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INMUNOLOGÍA VACUNAS 2 Tabla de contenido Maneras de adquirir inmunidad ......................................................................................................... 3 ¿Que es una vacuna? .......................................................................................................................... 3 Requerimientos y componentes de una vacuna ................................................................................. 3 Requerimientos .................................................................................................................. 3 Componentes ..................................................................................................................... 3 ¿Qué es un adyuvante? ....................................................................................................................... 4 ¿Cómo actuan los adyuvantes? .......................................................................................... 4 Clasificación de las vacunas................................................................................................................. 4 Atenuadas ........................................................................................................................... 4 Ejemplos de vacunas atenuadas .................................................................................... 4 Inactivadas .......................................................................................................................... 5 Ejemplos de vacunas inactivadas ................................................................................... 5 Antipoliomielitica (atenuada e inactivada) ......................................................................................... 5 Anti-tetánica (inactivada - toxoide) .................................................................................................... 6 Hepatitis B (inactivada – subunidades) ............................................................................................... 6 Anti-HPV (inactivada – subunidades) .................................................................................................. 6 Anti-pneumococcica 23 valente (inactivada - polisacaridos purificados) ........................................... 6 Anti-pneumococcica 13 valente (conjugada) ...................................................................................... 7 Vacuna BCG (Bacilo Calmette-Guérin) - ATENUADA ........................................................................... 8 Fases clinicas de una vacuna ............................................................................................................... 9 Vacunas para el COVID ........................................................................................................................ 9 Pfizer/BionTech (ARNmensajero) ....................................................................................... 9 Sputnik V (Vectores Virales) .............................................................................................................. 11 Particularidades de los Adenovirus. ................................................................................. 11 Sinopharm (inactivado entero) ......................................................................................................... 12 ¿Qué ocurre cuando el individuo vacunado se enfrenta al SARS-CoV-2? ........................................ 13 3 Maneras de adquirir inmunidad Natural: por el curso de una infección. Pasiva: por la transferencia de anticuerpos que brindará una protección temporaria (aproximadamente 1 mes). Ej. profilaxis pré-exposición (HAV), profilaxis post-exposición (HBV, antirrábica). Activa: por la administración de un antígeno, para inducir una respuesta adaptativa. Ej. Vacunación. ¿Que es una vacuna? Según la OMS: Se entiende por vacuna cualquier preparación destinada a generar inmunidad contra una enfermedad estimulando la producción de anticuerpos. Puede tratarse, por ejemplo, de una suspensión de microorganismos muertos o atenuados, o de productos o derivados de microorganismos. El método más habitual para administrar las vacunas es la inyección, aunque algunas se administran con un vaporizador nasal u oral. Complementando: además de anticuerpos, las vacunas pueden generar memoria celular. Requerimientos y componentes de una vacuna Requerimientos • Segura; • Estable; • Económica; • Alta tasa de respuesta; • Debe prevenir la infección o en su defecto la enfermedad; • Debe proveer protección duradera con bajo número de inmunizaciones; • Debe prevenir la transmisión. Componentes • Antígeno; • Suspensión (vehículo); • Antibióticos; • Adyuvantes (presentes en vacunas inactivadas y ausentes en atenuadas); • Estabilizantes; • Conservantes. 4 ¿Qué es un adyuvante? Es cualquier sustancia que se añada a una vacuna para potenciar o dirigir con más eficacia la respuesta inmune frente al antígeno inoculado. ¿Cómo actúan los adyuvantes? • Modulando la distribución del antígeno 1. Facilitando la internalización del Ag por CPA. 2. Incrementando la vida media y accesibilidad del Ag en el sitio de inyección (efecto depot). 3. Transformando al antígeno en multivalente para potenciar la activación B. • Potenciando la capacidad de activar una respuesta adaptativa y modulando el tipo de respuesta 1. Estimulando el reclutamiento de precursores o de células dendríticas al sitio de vacunación. 2. Estimulando la maduración de CD (aumentando su capacidad presentadora) o aumentando su capacidad de secretar citoquinas 3. Activando a linfocitos B. Clasificación de las vacunas Atenuadas • Son elaboradas con microorganismos vivos que carecen de sus factores de virulencia y patogenicidad (modificados en laboratorio). • Mimetizan la infección original sin causar enfermedad (en individuos inmunocompetentes). • Activan la respuesta inmune innata, a través de los RRP, la cual potenciará la respuesta inmune adaptativa (no requiriendo el uso de adyuvantes en su formulación). • Confieren mayor inmunogenicidad (menor cantidad de dosis). • Inducen tanto una respuesta celular (LT de memoria) como humoral (anticuerpos de alta afinidad). • En general, contraindicadas para individuos inmunocomprometidos. • Estas se deben dar todas juntas o respetando un intervalo entre dosis de 4 semanas Ejemplos de vacunas atenuadas Bacterianas: BCG, Tifoidea oral, Cólera oral. Virales: Polio oral/Sabin (ya no se usa en Argentina desde 2020), Varicela, Sarampión, Parotiditis, Rubéola, Fiebre Amarilla, Fiebre Hemorrágica Argentina. 5 Inactivadas Microorganismos totales o enteros muertos o inactivados por métodos químicos. Componentes o subunidades del patógeno: están compuestas por toxoides (toxina sin factores de virulencia), polisacáridos purificados, polisacáridos conjugados a proteínas, etc. Carecen de la posibilidad de replicarse y producir enfermedad (indicada a todas las personas) pero conservan sus antígenos. Son menos inmunogénicas (mayor cantidad de dosis y uso de adyuvantes). Generan respuesta humoral y celular de menor intensidad y duración; Desencadenan una respuesta fundamentalmente humoral Ejemplos de vacunas inactivadas Bacterianas: B.pertussis (celular), B. pertussis (acelular), Tétanos (toxoide), Difteria (toxoide), Meningococco (polisacaridas y conjugadas), Neumococco 23 valente (polisacarida), Neumococco 13 valente (conjugada), H.influenzae tipo B (conjugada). Virales: Polio parenteral/Salk (entero), gripe (entero), Hepatitis A (entero), Hepatitis B (subunidades), HPV (subunidades). Antipoliomielitica (atenuada e inactivada) 6 Anti-tetánica (inactivada - toxoide) • Previene el Tétanos: enfermedad neurológica severa ocasionada por Clostridiumtetani que produce una neurotoxina (tetanospasmina). • Luego del esquema de vacunación los niveles protectores de anticuerpos persisten 10 años. • Se emplea el uso de adyuvantes. Hepatitis B (inactivada – subunidades) • La vacuna es altamente efectiva ya que, administrada en forma apropiada, induce protección en el 95% de los individuos. • Se clona un gen de interés que se expresa en levaduras, bacterias o líneas celulares. • Se administra con sales de aluminio como adyuvante. Anti-HPV (inactivada – subunidades) • Clonación de los genes que codifican para la cápside viral (L1 y L2) en un vector de una célula eucariota, donde se sintetizan las proteínas con capacidad de auto ensamblarse, produciendo partículas semejantes al virus. Resultando en una cápside idéntica al VPH, con capacidad inmunogénica, pero sin núcleo. • Contienen adyuvantes. • En Argentina se encuentra disponible 2 formulaciones: bivalente (serotipos 16 y 18) y cuadrivalente (serotipos 9, 11, 16 y 18). • Indicaciones niñas y niños a los 11 años y personas que vivan con VIH /Trasplantados (órganos sólidos o células hematopoyéticas) hasta los 26 años. Anti-pneumococcica 23 valente (inactivada - polisacaridos purificados) • Vacuna polivalente elaborada con antígenos polisacáridos purificados obtenidos de 23 serotipos de Streptococcus pneumoniae seleccionados por ser los aislamientos predominantes en infecciones invasivas. • Solo activan a LB1 y LBzm (no genera memoria LB y tampoco Ac de alta afinidad). • NO puede ser aplicada en menores de 2 años de edad por la inmadurez de los B1 y Bzm (grupo etario que representa al 80% de los pacientes con infecciones graves por esta bacteria). 7 Anti-pneumococcica 13 valente (conjugada) • Estrategia para inmunizar <2 años y >65 años de edad. • Los polisacáridos capsulares (PSC) son conjugados al toxoide tetánico o al toxoide diftérico que funcionan como Carrier (proteínas transportadoras). • La proteína Carrier conjugada al polisacárido permite la colaboración T-B y, en consecuencia, la formación de centros germinales por células B2 y anticuerpos de alta afinidad. • La respuesta B2 genera anticuerpos específicos contra los polisacáridos capsulares y también contra epítopos de la proteína Carrier. • Vacunas conjugadas incluidas en el calendario nacional de vacunación: anti- Haemophilus influenzae b (HiB), anti-pneumocóccica, anti-menigocóccica 8 Vacuna BCG (Bacilo Calmette-Guérin) - ATENUADA • Producida a través de una cepa atenuada de M.bovis!!!! • Evita la diseminación por vía hematógena (bacteriemia) que se produce en la primoinfección natural por Micobacterium tuberculosis. • 70-80% eficacia par proteger de formas severas de tuberculosis en la infancia, particularmente meningitis tuberculosa. • Se la administra antes del egreso hospitalario del neonato. • La protección contra la enfermedad pulmonar (más común en adultos) es muy variable entre individuos. • Duración de la inmunidad aproximadamente 10 años. • Administración intradérmica. • NO debe aplicarse a individuos inmunocomprometidos. • NO genera anticuerpos!!! • Respuesta inductora de Th1, y debido a su producción de IFN-γ desencadenará la activación de TCD8+. 9 Fases clínicas de una vacuna Vacunas para el COVID Pfizer/BioNTech (ARNmensajero) Consiste de nanopartículas de lípidos conteniendo ARNm (que traduce las proteínas Spike del SARS-CoV-2), que inducen una respuesta inmune humoral y celular (TCD8 y Th1) de memoria. No requiere adyuvantes exógenos, pues el propio ARNm (PAMP) es capaz de desencadenar una respuesta inmune innata (al ser reconocido por los RRP) que terminará potenciando la activación de la respuesta adaptativa. Las nanopartículas se fusionan a las membranas celulares del sitio de inyección, y una vez el ARNm adentro de la célula, en el citosol, será traducido a proteínas Spike y a algunos fragmentos proteicos. Los fragmentos proteicos podrán ser procesados y presentados por CMH (por la propia célula), y las proteínas Spike podrán expresarse en las membranas (de 10 esas mismas células y/o ser exocitadas y/o liberadas al exterior (a través de muerte celular o por cuerpos apoptóticos). Esas proteínas Spike en la periferia serán endocitadas y procesadas por las dendríticas que empezarán su proceso de maduración y migración hacia el ganglio para activar a los LT (TCD8, Th1 y Tfh). Por otro lado, las proteínas también serán drenadas por linfa (y darán la primera señal de activación a los LB situados en los ganglios drenantes), para que por fin pueda ocurrir la colaboración T-B, formación de centro germinal, hipermutación somática y síntesis de anticuerpos de alta afinidad. 11 Sputnik V (Vectores Virales) Los vectores se tratan de Adenovirus (virus no capsulado, ADNdc), NO REPLICANTES, portadores del gen que codifica para proteína Spike del SARS-CoV-2, que inducen una respuesta inmune humoral y celular (TCD8 y Th1) de memoria. En la primera dosis se utiliza el Adenovirus-26, y para la segunda dosis el Adenovirus-5. No requiere adyuvantes exógenos, pues el propio vector viral ya tiene muchos PAMPs que son capaces de desencadenar la respuesta inmune innata (al ser reconocido por los RRP) que terminará potenciando la activación de la respuesta adaptativa. Su mecanismo de acción consiste en la infección de nuestras células por el adenovirus, donde el vector viral al hacer el paso nuclear generará ARNm, que en el citosol traducirán la proteína Spike y algunos fragmentos proteicos. Los fragmentos proteicos podrán ser procesados y presentados por CMH (por la propia célula), y las proteínas Spike podrán expresarse en las membranas (de esas mismas células y/o ser exocitadas y/o liberadas al exterior (a través de muerte celular o por cuerpos apoptóticos). Esas proteínas Spike en la periferia serán endocitadas y procesadas por las dendríticas que empezarán su proceso de maduración y migración hacia el ganglio para activar a los LT (TCD8, Th1 y Tfh). Por otro lado, las proteínas también serán drenadas por linfa (y darán la primera señal de activación a los LB situados en los ganglios drenantes), para que por fin pueda ocurrir la colaboración T-B, formación de centro germinal, hipermutación somática y síntesis de anticuerpos de alta afinidad. Particularidades de los Adenovirus. Los adenovirus, son los virus del resfrío/gripe común. El adenovirus 26, tiene baja distribución/circulación humana. El adenovirus 5, también tiene baja circulación, pero es más distribuido que el adeno-26, por eso se lo utiliza como segunda dosis. Ventajas en el uso de vectores virales: • Infecta células humanas sin replicación posterior; • Mejor presentación antigénica; • Genera inmunidad celular. Desventajas en el uso de vectores virales: • Existencias de interferencias con inmunidad a infecciones previas con el mismo vector (por eso se utiliza adenovirus de baja circulación, y priorizan que la primera dosis sea con el Adeno-26); • Limitación en el numero de genes que codifican para antígenos que se le puede agregar al vector. 12 Sinopharm (inactivado entero) Consiste de virus enteros inactivados/muertos, que previamente fueron cultivados (en cultivos celulares) y luego inactivados con una sustancia llamada beta-propiolactona que le saca el poder de replicación, pero mantiene sus propiedades antigénicas. Por tratarse de una vacuna inactivada, será necesario el uso de adyuvantes (en este caso, sales de aluminio), para que pueda generarse una respuesta inmune más vigorosa. Una vez inoculada la vacuna, las células dendríticas van a endocitar y procesar las particulas virales, empezando asi su proceso de maduración y migración hacia el ganglio para activar 13 a los LT (TCD8, Th1 y Tfh). Por otro lado, algunos deesas partículas virales también serán drenadas por linfa (y darán la primera señal de activación a los LB situados en los ganglios drenantes), para que por fin pueda ocurrir la colaboración T-B, formación de centro germinal, hipermutación somática y síntesis de anticuerpos de alta afinidad. ¿Qué ocurre cuando el individuo vacunado se enfrenta al SARS-CoV-2? Debido a la inmunización activa, a través de la vacunación, el sistema inmune estará preparado con sus componentes preformados (anticuerpos específicos y células T de memoria) para enfrentar al patógeno, previniendo la infección y en su defecto evitando el desarrollo de las formas graves del SARS-Cov-2. Los anticuerpos a través de sus 3 funciones (neutralización, opsonización facilitadora de la fagocitosis y activación del complemento), serán esenciales para la rápida eliminación viral. Las células TCD8 a través de su poder citotóxico, eliminará a las células infectadas que presenten en sus CMH-I epitopes antigénicos del virus, además, junto a los LTh1 de memoria, serán esenciales para la secreción de IFN-gamma que mediará una potente respuesta antiviral (diferenciación de más Th1, favorecerá la memoria TCD8+ y ayudará en la activación de células NK). 14
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