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TEMA N° 4 ANTIBIOTICOS MACROLIDOS FARMACOLOGIA Y TERAPEUTICA II. CARRERA DE MEDICINA. DRA. ALEYDA IBARRA BARRIONUEVO. MACROLIDOS ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA DE LOS MACROLIDOS Los macrólidos poseen, en general, una potente actividad antibacteriana sobre la mayor parte de COCOS GRAMPOSITIVOS, muchas BACTERIAS ANAEROBIAS y algunos BACILOS GRAMPOSITIVOS. Los bacilos gramnegativos son intrínsecamente resistentes a los macrólidos. La gran sensibilidad de los estreptococos (Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes y S. agalactiae) a este grupo de antibióticos justifica su utilización como FÁRMACOS DE PRIMERA ELECCIÓN EN INFECCIONES POR ESTAS BACTERIAS EN PACIENTES ALÉRGICOS A LA PENICILINA. MACROLIDOS ▪Son de AMPLIO ESPECTRO bacteriano ▪Se llaman Macrólidos por tener un anillo macro cíclico ▪DROGA TIPO: ERITROMICINA • POSEEN EFECTO POST-ANTIBIOTICO ESPECTRO BACTERIANO MACROLIDOS ERITROMICINA COCOS GRAM POSITIVOS • Staphylococcus aureus • Streptococcus pyogenes • Streptococcus pneumoniae BACILOS GRAM+ SENSIBLES • Corynebacterium diptheriae • Listeria monocytogenes COCOS GRAM NEGATIVOS – • Moraxella catarrhalis • Neisseriae gonorrheae • Borrelia burgdorferi • Treponema pallidum • Mycoplasma pneumoniae o (neumonía atípica) • Chlamydias pneumoniae • Chlamydias trachomatis ERITROMICINA COCOS GRAM + SENSIBLES • Staphylococcus aureus • Streptococcus pyogenes • Streptococcus pneumoniae BACILOS GRAM+ SENSIBLES • Corynebacterium diptheriae COCOS GRAM NEGATIVOS – • Moraxella catarrhalis • Neisseriae gonorrheae • Eficaz: Haemophylus influenzae • Chlamydia spp • Legionella • Ureaplasma spp • Helicobacter pylori mejor estabilidad en el medio acido. ESPECTRO BACTERIANO MACROLIDOS CLARITROMICINA CLARITROMICINA Útil en infecciones por : • H. influenzae • M. catarrhalis • Chlamidia trachomatis • Mycobacterium avium • Campilobacter jejuni • Bordetella pertusis • Legionella pneumophila • Alternativa a tetraciclinas en infecciones por Mycoplasma y chlamydias ESPECTRO BACTERIANO MACROLIDOS AZITROMICINA APLICACIONES TERAPEUTICAS 1. Neumonias por legionella p. y Micoplasma p. 2. Difteria, TOS Ferina, Gastroenteritis por Campilobacter jejuni 3. Alternativas a pacientes alérgicos a penicilinas 4. Alternativas infecciones por CLAMIDIAS APLICACIONES TERAPÉUTICAS ERITROMICINA A. Faringoamigdalitis B. En pacientes alérgicos a penicilina C. Infecciones por cocos + sensibles CLARITROMICINA • Helicobacter pylori • Mycobacterium avium APLICACIONES TERAPÉUTICAS AZITROMICINA • Infecciones respiratorias por H. influenzae • Infecciones por Campilobacter jejuni • Otitis Media: S. pneumonia, H. influenzae y M. catarralis son alternativa a amoxicilina: la claritromicina y azitromicina • Borrelia Burgdorferi (Lyme) una enfermedad zoonótica transmitida por garrapatas del género Ixodes : claritromicina y azitromicina ESPIRAMICINA Profilaxis meningitis meningo alternativa • Ciprofloxacina, rifampicina o ceftriaxona Haemophylus I. en agar chocolate DOSIS MACROLIDOS CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS MACROLIDOS La ERITROMICINA base es inactivada rápidamente en el medio ácido del estómago, por lo que se ha comercializado en forma de cápsulas con cubierta entérica. La biodisponibilidad oral de la eritromicina mejora con las diferentes sales (estolato, estearato, etilsuccinato o propionato). El etiisuccinato y el estolato son menos susceptibles al ácido que el estearato, por lo que su absorción en el tracto gastrointestinal es mucho más completa, siendo menos afectada por la presencia de alimentos. La ERITROMICINA por vía I.V.se utiliza en forma de gluceptato o lactobionato, con las que se alcanzan concentraciones plasmáticas mayores que las correspondientes a la misma dosis por vía oral. La vía intramuscular es muy dolorosa, por lo que para la administración parenteral solo se utiliza la vía intravenosa. La ABSORCIÓN oral de los nuevos macrólidos es mejor que la de la eritromicina; la biodisponibilidad de la claritromicina es más del doble y la de la azitromicina 1,5 veces mayor. La existencia de alimentos en el estómago influye de forma variable sobre la absorción de los macrólidos: la de la AZITROMICINA se reduce hasta valores, que pueden llegar a ser del 50%, y la de la CLARITROMICINA mejora en el estómago lleno, lo que está relacionado, al menos en parte, con una mayor estabilidad en el medio ácido. La Concentración máxima se alcanza con cualquiera de los macrólidos 1,5-3 h después de su administración por vía oral, siendo significativamente más baja con azitromicina y diritromicina por su rápida distribución tisular. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS MACROLIDOS La DISTRIBUCIÓN de los macrólidos es buena en todo el organismo; el Volumen de distribución de eritromicina, en la fase de equilibrio estacionario, es de 45 L aproximadamente en el adulto, y su unión a proteínas del 60-90%. Debido a su alta liposolubilidad, los macrólidos alcanzan concentraciones elevadas en la mayor parte de los tejidos y líquidos orgánicos; con algunos de los derivados, las concentraciones tisulares son superiores a las plasmáticas y persisten durante períodos que pueden ser muy prolongados. Las concentraciones de AZITROMICINA en la próstata, amígdalas, pulmón, riñón y mucosa gástrica son 10- 100 veces superiores a las concentraciones plasmáticas. En la próstata, amígdalas y tejido pulmonar, la concentración de azitromicina se mantiene durante días ( de 2-4 días). La diritromicina y la claritromicina se comportan de forma similar, aunque la relación tejido/plasma no es tan grande en el caso de la claritromicina. Los macrólidos alcanzan alta concentración intracelular. Por ejemplo, la eritromicina en los macrófagos alveolares alcanza concentraciones 9-23 veces mayores en el interior de las células que en el líquido extracelular. Esta elevada concentración intracelular es importante en el tratamiento de infecciones producidas por bacterias que se localizan intracelularmente. El paso al líquido cefalorraquídeo (LCR) es escaso, en general, para los macrólidos en condiciones normales. En la meningitis, tras la administración de dosis elevadas por vía intravenosa, se pueden alcanzar concentraciones suficientes para el tratamiento de infecciones por gérmenes muy sensibles, como S. pneumoniae. Pero la concentración que alcanzan algunos macrólidos en el tejido cerebral puede ser mucho mayor que en el LCR, lo que explicaría su utilidad en la toxoplasmosis cerebral, como se ha comprobado experimentalmente en el tratamiento de esta enfermedad con azitromicina. La ERITROMICINA atraviesa la barrera placentaria, alcanzando en el feto concentraciones plasmáticas de aproximadamente el 2% en relación con la concentración materna. El fármaco se ELIMINA por la leche materna, donde alcanza concentraciones aproximadamente del 50% de la plasmática. Los macrólidos son METABOLIZADOS por enzimas del sistema microsómico hepático, especialmente CYP3A4. La eritromicina se concentra en el hígado, donde, además, es parcialmente metabolizada por desmetilación; se ELIMINA fundamentalmente por la bilis, donde alcanza concentraciones superiores a las plasmáticas. Parcialmente puede reabsorberse en el intestino, eliminándose por las heces en gran proporción. Alrededor del 4,5% de una dosis oral y el 15% de una dosis parenteral se eliminan por la orina en forma activa. El tiempo de vida media de eliminación de este antibiótico es de 1,5 h en condiciones normales. En pacientes anúricos, puede prolongarse hasta 5 h, pero, aunque habitualmente no se recomienda modificar las dosis en la insuficiencia renal, algunos autores aconsejan aumentar el intervalo entre dosis. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal disminuyen la concentración plasmática de la eritromicina. Es escasa la importancia que tiene el metabolismo hepático en la eliminación de la azitromicina, ya que la excreción transintestinal es el principal mecanismo de eliminación; su eliminación es,fundamentalmente, por las heces, y una pequeña proporción por la orina. Existe una formulación de azitromicina de liberación prolongada para vía oral que permite tratamientos con una sola dosis. Está formada por microesferas que contienen dihidrato de azitromicina en cantidad equivalente a 2 g de azitromicina. La azitromicina de liberación prolongada debe administrarse con el estómago vacío para lograr su completa absorción intestinal y se tolera bien. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS MACROLIDOS REACCIONES ADVERSAS E INTERACCIONES MACROLIDOS Tienen escasa toxicidad. Tras la administración de ERITROMICINA puede aparecer DOLOR ABDOMINAL, a veces muy intenso, en ocasiones acompañado de NÁUSEAS, VÓMITOS Y/O DIARREA. Estas alteraciones pueden producirse tanto tras la administración oral como parenteral. Se han relacionado con un efecto activador de la eritromicina sobre el receptor de la motilina, péptido que inicia al peristaltismo intestinal, uniéndose a un receptor específico localizado en la membrana de neuronas entéricas, situadas en mayor proporción en el antro gástrico y cuyo número es decreciente a lo largo del intestino. Por VÍA INTRAVENOSA, los macrólidos pueden producir TROMBOFLEBITIS, cuya incidencia es menor si se administran en infusión lenta: al menos de 60 min para la eritromicina, recomendándose una infusión todavía más lenta (2-3 h) en el caso de la azitromicina. Pueden prolongar el intervalo QT en el ECG, por lo que deben evitarse en pacientes que presentan mayor riesgo de presentar ARRITMIAS. Esta acción es agravada por inhibidores de CYP3A4. Se han descrito arritmias ventriculares graves (torsades de pointes) en pacientes tratados con eritromicina, roxitromicina y daritromicina. Pueden provocar REACCIONES ALÉRGICAS que cursan con erupción cutánea, fiebre y eosinofilia. La ERITROMICINA puede causar COLESTASIS HEPÁTICA. Comienza a los 10 días aproximadamente de iniciar el tratamiento y cursa con dolor abdominal, náuseas y vómitos, seguidos por ictericia, fiebre, que puede estar acompañada de leucocitosis, eosinofilia y aumento de las transaminasas. El estudio anatomopatológico revela colestasis, infiltradón periportal por neutrófilos, linfocitos y eosinófilos; en algún caso se ha detectado necrosis celular en el parénquima hepático. Se han demostrado falsos positivos en los niveles de GOT cuando su determinación se realiza por procedimientos colorimétricos más que por técnicas enzimáticas, debido a la presencia en la sangre de alguna sustancia contenida en el estolato. 𝐑𝐄𝐀𝐂𝐂𝐈𝐎𝐍𝐄𝐒 𝐀𝐃𝐕𝐄𝐑𝐒𝐀𝐒 𝐌𝐀𝐂𝐑𝐎𝐋𝐈𝐃𝐎𝐒 La ERITROMICINA, especialmente en dosis altas o cuando se administra a personas de edad avanzada o con insuficienda renal, tanto por vía oral como parenteral, puede producir SORDERA, que a veces va PRECEDIDA DE VÉRTIGO O ACÚFENOS. El efecto es de rápida instauración y SU DESAPARICIÓN IGUALMENTE RÁPIDA CUANDO SE SUSPENDE EL TRATAMIENTO. La toxicidad acústica también se ha descrito en pacientes tratados con AZITROMICINA, aunque puede tardar varias semanas en aparecer y su duración es más prolongada (de hasta 11 semanas). Aunque con los demás macrólidos pueden esperarse efectos adversos similares a los de la eritromicina, su tolerancia digestiva es, en general, mucho mejor. Tras la administración de AZITROMICINA, se observa: diarrea (3,6% ), náuseas (2,5% ) y dolor abdominal (2,5%) entre los efectos adversos más frecuentes; también se han descrito cefalea, vértígo (1,3% ) y aumento de las transaminasas (1,5% ). La incidencia de efectos adversos es del 4-30% para CLARITROMICINA, habiéndose descrito tiempo de protrombina prolongado, hiperbilirrubinemia, hepatomegalia y aumento de enzimas hepáticas y, tras la administración de dosis elevadas, sordera reversible, que es más frecuente en ancianos y en pacientes con insuficienciarenal. REACCIONES ADVERSAS MACROLIDOS • Dosis mayores a 4 gr día puede haber sordera, acúfenos: es percibir un sonido que no existe en el entorno, es descrito a menudo como un zumbido, un pitido, un ruido, etc., puede ser percibido en un oído, en ambos y en la cabeza (con o sin percepción del sonido en los oídos). INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS MACROLIDOS . Los macrólidos pueden producir interacciones con otros fármacos por reducir su metabolismo hepático por enzimas del citocromo P450. Se han descrito interacciones relevantes con repercusión clínica importante cuando se administran macrólidos junto con derivados ergotamínicos, anticonceptivos orales, carbamezepina, teofilina, cafeína, lovastatina, algunas benzodiazepinas, disopiramida, warfarina, fenazona, metilprednisolona, alfentanilo, ciclosporina, digoxina, terfenadina, triazolam, midazolam y bromocriptina. Hay que señalar el aumento en las concentraciones plasmáticas de terfenadina y el consiguiente aumento en su cardiotoxicidad; también se ha descrito con este macrólido una reducción en el aclaramiento de teofilina y carbamazepina. Asociando midecamicina a ciclosporina, se ha comprobado también la existencia de interacción con el incremento en la toxicidad renal producida por el inmunodepresor cuyas concentraciones plasmáticas aumentan. Como consecuencia de este tipo de interacciones, por lo tanto, se produce un aumento en las concentraciones plasmáticas de los fármacos cuyo metabolismo resulta inhibido y, por lo tanto, una mayor toxicidad. En consecuencia, los macrólidos incluidos en el grupo 1 deben ser evitados en pacientes que requieran tratamiento simultáneo con otros fármacos metabolizados por enzimas del citocromo P450. NO administrar con anticonceptivos orales porque hay barrida de flora intestinal evita la absorción de estas y puede ocurrir embarazo. RESISTENCIA MACROLIDOS •Para el neumococo hay resistencia cruzada con todos los macrólidos • La resistencia se da en los gram negativos porque actúan sobre ellos disminuyendo la permeabilidad a los antibióticos por el m.o que tiene una mutación cromosómica • La mas importante es la resistencia extra cromosómica que esta mediada por plasmidos que producen estereasas y fosforilazas bacterianas. LEER LOS CAPITULOS 62 Y 64 DEL LIBRO FARMACOLOGIA HUMANA DE JESUS FLORES. GRACIAS ¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡
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