FERROPENIA Y OTRAS ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS

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FERROPENIA Y OTRAS ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS
Las anemias hipoproliferativas son las que se asocian con eritrocitos normociticos y normocromicos y una respuesta de reticulocitos muy baja. Esta categoria comprende: 
· Ferropenia temprana (antes de que se produzcan eritrocitos hipocromicos microciticos), 
· Inflamacion aguda y cronica (que comprende muchos tumores malignos), 
· Insuficiencia renal
· Anemias por lesion medular
· Deficiencias endocrinas 
· Estados hipometabolicos como la desnutricion proteínica 
Estas anemias hipoproliferativas son las mas comunes y en la clínica la ferropriva es el tipo mas común, seguida de la anemia por inflamación.
METABOLISMO DEL HIERRO
Funciones del hierro:
· El transporte de oxigeno como parte de la hemoglobina (principal funcion)
· Forma parte de la mioglobina 
· Esencial para reacciones enzimáticas
Sin el hierro las celulas eritroides no prodian sintetizar suficiente hemoglobina y la consecuencia seria anemia y disminucion del aporte de oxigeno a los tejidos.
El hierro libre es toxico 
Ciclo del hierro
El hierro, absorbido del alimento o liberado de los depósitos, circula en el plasma unido a la transferrina (proteína de transporte). El recambio (tiempo de semieliminacion) del hierro unido a la transferrina es rápido. 
La mayoría del hierro que se transporta junto a transferrina se entrega a la medula ósea, entonces lo que mas va a afectar el tiempo de depuración del hierro unido a la transferrina son:
· Las concentraciones plasmáticas de hierro
· La actividad de la medula eritroide
Entonces cuando la eritropoyesis esta muy estimulada disminuye el tiempo de depuracion plasmática del hierro y disminuye la concentración plasmática de hierro, mientras que con la supresión de la medula eritroide el tiempo de depuración aumenta y la concentración de plasmática suele aumentar. 
El complejo hierro-transferrina circula en el plasma hasta que interacciona con receptores de transferrina situados en la superficie de las celulas eritroides de la medula ósea. El complejo ingresa al interior de la celula donde se libera el hierro para su utilización y el complejo transferrina receptor se recicla hacia la superficie celular.
Dentro de la celula eritroide, el hierro que sobrepasa la cantidad necesaria para la síntesis de hemoglobina se une a la apoferritina para formar la ferritina (proteína de almacenamiento). Este mecanismo también ocurre en otras celulas que tienen receptores de transferrina, sobre todo en los hepatocitos.
La vida promedio del eritrocito es de 120 dias (4 meses). Al final de su vida el eritrocito es reconocido como viejo por las celulas del sistema retículo endotelial que terminan fagocitándolo (especialmente ocurre en el bazo). Del eritrocito viejo, la hemoglobina se degrada dando básicamente globina y hierro. El hierro se devuelve a la superficie de la celula del sistema retículo endotelial donde se presenta a la apotransferrina circulante.
Cuando la eritropoyesis esta muy estimulada, las demandas de hierro pueden aumentar 6 a 8 veces. Con las anemias hemolíticas intravasculares aumenta la tasa de destrucción de eritrocitos pero el hierro recuperado se reutiliza de forma eficaz para la síntesis de Hb. En cambio, cuando hay anemia por hemorragia, la producción de eritrocitos esta limitada por la cantidad de hierro que puede movilizarse.
Si el aporte de hierro a la medula es inferior al óptimo, se reduce la respuesta proliferativa medular y hay un trastorno de la síntesis de Hb. 
Balance del hierro nutricional
El balance del Hierro esta diseñado para conservar el hierro para su reutilización ya que en condiciones normales, casi todo el hierro que pasa por la transferrina es reciclado a partir de eritrocitos envejecidos.
No existe una via de eliminación del hierro y los únicos mecanismos de perdida de hierro del cuerpo son:
· Hemorragia (tubo digestivo, menstruación, otros)
· Descamación de celulas epidérmicas de la piel, intestino y aparato genitourinario.
En condiciones normales, la única via de ingreso del hierro es por los alimentos o del suplemento por via oral. Pero también puede ingresar por transfusiones sanguíneas o por via parenteral.
La absorcion del hierro se produce principalmente en el intestino proximal y la capacidad de absorción del hierro varia por diversas situaciones.
Una persona con ferropenia puede aumentar su absorción de hierro y asi también la absorción de hierro puede disminuir en situaciones de exceso o cuando recibe fármacos con hierro. 
El hierro en forma de hemo el que se absorbe con mayor facilidad (carnes rojas por ejemplo)
ANEMIA FERROPENICA
Etapas de la deficiencia del hierro (ferropenia)
La evolución de esta de deficiencia se divide en tres fases:
· Balance negativo de hierro
· Eritropoyesis con déficit de hierro
· Anemia ferropénica
La primera es del balance negativo del hierro en donde las necesidades o perdidas del hierro sobrepasan la capacidad de absorcion del organismos. En este caso la ferropenia debe ser compensada por la movilización de hierro desde sitios donde se almacena. 
En ese lapso disminuyen las reservas del hierro, lo cual se refleja en el nivel de la ferritina sérica. Mientras que existan depósitos de hierro y estos puedan movilizarse, el hierro serico, la capacidad total de fijación de hierro y la concentración de protoporfirina eritrocitaria sérica se mantienen en sus VN. 
Mientras que el hierro serico este en su VN la síntesis de Hb no se afecta a pesar de la reducción de los depósitos de hierro. En esta etapa aun tenemos una morfología e índices eritrocitarios normales.
Cuando se terminan los depósitos de hierro, el hierro serico empieza a descender mientras que la capacidad total de fijación del hierro y las concentraciones de la protoporfirina eritrocitaria sérica aumentan. Se trata del periodo de eritropoyesis con déficit de hierro
El examen de frotis de sangre periférica revela celulas microciticas e hipocromicos. La Hb y el Hto empiezan a descender gradualmente lo que refleja la anemia ferropénica (tercera etapa)
Cuando hay anemia moderada (Hb 10 a 13 g/100ml) la MO permanece hipoproliferativa. En los casos graves (Hb de 7 a 9 g/100ml) aparece la hipocromía y la microcitosis, además en el frotis se observan leucocitos y eritrocitos con formas anormales (poiquilocitos) y la medula eritroides es cada vez mas ineficaz. En consecuenica con una anemia ferropénica grave prolongada, en lugar de hipoproliferacion en la MO ocurre hiperplasia eritroide.
Etiologia de la ferropenia
Manifestaciones clínicas de la ferropenia
Los signos de la ferropenia dependen de la gravedad y cronicidad de la anemia.
· Signos clásicos de anemia 
· Fatiga
· Palidez
· Taquicardia
· Disminucion de la capacidad de ejercicio
· Signos de ferropenia histica avanzada
· Queilosis (fisuras en las comisuras de los labios)
· Coiloniquia (uñas en cuchara)
El diagnostico de la ferropenia se suele basar en los datos de laboratorio
Existen ciertas situaciones clínicas que aumentan la probabilidad de ferropenia que deben alertar al medico sobre una posible ferropenia, por ejemplo:
· Embarazo
· Periodos de hemorragia intermitente de cualquier tipo
· Adolescencia
· Periodos de crecimiento rápido
ESTUDIOS DE LABORATORIO DEL HIERRO 
Hierro serico y capacidad total de fijación de hierro (TIBC)
El hierro serico (sideremia) representa la cantidad de hierro unido a la transferrina. La TIBC es una medida indirecta de la transferrina circulante 
La saturación de transferrina en condiciones normales corresponde a 25-50%. En los estados de ferropenia la saturación de la transferrina disminuye (momento en donde la síntesis de Hb ya se ve afectada)
Ferritina sérica
Dentro de las celulas el hierro se almacena en forma de ferritina o hemosiderina (conforme se acumula ferritina se forman agregados de proteína en forma de hemosiderina)
En condiciones fisiológicas, las concentraciones séricas de ferritina guardan relación con los depósitos totales de hierro, por lo tanto, la concentración sérica de ferritina es la prueba mas confiable para estimar los depósitosde hierro. 
A medida que se agotan los depósitos de hierro, la ferritina sérica desciende, cuando la ferritina sérica desciende a valores inferiores a 15 se dice que prácticamente no hay hierro almacenado
Su VN varia con la edad y el genero, los hombres poseen mas depósitos que las mujeres.
Valoracion de depósitos de hierro de la medula ósea
Se realiza por la tincion del contenido aspirado de la medula ósea o de la biopsia de la medula ósea, aunque es muy importante saber que la medición de ferritina sérica sustituyo en gran parte este procedimiento para conocer sobre las reservas del hierro.
Sin embargo, además de conocer sobre las reservas del hierro, esta prueba también permite conocer el suministro real de hierro a los eritroblastos en desarrollo 
En condiciones normales, cuando el frotis de médula ósea se tiñe para detección de hierro, entre 20 y 40% de los eritroblastos en desarrollo, denominados sideroblastos, presenta granos de ferritina visibles en su citoplasma. En los estados en los que está bloqueada la liberación del hierro de los depósitos, se detecta el hierro en el RE, pero los sideroblastos serán escasos o faltarán por completo. 
En los síndromes mielodisplásicos existe una disfunción mitocondrial y la acumulación de hierro en las mitocondrias se presenta en forma de collar en torno al núcleo del eritroblasto. Estas células se denominan sideroblastos en anillo.
Concentracion de protoporfirina eritrocitica
La protoporfirina forma parte de la síntesis del grupo hemo. Cuando aumenta la síntesis de la Hb se acumula protoporfirina en el eritrocito, lo cual puede ser un reflejo de un suministro deficiente de hierro a los precursores eritroides para mantener la síntesis de hemoglobina. 
En la ferropenia se ven valores aumentados.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Cuando tenemos anemia microcitica hipocromíca además de pensar en una ferropenia se debe pensar en tres Dx diferenciales:
· Talasemia (defecto en la síntesis de globina)
· Anemia de la inflamacion (anemia de las enfermedades crónicas)
· Sindromes mielodisplasicos
La talasemia se diferencia fácilmente ya que los valores de sideremia y la saturación de transferrina estan normales o altos.
En la anemia de la inflamacion existe un suministro inadecuado de hierro a la medula ósea. La diferencia es debido a que la ferritina es normal o alta y el porcentaje de saturación de transferrina y la TIBC suelen estar disminuidos
En los síndromes mielodisplasicos los valores de hierro revelan depósitos normales y un suministro suficiente a la MO, a pesar de la microcitosis y la hipocromía.
OTRAS ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS
Las anemias hipoproliferativas son:
· Anemia ferropénica (ya estudiada)
· Anemia de la inflamación (aguda y crónica)
· Anemia asociada a nefropatía
· Anemias asociadas a deficiencias endocrinas y nutricionales (estados hipometabolicos)
· Inanicion proteínica
· Deficiencias endocrinas 
· Anemia asociada a lesión medular
ANEMIA DE LA INFLAMACION O INFECCION AGUDA Y CRONICA (AI)
La anemia de la inflamación comprende inflamación, infección, lesión histica y cualquier trastorno asociado a la liberación de citocinas (como el cáncer). Es tal vez la mas importante en el Dx diferencial de la ferropenia.
Se caracteriza por:
· Hierro serico bajo
· Saturacion de transferrina de 15 a 20% (bajo)
· Ferritina sérica normal o aumentada
Las concentraciones de ferritina sérica alta o normal es la característica mas importante para diferenciar de la anemia ferropénica verdadera.
La anemia de la inflamacion básicamente se debe a los efectos de las citocinas inflamatorias y la hepcidina (hormona esencial para la regulación del hierro)
· Basicamente las citocinas disminuyen la síntesis de EPO y suprimen a la medula osea eritroide
· La hepcidina (producida en el higado) se incrementa en la inflamacion y actua para suprmir la absorcion y liberación de hierro de los lugares de almacenamiento.
El resultado final es la anemia hipoproliferativa crónica con cambios en el metabolismo del hierro. 
En la enfermedad crónica es justamente la enfermedad la que determina la gravedad y las características de la anemia.
· Muchos enfermos con cáncer padecen de anemia normocitica normocromica
· Pacientes con AR crónica o infecciones crónicas (Tbc) padecen de anemia microcitica hipocromica
En ambos casos la medula ósea es hipoproliferativa, pero existe diferencia en los índices eritrociticos.
ANEMIA DE NEFROPATÍA CRÓNICA
La nefropatía crónica progresiva suele acompañarse de anemia hipoproliferativa moderada a grave del tipo normocitico normocromico con una concentración de reticulocitos baja. El grado de anemia guarda relacion con la fase de la nefropatia cronica. 
La anemia se debe sobre todo a la incapacidad de producir cantidades suficientes de eritropoyetina y a un acortamiento de la supervivencia de los eritrocitos.
En ciertas formas de insuficiencia renal aguda, la correlación entre la anemia y la función renal es más débil.
La valoración del hierro proporciona información que permite distinguir la anemia de la nefropatía crónica de otras formas de anemia hipoproliferativa. Los pacientes con anemia de origen renal suelen tener concentraciones séricas normales de hierro, TIBC y ferritina. Sin embargo, aquellos sometidos a hemodiálisis crónica pueden presentar una ferropenia a causa de la pérdida de sangre por el procedimiento de diálisis. En estos pacientes es necesario sustituir el hierro
ANEMIA EN LOS ESTADOS HIPOMETABÓLICOS
Los pacientes en inanición, en especial de proteínas y quienes sufren diversos trastornos endocrinos que disminuyen el índice metabólico, pueden presentar anemia hipoproliferativa leve a moderada. 
La liberación de eritropoyetina por el riñón es sensible a las necesidades de O2, no sólo a la concentración de O2. Por tanto, en situaciones patológicas (como el hipotiroidismo y el ayuno) la producción de eritropoyetina se desencadena a niveles más bajos de presión de O2, donde la actividad metabólica y la demanda de O2 disminuyen.