es familias de segmentos de gen separados por kilobases de dna. Su investigación demostró que dos segmentos de dna, uno de cada familia, son counidos, sólo en linfocitos B, para crear la forma madura de la región variable de la cadena ligera del gen que codifica para inmunoglobulina (Ig). Un tercer segmento codifica para la región constante del gen. Diferentes combinaciones de segmentos se usan en cada célula B, para crear el diverso repertorio de genes que codifican para Organización y expresión de genes que codifican para receptor de linfocito receptor de cadena ligera. El sistema inmunitario se fundamenta en una vasta gama de receptores de célula B (bcr) que poseen la capacidad para unirse de manera específica a un número correspondientemente grande de agentes patógenos potenciales. La primera indicación del in menso tamaño del repertorio de anticuerpos fue proporcionada por inmunólogos que usaron moléculas sintéticas para estimular la producción de anticuerpos. Descubrieron que los anticuerpos pueden discriminar entre moléculas sintéticas pequeñas que difieren en tan poco como la posición de un grupo amino o hidroxilo en un anillo fenilo. Si el sistema inmunitario puede discriminar entre moléculas pequeñas que probablemente nunca había encontrado durante la selección evolutiva, y que difieren de maneras tan sutiles, se razonó que el número de anticuerpos potenciales de hecho debe ser muy grande. En una serie de experimentos efectuados a finales de la década de 1970-1979 y principios de la de 1980-1989 se estimó que el número de bcr diferentes generados en un sistema inmunitario de ratón normal es de al menos 107, pero ahora se sabe que ese estimado quedó corto por muchos órdenes de magnitud. Las teorías de la línea germinal clásicas de la diversidad de anticuerpos sugirieron que la información genética para cada anticuerpo está codificada, en su totalidad, dentro del genoma de la línea germinal. Esto significa que los genes que codifican para toda la secuencia de cada cadena pesada o ligera de anticuerpo que el animal podría alguna vez sintetizar deben estar presentes en cada célula. Sin embargo, un cálculo rápido es suficiente para demostrar que si hay 107 o más anticuerpos, cada uno de los cuales necesita aproximadamente 2 000 nucleótidos, esto requeriría un gasto masivo de información genética En 1965, William Dreyer y J. Claude Bennett propusieron que las cadenas pesada y ligera de anticuerpos están, cada una, codificadas en dos segmentos separados en el genoma de la línea germinal, y que uno de cada uno de los segmentos que codifican para la región V y para la región C son unidos en el dna de la célula B para formar genes completos que codifican para las cadenas pesada y ligera de anticuerpos. La idea de que el dna en células somáticas podría emprender actividad de recombinación fue revolucionaria. Empero, los teóricos de la línea germinal empezaron a modificar sus ideas para acoger esta posibilidad. Otros sugirieron la idea igual de innovadora de que el número de genes que codifican para la región variable en el genoma podría ser demasiado limitado y propusieron la teoría de la hipermutación somática. De acuerdo con esta hipótesis, mecanismos mutacionales desconocidos en células somáticas actúan sobre un número limitado de genes que codifican para anticuerpos para generar un repertorio de receptores diverso en linfocitos B maduros. Esta última idea tuvo la ventaja de explicar cómo un repertorio grande de anticuerpos podía generarse a partir de un número de genes relativamente pequeño, pero la desventaja de que nunca se había observado un proceso de ese tipo, como la recombinación de genes de células somáticas sugerida por otros. Hubo debate adicional respecto a si la mutación ocurriría antes de contacto con antígeno, o sólo después del mismo y, por ende, si la mutación era la causa de la generación del llamado “repertorio primario” que existe antes de unión a antígeno por la célula B. Ahora se sabe que cada mol