	 el	 síntoma	 más	 frecuente	 (80%).	 Descartar	 hipotiroidismo,	 ingesta	 de	 alcohol,	 beta-bloqueantes,
benzodiacepinas,	depresión,	stress.	
•	Prurito:	Es	mayor	de	noche,	en	contacto	con	lana,	el	calor	y	durante	el	embarazo.	Puede	ser	muy	severo	y	en
ocasiones	refractario.	
• Ninguna	de	las	dos	se	asocia	con	la	severidad	histológica	de	la	enfermedad	hepática.	
• Hiperpigmentación	cutánea
• Xantomas-Xantelasmas
Complicaciones:
• 	 Enfermedad	 metabólica	 ósea:	 por	 defecto	 osteoblástico	 y	 mayor	 actividad	 osteoclástica;	 malabsorción	 de
	VitD	y	Ca,	puede	haber	osteoporosis	en	pacientes	asintomáticos
• Malabsorción	 de	 vitaminas	 liposolubles:	 se	 produce	 al	 disminuir	 la	 secreción	 biliar,	 disminución	 de
niveles	de	vitaminas	A,	D,	E,	K
• Dislipemia:	no	se	asocia	a	mayor	riesgo	cardiovascular
• Hipertensión	 portal:	 no	 se	 limita	 únicamente	 a	 pacientes	 con	 cirrosis.	 Puede	 aparecer	 en	 estadíos	 tempranos
de	la	enfermedad,	debido	al	desarrollo	de	hiperplasia	nodular	regenerativa	donde	ocasiona	HTP	presinusoisal
• Malignidad:	Presentan	mayor	incidencia	de	hepatocarcinoma	(5.6%)
• Infecciones	de	tracto	urinario
• Litiasis	vesicular:	Por	cálculos	pigmentarios
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Enfermedades	autoinmunes	asociadas
Complejo	Sicca 24%
Artritis	Reumatoidea 8.4%
Enf.	de	Raynaud	 5%
Tiroiditis 5%
CREST 2.3%
Anemia	Hemolítica 1.8%
Esclerodermia 1.4%
La	asociación	con	enfermedad	celíaca	es	del	6%,	y	el	3%	de	los	pacientes	con	enfermedad	celíaca	tiene	CBP.
Historia natural
En	 ausencia	 de	 tratamiento,	 la	 CBP	 generalmente	 progresa	 a	 cirrosis	 y	 eventualmente	 a	 falla	 hepática	 en	 un	
período	de	10	a	20	años.	Las	fases	naturales	de	la	enfermedad	son:	
1.	Asintomática:	 El	 80%	 desarrolla	 síntomas	 dentro	 de	 los	 10	 años.	 Puede	 haber	 Anticuerpos	
antimitocrondriales
(AMA)	+		con	FAL	normal.	Sobrevida	a	10	años	de	57-	90%.
2.	Sintomática:	Curso	progresivo.	La	sobrevida	de	estos	pacientes	parece	ser	menor	que	la	población	general
(discutido).	 Edad	 avanzada,	 ictericia,	 bajos	 niveles	 de	 albúmina,	 edema,	 ascitis,	 RIN	 elevado	 y	 estadio	
histológico	avanzado	se	correlacionan	con	una	sobrevida	<	5	años.	
3.	Insuficiencia	hepática	terminal:	Es	indicación	de	trasplante	hepático
El	score	pronóstico	más	utilizado	para	predecir	sobrevida	por	año	es	el	de	Mayo.	Considera:	
Edad	del	paciente																																																	(años)
Bilirrubina																																																														(mg/dl)
Albumina																																																															(g/dl)
Tiempo	de	protrombina																																			(segundos)
Edemas																																																						 Si													No
Diuréticos																																																			 Si													No
Calcular
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Criterios Diagnósticos
Se	establece	con	2	de	los	siguientes	3	criterios:
• AMA	(+)	(>1/40)
•	 Elevación	crónica	FAL		(>	6	meses)
•	 Histología	compatible
Métodos complementarios
• Laboratorio
-5FAL:	Es	la	anormalidad	bioquímica	más	frecuente.	En	pacientes	sin	cirrosis	el	aumento	de	FAL	se	correlaciona
fuertemente	con	la	severidad	de	la	ductopenia
-	Hipertransaminasemia	(hasta	x	5)
-	La	elevación	de	bilirrubina	es	un	fenómeno	tardío	y	de	mal	pronóstico
-	Hipercolesterolemia	por	colestasis	crónica	
-	Hipergamaglobolinemia	(IgM)
• Imágenes
-	Valorar	vía	biliar	y	diferenciar	colestasis	intra	–	extra	hepática
-	Ecografía	suele	ser	suficiente	cuando	 la	sospecha	diagnóstica	es	 fuerte	(AMA	+),	y	es	útil	para	detección	de
hepatopatía	crónica	y	HCC
-	CRMN	–	CPRE		son	útiles	para	el	diagnóstico	diferencial	(CEP)
• Inmunológico
-	AMA:	Es	el	principal		marcador	sérico.	Sensibilidad	95%.	(>1/40)
-	 Pueden	 estar	 presentes	 varios	 años	 antes	 del	 inicio	 de	 los	 síntomas	 o	 de	 cualquier	 alteración	 bioquímica
-	5-10%	pueden	ser	AMA	negativos
-	El	AMA	subtipo	M2	tiene	mayor	sensibilidad	y	especificidad.(ELISA)
-	50%	tienen	FAN	y/o	ASMA	positivos
-	FAN	altamente	específicos	para	CBP	detectados	por	IFI:	Tipo	en	anillo	periférico	y	nuclear	dot
• Biopsia
-	No	es	esencial	para	el	diagnóstico
-	Útil	en	pacientes	con	AMA	o	anti-M2	negativos	y	para	excluir	otras	enfermedades	(ej.	hepatitis	autoinmune,	NASH)
-	Permite	estadificar	la	enfermedad
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-	Pueden	coexistir	diferentes	estadíos	de	la	enfermedad	en	una	misma	biopsia	(error	de	muestreo)
-	Es	importante	que	estén	presentes	al	menos	10-15	espacios	porta	para	apreciar	adecuadamente	la	colangitis	no
supurativa	y	ductopenia
Estadíos histológicos: 
-	Estadío	I:	Inflamación	portal	confinada	al	espacio	porta.
-	Estadío	II:	Extensión	de	la	inflamación	al	parénquima	hepático.	(Hepatitis	de	interface)
-		Estadío	III:	Ductopenia	marcada.	Distorsión	de	la	arquitectura	hepática	con	numerosos	septos.	(Necrosis	en	puente)
-	Estadío	IV:	Cirrosis
A quién biopsiar?
o		 AMA	y	anti-M2	negativo
o		 Hipertransaminasemia	>	x	5
o		 Sospecha	de	enfermedad	concomitante.	Ej	NASH
								
•	Elastografía	(Fibroscan)	Es	un	nuevo	método	no	invasivo	a	considerar	para	evaluar	el	grado	de	fibrosis	hepática
Diagnósticos	 diferenciales:	 Toxicidad	 por	 drogas,	 hepatitis	 virales	 colestásicas,	 hepatitis	 autoinmune	 (sme	
de	 superposición),	 colestasis	 del	 embarazo,	 colestasis	 benigna	 recurrente,	 patologías	 infiltrativas	 (sarcoidosis,	
amiloidosis,	linfoma).
Tratamiento específico de la enfermedad 
•	Acido	ursodesoxicólico	(UDCA)
o		Único	tratamiento	aprobado	-	No	tóxico
o		Dosis	13-15mg/kg/día.	1	o	2	veces/dia
o		La	destrucción	de	los	conductos	biliares	lleva	a	la	acumulación	de	ácidos	biliares,	el	UDCA	aumenta	la	excreción
canalicular	de	estos	ácidos,	tiene	un	efecto	inmunomodulador,	disminuye	la	producción	de	auto	antígenos	
y	tiene	propiedades	antiapoptoticas
Efectos	beneficiosos:	
-	Mejora	el	perfil	bioquímico		(FAL	–	GGT	–	TGO	–	TGP)
-	Retrasa	la	progresión	histológica
-	Prolonga	la	sobrevida	libre	de	trasplante.
-	Disminuye	el	riesgo	de	desarrollo	de	várices	esofágicas.
-	Disminuye	el	colesterol	total.	
o		No	tiene	efecto	sobre	el	prurito	ni	otros	síntomas	de	la	enfermedad	
o		Es	más	efectivo	en	estadíos	tempranos
o		La	respuesta	inicial	al	tratamiento	se	observa	en	pocas	semanas	(4-6	semanas)		y	el	80-90%	presenta	la	máxima
mejoría	a	los	6	meses.	Un	20%	logra	la	normalización	bioquímica	a	los	dos	años
o		El	grado	de	respuesta	bioquímica	al	UDCA	luego	de	1	año	de	tratamiento	se	correlaciona	con	buen	pronóstico
a	largo	plazo:	
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•	FAL	<	3	veces	el	VN										
•	TGO	<2	veces	VN		y											
•	Bilirrubina	≤1mg%									
sobrevida	libre	de	transplante:
90%		a	los	10	años
Sin	tratamiento	la	sobrevida	libre	de	trasplante	a	los	10	años	es	de	un	51%
-	Monitoreo	del	tratamiento:	Se	realiza	a	través	de	la	medición	de	la	FAL	o	score	de	Mayo	y	no	se	requiere
biopsia.	Se	considera	no	respondedor	al	paciente	que	luego	de	un	año	de	tratamientopersiste	con	hepatograma	
alterado	y/o	empeora	histológicamente
Trasplante hepático
-	Es	el	único	tratamiento	curativo
-	Indicado	en	pacientes	con:	-	cirrosis	hepática	descompensada
o		HCC
o		falla	hepática
o		prurito	incontrolable
o		osteoporosis	severa	
o		bilirrubina	total	>6	mg%
-	 Sobrevida	85%	a	los	5	años.
-	 20%	tendrán	recurrencia	de	la	enfermedad	postransplante
fármacos no recomendados 
No	han	demostrado	efectos	beneficiosos	y	agregan	comorbilidad
o		Metotrexate	(inmunosupresor	con	efecto	antiinflamatorio)
o		Colchicina		(inhibidor	de	la	actividad	de	granulocitos)
o		AZA	
o		Corticoides	:	suman	riesgo	innecesario	de	diabetes	y	osteoporosis	a	largo	plazo	
nuevos enfoques terapéuticos
• Fibratos	
Son	potentes	ligandos	del	receptor	proliferador	de	peroxisoma	activado.	Tradicionalmente	son	utilizados	en	el	
tratamiento	de	 la	hipertrigliceridemia.	En	CBP,	son	útiles	en	pacientes	con	respuesta	 incompleta	al	UDCA	en	
combinación	con	este.
Facilitan	la	expresión	de	genes	codificadores	de	proteínas	trasportadoras	de	ácidos	biliares,	mejorando	la	colestasis.	
Inhiben	la	migración	de	células	inflamatorias	al	hígado.	
Mejoran	el	perfil	lipidico,	el	perfil	hepático	y	reducen	significativamente	los	niveles	de	IG	M.	Esta	disminución	de	
IGM	apoyaría	la	hipótesis	de	que	estos	fármacos	podrían	alterar	la	biología	de	la	CBP.	
Adicionalmente	la	mejoría		en	los	lípidos	y	la	reducción	de	la	GGT,	disminuye	el	riesgo	de	eventos	cardiovasculares
La	 mayoría	 de	 los	 estudios	 que	 evaluaron	 el	 efecto	 de	 los	 fibratos	 en	 la	 CBP	 tuvieron	 pocos	 pacientes	 y	 solo	
evaluaron	mejoría	en	marcadores	bioquímicos,	no	mejoría	histológica,	por	lo	tanto	no	hay	evidencia	en	cuanto	al	
retraso	de	la	progresión	de	la	enfermedad
El	 bezafibrato	 parece	 ser	 una	 alternativa	 segura	 y	 una	 opción	 terapéutica	 en	 los	 pacientes	 que	 responden	
parcialmente	a	la	monoterapia	con	UDCA.
En	nuestro	servicio	se	usa	junto	al	UDCA	a	dosis	de	400	mg/día,	con	buenos	resultados.
En	cuanto	al	fenofibrato	hay	escasos	estudios	de	su	efecto	en	CBP.
• Rituximab
Es	un	anticuerpo	monoclonal	dirigido	contra	la	proteína	CD20	de	las	células	B.	Se	utiliza	en	el	tratamiento	de	
muchos	linfomas,	leucemia,	rechazo	a	transplante	y	algunos	trastornos	autoinmunes.	
Pareceria	ser	un	fármaco	seguro	y	eficaz	en	pacientes	de	difícil	manejo.	
Faltan	estudios	controlados	para	confirmar	el	beneficio	de	su	uso	a	largo	plazo.
•Vitamina	D
Mejoraría	la	función	fagocitaria	de	los	macrófagos	en	lo	que	respecta	a	las	células	apoptoticas,	también	la	colestasis.	
Sin	embargo	tampoco	se	han	realizado	grandes	estudios	que	confirmen	esto.
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Tratamiento de las complicaciones
• Fatiga:	Modafinil	(100-200	mg/día).Es	un	neuroestimulante		que	mejora	la	fatiga.	Muy	usado	en	neurología
para	tratar		la	excesiva	somnolencia	diurna	asociada	a	narcolepsia,	apnea	obstructiva	del	sueño,	cambios	de	
turnos	laborales.
• Prurito:	Las	opciones	terapéuticas	son:
o	 	 Prurito	 leve:	 Colestiramina	 (dosis:	 4-16	 g/d).	 Debe	 administrarse	 2-4	 hs	 antes	 o	 después	 del	 UDCA	 +	
antihistamínicos.	
El	Questran	(nombre	comercial)	viene	en	cajas	que	contienen	10	o	50	sobres	con	4	grs	de	colestiramina.	
Es	 una	 resina	 de	 intercambio	 anionico	 que	 se	 une	 a	 los	 ácidos	 biliares	 impidiendo	 su	 reabsorción,	
estimulando	la	síntesis	de	ácidos	biliares	a	partir	del	colesterol	hepático.	Debe	controlarse	porque	puede	
empeorar	la	hipertrigliceridemia.	Contraindicada	en	el	embarazo	y	la	lactancia
o	 Prurito	moderado	a	severo: Rifampicina	150mg	c/12hs.	Naltrexona	50mg/día,	Sertralina	75-100mg/día
o	 Prurito	refractario:	Plasmaféresis.	Transplante	hepático
•	Osteoporosis:	Gluconato	de	calcio	(dosis	1500mg/d),	vitamina	D	(dosis:	1000	UI/d)
Si	se	confirma	osteoporosis	por	DMO	agregar	bifosfonatos	(alendronato	70	mg/sem).	
Ante	osteoporosis	severa,	considerar	transplante	hepático.
• Hipertensión	portal:	evaluar	al	diagnóstico.	(ver	capítulo	Cirrosis)
• Malabsorción:	aporte	de	vitaminas	liposolubles
• Dislipemia:	estatinas
• Síndrome	de		Ojo	Seco:	lágrimas	artificiales
seguimiento
• Hepatograma	cada	3	a	6	meses
• TSH	anual
• Densitometría:	Inicial	al	diagnóstico	y	luego	cada	2-3	años
• Dosaje	de	Vit	A,	D,	K		anualmente	si	bilirrubina	>2	
• VEDA	si	está	cirrótico	o	el	Score	Mayo	>4,1
• Ecografía	abominal	y	alfa	fetoproteína	en	cirrosis	o	sospecha	de	cirrosis	(plaquetas	<140.000	mm3	o	Score
Mayo	>4,1)	cada	6	meses
Bibliografía
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