MICRO Resumen EMA 11 Herpes

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Virus Herpes 
· Producen desde cuadros leves hasta extrema enfermedad 
· Aprox. 100 especies infecciosas en el reino animal → 8 HERPES VIRUS HUMANOS 
· Distribucion mundial
· En huéspedes inmunocompetentes: Elevada prevalencia y baja patogenicidad
· En huéspedes inmunocomprometidos: Cuadros graves, persistentes y recurrentes 
· Efectos inmunomoduladores y relación con la inducción de tumores: virus herpes 8 relacionado con sarcoma de Kaposi y el EVB con linfoma de cel B. 
· Permanecen en el organismo por toda la vida: LATENCIA 
↬ 3 subfamilias: alfa, 𝝱, 𝛄
alfa: 
· Herpes simple tipo 1 / Herpesvirus humano 1 
· Herpes simple tipo 2 / Herpesvirus humano 2 
· Virus varicela zoster / Herpesvirus humano tipo 3 
β: 
· Citomegalovirus / Herpes virus humano tipo 5 
· Herpesvirus humano tipo 6
· Herpes virus humano tipo 7 
γ: 
· EBV / Herpes virus humano tipo 4 
· Herpes virus del sarcoma de Kaposi / Herpes Virus humano tipo 8 
↬ Estructura: tamaño 150 - 200nm 
I. CORE: 
A. Genoma ADN doble cadena lineal 
II. CÁPSIDE 
A. Estructura icosaédrica 
B. Simetría cúbica 
III. TEGUMENTO 
A. Material amorfo fibroso dispuesto en capas 
B. Glicoproteínas 
C. Proteínas fosforiladas (la más importante es Vp16 por que participa en la replicación viral activamente) y enzimas: proteinquinasas, atpasas 
IV. ENVOLTURA 
A. Porciones de membrana celular del huésped 
B. Lípidos, proteínas, (productos de la síntesis viral) 
C. Glucoproteínas: glucosamina, manosa → intervienen en la rta inmune y en el 1er paso de la replicación viral 
D. Función: controlar el tropismo celular (espectro de huéspedes) y las interacciones célula- célula infectadas 
E. Participa de la rta inmune específica 
↬ Replicación: 
1. Adsorción y penetración: el virión se une a la MEC por medio de las glicoproteínas gB, gC y gD, lo que dispara la fusión entre la membrana viral y la MP celular. Luego el virus se desnuda en el citoplasma liberando las proteínas del tegumento y nucleocápside (NC). La NC es transportada al núcleo por la proteína del tegumento Vp16, que activa la transcripción del genoma, donde se libera el ADN 
2. Transcripción temprana: la Vp16 interactúa con componentes del aparato transcripcional del huésped, estimulando la transcripción de genes tempranos alfa por la ARNpol celular. Se sintetizan ARNm tempranos, son transportados al citoplasma, donde se sintetizan las proteínas tempranas alfa, que vuelven al núcleo para promover la transcripción de genes tempranos, que vuelven al citoplasma para sintetizar proteínas β que van a participar en la replicación del ADN viral
3. Amplificación genómica: comienza la síntesis de ADN a partir de los sitios de origen de la replicación de cada molécula progenitora 
4. Transcripción tardía: a partir de las moléculas de adn se transcriben genes tardíos que dan lugar a la síntesis de proteínas tardías γ
5. Síntesis de las proteínas estructurales: en citoplasma mediante ARNm tardíos y son estrictamente necesarias para el egreso el virus de la célula. Algunas prot migran al núcleo y otras -γ- requeridas para la formación de la envoltura viral se insertan en el RER 
6. Morfogénesis: las proteínas γ que ingresan al núcleo participan del ensamble y empaquetamiento en cápsides del ADN viral 
7. Maduración y liberación: las cápsides maduras que contienen ADN y algunas proteínas del tegumento, brotan hacia la luz del RE adquiriendo las proteínas anteriormente insertas aquí, luego son transportadas hacia la superficie celular. 
Duración: 4 - 12 hs 
↬ algunas células al completar el ciclo de replicación: LISIS CELULAR 
↬ otras células mantienen el genoma del virus en un estado de represión compatible con la supervivencia y la actividad celular normal: LATENCIA (transcripción de un número limitado de proteínas)
↬ activación del genoma viral: REACTIVACIÓN con signos y síntomas que pueden ser similares a la inf primaria o no 
↬ Patogenia: herpes virus enferman por 3 mecanismos
· Destrucción directa de los tejidos por replicación viral -afección herpética del SNC- 
· Rta inmunológica e inmunosupresión -anemia hemolítica, trombocitopenia- 
· Promoción de transformación neoplásica -Hv linfotrópicos son cancerígenos (Sarcoma de K o Linfom de Burkitt)-
↬ 2 características esenciales de los herpesvirus
LATENCIA: 
· Secuestro de virus en áreas inmunológicamente privilegiadas 
· No expresión de prot que podrían ser detectadas por el sist inmune: EVASIÓN DEL SIST INMUNE 
· Productos de los genes de los HV ocultan a las cel infectadas de la vigilancia del sist inmune 
· Codican prot que atraen y secuestran o inhiben la acción de IFN, citoquinas o a sus Rc: por ejemplo EBV, CMV sintetizan su propia versión de IL 10 suprimiendo la rta de LT 
REACTIVACIÓN O RECURRENCIA: 
· Se da cuando se activa el genoma viral
· Más frecuente y grave en inmunocomprometidos 
· La exposición a los rayos UV es un factor muy frecuente de reactivación pero también existen otros como lesiones en la piel, ganglios (quemaduras, eccema), quimioterapia, terapia prolongada con corticoides. 
↬ Propiedades generales de los Virus Herpes 
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· Una persona que se infecta con HS1 o 2 puede tener reactivaciones periódicas de la enfermedad que suelen ser disparadas por diferentes mecanismos como estrés, exposición a rayos UV, etc
· Enfermedad febril eritemato maculo papular vesiculo costrosa en la infancia primaria, y la reactivación se da como Herpes Zoster, es decir el compromiso cutáneo a lo largo de toda la inervación del nervio correspondiente al gg donde esta el virus
· Infeccion primaria: Mononucleosis, Hepatitis o CMVirosis congénito. Se puede reactivar d ela misma manera o con otros cuadro graves como la hepatitis, neumonía, afección ocular, etc.
· En inmunocomprometido suele haber compromiso multiparenquimatoso
· Cuadro mononucleosico: producción de fiebre, multiples gg y hepatoesplenomegalia.
· Esto era en africa
· HHV6: exantema HHV7: roséola
· Por eso tiene transmisión sexual
· Enfermedad marcadora de SIDA
Patogenia de la infección por HSV 1 
→ Infeccion
→ 1° Replicación en puerta de entrada (cel de epidermis y dermis)
→ Infección de terminales nerviosas sensoriales y el virus va por transporte intraaxonal al cuerpo neuronal (suelen ser gg del trigémino)
→ 2° replicación en el cuerpo ganglionar que ↑ la carga viral 
→ Migración centrífuga afectándose las superficies orolabial y mucocutanea (lesiones herpéticas caracteristicas: vesículas en forma de ramillete rodeadas de un halo muy inflamatorio y muy dolorosas)
→ Excepcionalmente el Herpes 1 puede ganar la vía sanguínea e infectar otros órganos: pulmones, hígado, tracto gastrointestinal, SNC, SNP, producto de la concepción (si esta embarazada)
↬ Aspectos clínicos de la infección por HSV1: 
· lesion vesicular cutánea o mucocutánea (alrededor de la boca)
· Glositis herpética (si es de tal magnitud sospechar inmunocomprom)
· gingivoestomatitis (las mismas pero en el orificio)
· queratoconjuntivitis (emergencia oftalmológica, pierde vision) son ampollas con contenido 
· esofagitis seroso en su interior, muy inflamatorias, 
· neumonitis en ramillete, curan como una costra y 
· hepatitis se caen sin dejar cicatriz
· encefalitis
· mielitis
· infección neonatal 
· Lesiones herpéticas genitales: vesículas en ramillete con contenido seroso, con halo infalamtorio, edema en la mucosa, muy doloroso, EL DOLOR EN UN SINTOMA CARACTERISTICO PARA HACER DX DIFERENCIAL CON OTRAS INFECCIONES DEL APARATO GENITAL.
↬ Epidemiología 
· Reservorio: hombre
· Distribución: universal 
· Elevada prevalencia: 90% de la población adulta ya ha tenido contacto con el virus e infección 1°
· Transmisión: DIRECTApor contacto íntimo con secreciones infectadas 
· Diseminación: directa por contigüidad, o vía hematógena que es excepcional 
↬ Diagnóstico 
MUESTRA: es muy variada, puede ser: hisopado o biopsia de lesiones abiertas y úlceras; líquido vesicular; LCR; suero; BAL; secreción respiratoria 
- 3 procedimientos 
· EXAMEN MICROSCÓPICO DIRECTO: no es muy específica, es puramente citológica. Nos va a demostrar alteraciones típicas del virus, ej como cuerpos de inclusión.
· Coloración de Tzanck
· Coloracion papanicolau 
· SEROLOGÍA solo para saber si la persona tuvo contacto con el virus o no, pero no sirve para diagnóstico 
· IgG (par serológico)
· IgM (ni si quiera esta sirve para hacer dx de agudo)
· IFD (Ag hepertico): inmunoflourescencia directa es el método de elección para diagnóstico de certeza 
· MÉTODOS MOLECULARES 
· PCR (busco ADN): es muy caro y se pide para LCR -casos extremos, como meningoencefalitis herpética, obvio que no lo voy a pedir para herpes simple-. Es el otro método junto con IFD.
↬ Profilaxis 
· No comprimir, pellizcar ni perforar ampollas 
· Evitar besos y contacto físico cuando tengo ampollas: son lesiones ACTIVAS -tienen virus en su interior- cuando aparece la costra ya no contagio 
· Evitar compartir fómites, como toallas o utensilios de mesa
· Lavarse las manos antes y después de tener contacto con personas
· Protector solar en labios -invierno y verano-. 
PATOGENIA DE INFECCIÓN POR VIRUS VARICELA ZÓSTER (VZV) 
· Forma primaria de infección: Varicela 
· Reactivación del VVZ: Herpes Zóster 
· La puerta de entrada de la varicela suele ser por vía aérea → vías respiratorias superiores (aunque también existe el contacto directo) 
· En nasofaringe ocurre la 1era replicación y 1er viremia (todo virus necesita ↑ masa y carga viral para hacer enf) 
· Desde allí el virus va a otros órganos como hígado, bazo y pulmones → 2da replicación → 2da viremia 
· Llega a su órgano blanco gracias a la 2da viremia → piel, mucosas y si la mujer está embarazada va al bb 
↬ Aspectos clínicos: 
· Varicela: infección febril aguda con un exantema característico. Se hace un exantema maculo papular vesiculo costroso, se afecta cara tronco, extremidades, detrás de las orejas, y en la boca hay un enantema característico que precede el brote cutáneo.
· Herpes 	zóster (si es multimetamerico pensar en inmunodep)
· Zona oftálmico: compromiso ocular 
· Neumonitis, hepatitis, meningoencefalitis 
· Leucopenia, trombocitopenia (agresión medular)
· Infección neonatal 
↬ Epidemiología 
· Reservorio: hombre 
· Distribución: universal 
· Elevada prevalencia: a los 13 años el 90% de las personas ya tuvo una infección -esto va a cambiar porque se introdujo la vacuna en el calendario nacional de vacunación, se va a llevar la prevalencia a la población adulta-. 
· Transmisión: respiratoria, directa y transplacentaria (si esta emb)
· Diseminación: hematógena 
↬ Diagnóstico 
· MUESTRA: variada: hisopado de lesiones abiertas/úlceras; líquido vesicular; LCR; suero; BAL; secreción respirat
· EXAMEN MICROSCÓPICO DIRECTO: para ver la citología característica 
· coloración de Tzanck 
· hematoxilina eosina
· Wright-Giemsa 
· SEROLOGÍA: rutina para el diagnóstico de varicela, busco ac anti varicela
· IgM: varicela aguda
· IgG: para saber si tuvo la enfermedad o está vacunado 
· PCR: para buscar ADN viral pero es muy específico. El médico generalista pide IgM o IgG anti-varicela
↬ Profilaxis 
· Inmunización en el calendario nacional: vacuna virus atenuado
· En caso de varicela: aislamiento respiratorio y de contacto hasta que este en etapa de costra: solo se aíslan los susceptibles (no se vuelve a tener) 
· Desinfectar utensilios del enfermo
· Evitar el contacto directo con las lesiones
· Lavado de manos 
PATOGENIA DE INFECCIÓN POR CITOMEGALOVIRUS (CMV) 
Existen 3 vías de diseminación (modo de obtener): 
· VÍA NATURAL:
· se adquiere por las puertas de entrada (ingreso de virus a epitelio bucal, a la mucosa resp sup, a mucosa ocular o genital), donde ocurre la 1era replicación 
· 1er viremia afecta al linfocito B, donde ocurre la 2da replicación 
· la 2da viremia afecta al hígado, ganglio, bazo, pulmones, feto 
· VÍA ASCENDENTE: a través de la colonización de la mucosa genital, por vía ascendente afecta a la placenta y feto
· VÍA IATROGÉNICA: órganos infectados son trasplantados a un huésped que nunca tuvo la infección, también puede ocurrir con transfusión sanguínea:
· el virus se replica en los linfocitos B y produce la 2da viremia 
· Evento GRAVE ya que tenemos rápidamente la 2da replicación y afectación de órganos, además de q le sucede a un inmunocomprometido → antes de una donación se estudia si el dador tuvo contacto con CMV 
	En caso de inmunosupresión severa (déficit de CD4) el virus se puede reactivar y produce retinitis con rápida pérdida de la visión 
↬ Aspectos clínicos: 
· Primoinfección: síndrome clínico mononucleósico -fiebre, astenia, dolor muscular, adenomegalias, hepatoesplenomegalia- que resulta indistinguible de otros cuadros como EBV, HIV, Rubeola. 
· Neumonitis - hepatitis - retinitis (SIDA) - encefalitis 
· Leucopenia - trombocitopenia - miopericarditis
· anemia hemolítica
· infección perinatal (⅕ niñes afectados tendrán secuelas en su desarrollo) 
↬ Epidemiología 
· Reservorio hombre - Distribucion universal - Elevada prevalencia: 90% población adulta 
· Transmisión: directa, por contacto con secreciones infectadas (saliva, semen, orina, leche); transfusiones y trasplante de órganos; transplacentaria 
· Diseminación: hematógena 
↬ Diagnóstico: 
· MUESTRA: 
· sangre: investiga virus en leucocitos de sangre periférica 
· biopsia de tejido, LCR, BAL, orina, suero
· hisopado de fauces, faríngeo 
· DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO 
· Tinciones de hematoxilina-eosina, Giemsa 
· Se ve la célula típica citomegálica: inclusiones intracelulares basófilas <<en ojo de lechuza>> 
· DIAGNÓSTICO DE CERTEZA 
· Determinación de Ag virales 
· IFD: antigenemia directa pp65 (busca la presencia del Ag pp65 de CMV que se expresa temprano en la membrana de las cel infectadas, estas dan un aspecto de fluorescencia verdosa fácil de identificar)
· Métodos moleculares (gol estándar)
· PCR (ADN): se expresa en copias/ ml plasma o copias/10EXP5 PMN 
· Determinacion de AC: no se usa por que solo sirve para conocer si tuvo infección por CMV o no 
↬ Profilaxis: 
Debemos cuidar que no contraigan la infección: EMBARAZADAS SERONEGATIVAS PARA CMV 
RECEPTORES DE TRASPLANTES DE MO U ÓRGANOS 
· Lavarse las manos a menudo con agua y jabón, especialmente después de: 
· cambiar pañales 
· dar de comer a niños pequeños 
· limpiar nariz o saliva de niños pequeños 
· tocar juguetes de los niños 
· No compartir comida con niños pequeños ni utensilios 
· No llevarse a la boca el chupete del bebé 
· Evitar contacto con la saliva al besar al niño 
· Limpieza de juguetes de niños, mesas y superficies que tengas contacto con la orina o saliva del niño
· Evitar recibir transfusiones de sangre
PATOGENIA DE INFECCION POR EBV 
Tener en cuenta 3 cosas:
- Que el virus tiene tropismo para cel epit y LB
- Que los LB infectados provocan una intensa respuesta de Linfocitos T Citotoxicos, lo que se traduce en la presencia de una linfocitosis atípica (caract de esta infección.
- Igual que otros VH el virus permanece integrado al genoma del LB toda la vida, por lo que la inf como todos los VH, se tiene una sola ves en la vida.
- El virus ingresa por saliva infectada, asi llega a la nasofaringe y tejido linforeticular donde hace la 1° replicación, de ahí se disemina a los LB. Luego ocurre la 1° viremia y la afeccion a órg del sistema retículo endotelial (bazo, gg, hígado). En estos órganos ocurrirá la 2° replicación y 2° viremia con afectación nuevamente de hígado, MO y SNC
↬ Aspectos clínicos: 
· Mononucleosis, clínicamente indistinguible de otros síndromes (igual que CMV) (solo se puede hacer dx por lab)
· Hepatitis - encefalitis- leucopenia
· anemia hemolítica - trombocitopenia - linfomas y otras neoplasias 
↬ Epidemiología 
- Reservorio: hombre - Distribucion: universal - Alta prevalencia: 95% en adulto 
- Transmisión: directa: SALIVA > ENFERMEDAD DEL BESO - Diseminación: hematógena 
↬ Diagnóstico 
La infección por EBV desencadena una rta inmunológica intensa, caracterizada por la producción de: 
· Se producen Aglutininas heterófilas → son Ac heterófilos contra glóbulos rojos de oveja. Se ve con Prueba de MONOTEST o PAUL BUNNELL
· Se producen Ac dirigidos contra Ag específicos de estructura viral 
· Se producen Ac contra Ag de la célula huésped 
EL DIAGNÓSTICO ES SEROLÓGICO: Monotest: + confirma, - puede ser falso, entonces tengo que hacer pruebas específicas de marcadores virales o de marcadores contra Ag de la cel huésped 
Osea que podemos hacer dx del VEB midiendo la presencia de Ac frente a cada uno de estos Ag específicos del virus.
- IgM anti-VCA y anticuerpos anti-antígeno temprano: para detectar una infección aguda, esta presente en fase aguda y desaparece. 
- La IgG anti-cápside (VCA) y los Ac anti-núcleo: indican convalecencia tardía y persisten toda la vida. Lo solicito para saber si un individuo tuvo mononucleosis infecciosa o infección por EBV. 
Algoritmo dx:
MONOTEST: mide Ac heterófilos -es decir que no son específicos del virus- 
 * su + nos da el diagnóstico de Mononucleosis infecciosa aguda por EBV
 * su - no aclara el diagnóstico. 
En este caso, solicito Ac específicos contra el virus: como es infección aguda pido: IgM-VCA + Ac-EA → si dan + confirmo el diagnostico de Mononucleosis infecciosa aguda por EBV. 
↬ Profilaxis: 
· Evitar contacto con personas enfermas en fase aguda de la enfermedad 
· Evitar contacto con la saliva infectada 
PATOGENIA DE LA INFECCIÓN POR HHV 6 Y HHV 7 
· Estos virus producen la infección de las glándulas salivales y orofaringe
· Cuando ingresan por esta via se dirigen a los ganglios linfáticos regionales: 1era replicación y 1er viremia: 
→ HHV 6 afecta a Macrófagos, linfocitos y monocitos → 2da replicación / 2da viremia
→ HHV 7 afecta a LTCD4 → 2da replicación / 2da viremia 
· 2da viremia afecta hígado, bazo, gg, pulmón, SNC, piel (donde hace el exantema característico de esta infeccion)
↬ Aspectos clínicos: 
· HHV 6: exantema súbito
· HHV 7: roseola infantil
· Ademas: neumonitis, meningoencefalitis, leucopenia, anemia hemolítica, trombocitopenia 
↬ Epidemiología y profilaxis: 
· Reservorio: hombre - Huésped susceptible: NIÑO (enfermedad de presentación en 1° y 2° infancia)
· Distribucion: universal - ↑ prevalencia: >95% en niños <3 años 
· Transmisión: directa por contacto íntimo con saliva infectada 
· Diseminación: hematógena 
↬ Diagnóstico
· MUESTRA: suero, LCR, otras 
· SEROLOGÍA: 
· IgM: sospecha de inf aguda 
· IgG: para saber si tuvo la infección 
· MOLECULARES: PCR para búsqueda de ADN en cel
PATOGENIA DE LA INFECCIÓN POR HHV 8 
· La infección por este virus induce a las células endoteliales a adquirir el genotipo SK (sarcoma de Kaposi) y a la producción de factor de crecimiento de fibroblastos.
· Esto estimula la angiogénesis y la proliferación del endotelio vascular dando las lesiones caracteristicas del Sarcoma de Kaposi
↬ Aspectos clínicos: La infección por HHV8 esta relacionada con el
· Sarcoma de Kaposi → enfermedad marcadora de SIDA. Se lo conocio como “peste rosa”. La comunidad homosexual fue la primera afectada por esta infección. La forma de transmisión del HHV8 es sexual y esta enfermedad esta ligado a personas promiscuas sexuales. Puede afectar piel, mucosas y produce lesiones rojo vinosas caracteristicas.
· Enfermedad de Castleman
↬ Epidemiología y profilaxis 
· Reservorio: hombre - Distribucion: universal 
· Huésped susceptible: PX con SIDA (LT CD4 <200 mm3) / PROMISCUIDAD SEXUAL 
· Prevalencia: 1-5% en EEUU, 60% en africa (muy variada)
· Transmisión: directa, por contacto sexual (es ITS); directa por contacto íntimo con saliva infectada; transfusión 
· Diseminación: hematógena 
↬ Diagnóstico: 
· biopsia de lesiones 
· estudio anatomo-patológico 
· PCR