diabetes mellitus

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Medicine. 2012;11(17):995-1002 995
Diabetes mellitus
S. Aznar Rodríguez, A. Lomas Meneses, R.P. Quílez Toboso e I. Huguet Moreno
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete. España.
ACTUALIZACIÓN
Resumen
La diabetes mellitus agrupa a un conjunto de enfermedades metabólicas de diversa etiología ca-
racterizadas fundamentalmente por la presencia de hiperglucemia crónica. La diabetes tipo 2 su-
pone más del 90% del total de casos, y en su etiopatogenia participan factores genéticos y ambien-
tales. La diabetes tipo 1 representa del 5 al 10%, siendo la destrucción autoinmune de las células 
beta pancreáticas la causa fundamental. Durante los últimos años, se ha observado un incremento 
gradual de la prevalencia e incidencia de ambos tipos de diabetes. Es importante llevar a cabo un 
diagnóstico precoz de la enfermedad para evitar complicaciones metabólicas y cardiovasculares a 
corto y largo plazo. Los síntomas que orientan al desarrollo de hiperglucemia son la presencia de 
poliuria, polidipsia, polifagia, astenia y pérdida de peso. La intervención precoz con medidas higié-
nico-dietéticas e incluso farmacológicas en pacientes con “prediabetes” consigue disminuir la in-
cidencia de diabetes tipo 2 y las complicaciones cardiovasculares.
Abstract
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus comprises a group of different metabolic diseases characterized primarily by 
chronic hyperglycemia. Type 2 diabetes, accounts for over 90% of cases and its pathogenesis in-
volves genetic and environmental factors. Type 1 diabetes accounts for 5 to 10%, and autoimmune 
destruction of pancreatic beta cells is the main cause. There has been a gradual increase in the 
prevalence and incidence of both types of diabetes. It is important to perform early diagnosis of the 
disease to avoid metabolic and cardiovascular complications in the short and long term. Polyuria, 
polydipsia, polyphagia, fatigue and weight loss, suggest the development of diabetes. However, an 
early dietary and even pharmacological approaching in “prediabetic” asymptomatic patients, tends 
to reduce type 2 diabetes incidence and cardiovascular complications.
Palabras Clave:
- Diabetes
- Etiopatogenia
- Hiperglucemia
- Autoinmune
Keywords:
- Diabetes
- Pathogenesis
- Hyperglycemia
- Autoimmune
Concepto
La diabetes mellitus (DM) agrupa a un conjunto de enferme-
dades metabólicas de diversa etiología caracterizadas por hi-
perglucemia crónica y alteraciones en el metabolismo de 
hidratos de carbono, lípidos y proteínas derivadas de defec-
tos en la secreción de insulina, de la acción de la insulina o 
de ambos1,2. Es una de las enfermedades con mayor prevalen-
cia y repercusión sociosanitaria por su elevada frecuencia, 
y por el impacto de las complicaciones crónicas de la enfer-
medad o el papel que desempeña como factor de riesgo car-
diovascular. 
Clasificación etiológica
La clasificación etiológica de la diabetes mellitus2 se recoge 
en la tabla 1.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
Diabetes tipo 1
Representa el 5-10% de todos los casos de diabetes. Se pro-
duce por destrucción de las células β pancreáticas, lo que 
conlleva un déficit absoluto de insulina e implica la necesidad 
de insulina desde el inicio de la enfermedad. Se distinguen 2 
subtipos: DM mediada por inmunidad (1A) e idiopática (1B). 
La DM-1A o mediada por inmunidad se produce por 
destrucción autoinmune de las células β pancreáticas en su-
jetos predispuestos genéticamente y precipitada por facto-
res ambientales no bien conocidos. Presentan anticuerpos 
circulantes contra diversos componentes del islote pancreá-
tico que confirman el diagnóstico y permiten predecir el 
riesgo de progresión de la enfermedad. La mayor suscepti-
bilidad genética se encuentra ligada a genes del complejo 
mayor de histocompatibilidad (HLA-II) HLA DQ/DR2. 
Aunque no se incluye como tal en la actual clasificación de 
la Asociación de Diabetes Americana (ADA), la diabetes la-
tente autoinmune del adulto 
(LADA) es una entidad con nom-
bre propio. Algunos autores la 
consideran como un subgrupo 
dentro de la DM tipo 1 (DM1) 
por la presencia de autoanticuer-
pos circulantes indicadores de au-
toinmunidad. Otros la sitúan 
como una forma intermedia entre 
la DM1 y la DM tipo 2 (DM2), ya 
que comparte susceptibilidad ge-
nética con ambos tipos y presenta 
un ritmo de pérdida de masa pan-
creática más lento que el observa-
do en los pacientes con DM1 y, 
por tanto, una clínica más larvada. 
La generalización en las determi-
naciones serológicas nos ha per-
mitido conocer que hasta un 10% 
de los pacientes con DM2 real-
mente presentan una DM tipo 
LADA3. 
La DM-1B o idiopática supone 
una minoría dentro del total de 
casos de DM1. Se produce funda-
mentalmente en pacientes de ori-
gen asiático o africano que son pro- 
pensos a presentar episodios de 
cetoacidosis con grados variables 
de insulinopenia entre descompen-
saciones. Esta forma de diabetes es 
hereditaria y, a diferencia de la 
DM-1A, no se asocia con los ha-
plotipos HLA-II ni presenta mar-
cadores serológicos sugestivos de 
autoinmunidad2,4.
Diabetes tipo 2
Supone el 90-95% de todos los ca-
sos diagnosticados de diabetes. Se caracteriza por resistencia 
a la acción de la insulina y déficit relativo de secreción de 
insulina. La mayoría de los pacientes con DM2 son obesos o 
presentan una distribución centrípeta de la grasa, lo que con-
tribuye a un incremento de la resistencia a la insulina. En 
fases iniciales no precisan insulina para la supervivencia ni es 
habitual el desarrollo de cetoacidosis a menos que concurra 
un agente precipitante como una infección en el contexto de 
déficit parcial de insulina2. 
Otros tipos específicos de diabetes 
Defectos genéticos en la función de la célula � 
El 5% de los casos de diabetes se producen en sujetos meno-
res de 25 años no obesos, y se transmiten de forma autosó-
mica dominante debido a mutaciones heterocigotas en, al 
menos, 6 genes diferentes que codifican enzimas glucolíticas 
I. Diabetes tipo 1 (destrucción de la célula , déficit 
absoluto de insulina)
A. Autoinmune
B. Idiopática
II. Diabetes tipo 2 (resistencia a insulina y déficit 
relativo de insulina)
III. Otros tipos de diabetes
A. Defectos genéticos de la función de la célula β
 1. Cromosoma 12, HNF-1a (MODY3)
 2. Cromosoma 7, glucoquinasa (MODY2)
 3. Cromosoma 20, HNF-4a (MODY1)
 4. Cromosoma 13, factor promotor de insulina-1 
(MODY4)
 5. Cromosoma 17, HNF-1b (MODY5)
 6. Cromosoma 2, NeuroD1 (MODY6)
 7. ADN mitocondrial
 8. Otros
B. Defectos genéticos de acción de la insulina
 1. Resistencia insulínica tipo A
 2. Leprechaunismo
 3. Síndrome de Rabson-Mendenhall
 4. Diabetes lipoatrófica
 5. Otros
C. Enfermedades del páncreas exocrino
 1. Pancreatitis
 2. Trauma/pancreatectomía
 3. Neoplasia
 4. Fibrosis quística
 5. Hemocromatosis
 6. Pancreatopatía fibrocálculos
 7. Otros
D. Endocrinopatías
 1. Acromegalia
 2. Síndrome de Cushing
 3. Glucagonoma
 4. Feocromocitoma
 5. Hipertiroidismo
 6. Somatostatinoma
 7. Aldosteronoma
 8. Otros
E. Inducida por drogas o compuestos químicos
 1. Vacor
 2. Pentamidina
 3. Ácido nicotínico
 4. Glucocorticoides
 5. Hormona tiroidea
 6. Diazóxido
 7. Agonistas β-adrenérgicos
 8. Tiacidas
 9. Dilantina
 10. Interferón-γ
 11. Otros
F. Infecciones
 1. Rubéola congénita
 2. Citomegalovirus
 3. Otros
G. Formas infrecuentes de diabetes mediada 
inmunológicamente
 1. Síndrome de stiff-man
 2. Anticuerpos anti- receptor de insulina
3. Otros
H. Otros síndromes genéticos asociados a diabetes
 1. Síndrome de Down2. Síndrome de Klinefelter
 3. Síndrome de Turner 
 5. Ataxia de Friedreich 
 6. Corea de Huntington 
 7. Síndrome de Laurence-Moon-Biedl 
 8. Distrofia miotónica
 9. Porfíria
 10. Síndrome de Prader-Willi 
 11. Otros
IV. Diabetes gestacional
TABLA 1
Clasificación etiológica de la diabetes mellitus (ADA 2012)
Fuente: American Diabetes Association2.
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DIABETES MELLITUS
o factores de transcripción de la célula β. Las formas más 
frecuentes en niños son las debidas a una mutación del gen 
de la glucoquinasa localizado en el cromosoma 7 (MODY 2) 
y, en jóvenes, las producidas por mutación en el gen que co-
difica el factor nuclear hepático 1α ubicado en el cromosoma 
12 (MODY 3)5. Mutaciones puntuales en el ADN mitocon-
drial pueden condicionar la aparición de diabetes y sordera 
de herencia materna.
Defectos genéticos de acción de la insulina
Mutaciones en el gen que codifica el receptor de insulina 
(antiguamente resistencia a insulina tipo A) pueden condi-
cionar la resistencia extrema a la insulina y la presencia de 
acantosis nigricans.
Alteraciones del páncreas exocrino
Procesos que afectan extensamente al parénquima hepático 
como pancreatitis, trauma, pancreatectomía, hemocromato-
sis o fibrosis quística pueden dar lugar al desarrollo de diabe-
tes habitualmente dependiente de la insulina.
Endocrinopatías
Enfermedades endocrinológicas que suponen el exceso en la 
producción de hormonas contrarreguladoras se asocian al 
desarrollo de diabetes: síndrome de Cushing, hipertiroidis-
mo, acromegalia o somatostatinoma.
Fármacos
Algunos fármacos como vacor o pentamidina intravenosa 
destruyen la célula β pancreática irreversiblemente.
Diabetes por infecciones
Enterovirus, Coxsackie o rubéola. 
Formas poco frecuentes mediadas inmunológicamente
El síndrome del hombre rígido es un proceso autoinmune 
neurológico caracterizado por rigidez de la musculatura axial 
y títulos elevados de anticuerpos anti-GAD que inducen el 
desarrollo de diabetes en la tercera parte de los casos. La 
presencia de anticuerpos contra el receptor de insulina puede 
causar diabetes si actúan como antagonistas del receptor (an-
tiguamente resistencia a la insulina tipo B) o hipoglucemias 
si se comportan como agonistas2.
Síndromes genéticos asociados a diabetes
Pacientes con síndrome de Down, Turner o Klinefelter pre-
sentan una mayor predisposición al desarrollo de diabetes e 
intolerancia a los hidratos de carbono.
Diabetes gestacional
Se define como la aparición de intolerancia a la glucosa e 
hiperglucemia durante la gestación, cuando la función pan-
creática no es capaz de vencer la resistencia insulínica provo-
cada por la secreción de hormonas secretadas por la placenta, 
especialmente durante el tercer trimestre. La diabetes gesta-
cional afecta a un 1-14% de gestantes y constituye un factor 
de riesgo para el desarrollo posterior de DM21,2. 
Epidemiología
Diabetes tipo 1
Hasta hace unos años, los únicos datos referentes a la inci-
dencia de la DM1 correspondían a estudios escandinavos, 
británicos y norteamericanos6. Existe una gran variabilidad 
geográfica en la distribución de DM1 en todo el mundo. La 
mayor incidencia la presentan países escandinavos como 
Finlandia (37-40 casos/100.000 habitantes al año) y la menor 
Venezuela y China (0,1 casos/100000 habitantes al año)5,7,8. 
Es patente una clara diferencia entre el hemisferio norte (con 
mayor incidencia de DM1) y el sur, con excepciones como el 
elevado riesgo de DM1 en Cerdeña (37 casos/100.000 habi-
tantes al año) a diferencia de sus países vecinos7,9,10. España 
es un país con riesgo intermedio de DM1 con una incidencia 
de 12.,3 casos/100.000 habitantes al año5,7,9. La prevalencia 
de DM1 está aumentando en todo el mundo como demues-
tran los resultados de los registros obtenidos por la Organi-
zación Mundial de la Salud (OMS) (proyecto DIAMOND)7, 
estudios americanos (SEARCH)11,12 y europeos (EURO-
DIAB)8,9. Según estos, la incidencia de DM1 se incrementa 
anualmente entre un 2,87 y un 3,4%9. En Europa, el mayor 
incremento de incidencia se observa en los países centroeu-
ropeos y del este, países de baja incidencia que, curiosamen-
te, han experimentado grandes cambios socioeconómicos 
durante los últimos años6,9. En cuanto a las edades, aunque el 
pico de incidencia de la DM1 se sitúa entre los 10-14 años, 
el mayor aumento de incidencia anual se está produciendo 
en niños menores de 5 años (incremento anual del 6,3%)5,9. 
La DM1 es la principal forma de diabetes en la infancia, y 
supone el 85% de todos los casos diagnosticados de diabetes 
en menores de 20 años8,11,12. La incidencia disminuye con la 
edad, aunque un 25% de todos los casos de DM1 se diagnos-
tican en la edad adulta. Además de la distinta prevalencia de 
DM1 entre países, también se observan diferencias entre 
grupos étnicos, lo que indica la importancia de los factores 
ambientales en su etiología, y el distinto grado de susceptibi-
lidad genética5. El estudio americano SEARCH puso de ma-
nifiesto que la población de raza blanca no hispana menor de 
20 años presentaba un riesgo de DM1 1,5 veces mayor que 
la población hispana o afroamericana8,10-12. Existe una distri-
bución igual por sexos, aunque parece haber mayor predomi-
nancia masculina en poblaciones de elevada prevalencia de 
DM1 y femenina en zonas con escasa prevalencia7,9. Otros 
estudios indican que existen más casos de DM1 en hombres, 
cuando el diagnóstico se realiza en la edad adulta (hombre/
mujer > 1,5)8,13,14. 
Diabetes tipo 2
Según los datos de la OMS, la diabetes se incrementa en 
proporciones epidémicas en todo el mundo, paralelamente al 
aumento de la obesidad y a la mayor esperanza de vida. La 
prevalencia de la DM2 varía mucho de unos países a otros, 
alcanzando en algunas poblaciones proporciones epidémicas 
como entre los indios Pima (reserva de Arizona) o en la po-
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blación de Nauru (Oceanía), donde la enfermedad afecta al 
20-30% de sus habitantes6,15,16. Las prevalencias más bajas 
(menos de 2%) se encuentran en Indonesia y en países afri-
canos como Tanzania o Camerún. En general, las poblacio-
nes más afectadas son aquellas en las que el estilo de vida 
tradicional ha dejado paso al occidental, o que se han indus-
trializado en un corto período de tiempo, como lo demuestra 
el aumento de casos de DM2 en inmigrantes de zonas de baja 
prevalencia residentes en Norteamérica o en determinados 
países del continente asiático. Estas diferencias se explican 
por la distinta susceptibilidad genética y por factores de ries-
go como la obesidad, el sedentarismo, cambios en la dieta o 
longevidad6,16. España se sitúa dentro de los países con pre-
valencia media-alta, con cifras en torno al 6-10%, siendo 
mayor en los grupos de edad más avanzada y en ciertas zonas 
como en el municipio de Nuestra Señora de Guía en Cana-
rias (12-14%). La prevalencia de la DM2 en niños españoles 
es de un 2-3%, aunque es preocupante el aumento que se 
está produciendo estos últimos años, debido fundamental-
mente al incremento de la obesidad infantil (6-10%)5. La 
incidencia de la DM2 es difícil de conocer debido a que es 
una enfermedad de curso silente y que puede permanecer 
ignorada durante años antes del diagnóstico. La incidencia 
de la DM2 en los estudioseuropeos publicados varía entre 
1,2 y 4,1 casos/1.000 personas al año6,15 .
Etiopatogenia
Diabetes tipo 1
La etiopatogenia de la diabetes 1B es desconocida, por lo que 
nos referiremos únicamente a la etiopatogenia de la DM1 
mediada inmunológicamente.
La DM1A se produce por destrucción autoinmune de las célu-
las β pancreáticas en sujetos genéticamente susceptibles, probable-
mente precipitado por factores ambientales. El componente ge-
nético está presente desde el nacimiento, mientras que los 
anticuerpos circulantes contra el islote pancreático se detec-
tan tras el inicio del proceso autoinmune años antes del diag-
nóstico de la enfermedad (fig. 1).
Susceptibilidad genética
Aunque la mayoría de los casos de DM1 carecen de historia 
familiar, los parientes de primer grado presentan más riesgo 
de padecerla que la población general. El mayor riesgo se 
observa sobre todo en gemelos univitelinos seguidos a largo 
plazo, en los que la concordancia puede llegar hasta el 
65%17,18. La DM1 es una enfermedad poligénica donde un 
locus genético confiere el 50% de riesgo genético, mientras 
que el resto de los genes implicados matizan modestamente 
dicho riesgo.
Complejo HLA-II. La mayor susceptibilidad genética se 
encuentra en la región del HLA-II localizada en el cromoso-
ma 6p que confiere el 40-50% de riesgo de DM118. Esta re-
gión contiene genes que codifican moléculas que se expresan 
en la superficie de células presentadoras de antígeno, permi-
tiendo su unión a linfocitos T-helper (CD-4), desencadenan-
do así la respuesta inmune. El mayor riesgo lo presentan los 
pacientes portadores de HLA-DR3/HLA-DR4 en heteroci-
gosis (30% pacientes), seguidos de pacientes homocigotos 
para DR4 y DR3, respectivamente. Las variaciones en el lo-
cus HLA-DQ definen la susceptibilidad o protección a 
DM1. HLA-DQ es un heterodímero compuesto por dos ca-
denas alfa (DQA1) y beta (DQB1) implicadas en la presenta-
ción de antígeno a las células T- CD4. La asociación más 
frecuente con la DM1 la presentan pacientes portadores de 
HLA-DQ8 (codificado como DQA1*0301, DQB1*0302) y 
HLA-DQ2 (codificado como DQA1*0501, DQB1*0201). 
Estos alelos se encuentran en desequilibrio con HLA-DR4 y 
DR3, respectivamente, de manera que un sujeto con la pre-
sencia de DR4/-DQ8 o DR3/-DQ2 tendría un riesgo de pa-
decer DM1 equivalente al que presentaría un familiar de 
primer grado14. El 90% de los pacientes con DM1 presentan 
cualquiera de estos haplotipos de riesgo, frente al 40% de la 
población general no diabética. 
Por otro lado, existen alelos que 
disminuyen el riesgo de diabetes. 
En concreto, los haplotipos 
DQA1*0102,DQB1*0602 asocia-
dos a DR-2 confieren cierta pro-
tección al desarrollo de DM14,18. 
Gen INS. El locus que flanquea la 
región 5´ del gen de la insulina lo-
calizado en el cromosoma 11 tam-
bién se ha identificado como un 
vínculo genético que contribuye al 
aumento de riesgo de DM1, aun-
que en mucho menor grado que el 
HLA-II (10%). Este locus consta 
de un número variable de repeti-
ciones en tándem (VNTR) y, según 
el número de repeticiones, se han 
definido varios alelos en la pobla-
ción blanca: alelos cortos (clase I) y 
Fig. 1. Inicio de la respuesta inmune en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1): el antígeno se une a moléculas del 
complejo mayor de histocompatibilidad II (HLA-II) en la membrana de las células presentadoras de antígeno 
(macrófagos). Esta unión permite que el antígeno se una a receptores de membrana de linfocitos T-helper, 
iniciando el daño inmune a la célula pancreática.
IL-2R
CD4+
T-célula
Interleucina-2
CD3
CD4
T-célula
receptora
Antígeno
MHC
clase
II
Célula
presentadora
de antígeno
Proteínas
coestimuladoras
Proteínas
coestimuladoras
B7
LFA-3
CD28
CD2
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DIABETES MELLITUS
alelos largos (clase III). Los alelos de clase III (repeticiones 
largas) son protectores, ya que podrían modular la tolerancia 
a la insulina, afectando a su grado de expresión en el timo: 
niveles altos de insulina en timo podrían promover eficaz-
mente la selección negativa de linfocitos T autorreactivos 
aumentando la cantidad de linfocitos T reguladores18.
Gen CTLA4. En el cromosoma 2q33 se localizan genes que 
codifican proteínas implicadas en la coestimulación de linfo-
citos T, como la citotóxica 4 asociada a linfocito T (CTLA4). 
Polimorfismos en dicha región producen un descenso en las 
concentraciones de la forma soluble de CTLA4 que deja 
de inhibir la respuesta inmune incrementando el riesgo de 
DM1. Existen haplotipos protectores que ejercerían un efec-
to contrario al aumentar la cantidad de CTLA418.
Autoinmunidad
La anormal activación inmunológica de las células T en in-
dividuos susceptibles genéticamente conduce a una respuesta 
inflamatoria dentro del islote pancreático con infiltración de 
linfocitos y macrófagos (insulinitis), y a una respuesta humo-
ral mediada por las células plasmáticas con producción de 
anticuerpos contra múltiples antígenos pancreáticos. La pre-
sencia de estos autoanticuerpos es patente desde el inicio del 
proceso inmune, puede preceder en años al diagnóstico de la 
enfermedad, determina la progresión de DM1 y disminuye 
con el tiempo de evolución de la diabetes4. Hasta el 85% de 
los pacientes recién diagnosticados de DM1 presentan positividad a 
uno o más autoanticuerpos pancreáticos: anticuerpos antiinsulina 
(AAI), contra la decarboxilasa del ácido glutámico (GAD 65), 
antitirosín-fosfatasa (IA2,IA2β) o contra el trasportador de 
zinc (ZnT8). Los AAI son los primeros en aparecer, y los más 
frecuentes en niños, pero tras el tratamiento insulínico, todos 
los pacientes desarrollan anticuerpos antiinsulina, por lo que 
no se considera un buen marcador de respuesta inmunológica. 
Los anti-ZnT8 también aparecen a edades tempranas, pero 
desaparecen rápidamente. Los antiGAD se consideran marcado-
res generales de autoinmunidad, no tienen relación con la edad en 
el momento del diagnóstico y son los de mayor sensibilidad en DM1 
entre los 20-40 años, mientras que los antiIA2 son marcadores más 
específicos de destrucción β pancreática. La presencia de varios 
marcadores positivos indica un mayor riesgo de progresión 
de la DM119,20. En adultos diabéticos no dependientes de la 
insulina, la detección de antiGAD orienta al diagnóstico de 
diabetes LADA.
Asociación con otras enfermedades autoinmunes. El 
presentar una enfermedad autoinmune confiere una mayor 
predisposición a padecer otras, debido, en la mayoría de los 
casos, a que comparten cierta susceptibilidad genética. El hi-
potiroidismo autoinmune (enfermedad de Hashimoto) es la 
enfermedad asociada con más frecuencia la DM1, y existen 
anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (TPO) hasta en un 30% 
de los pacientes, la mitad de los cuales desarrollarán la enfer-
medad. Un 5-10% pueden asociar gastritis crónica autoin-
mune, un 2,6% anemia perniciosa, un 4-13% enfermedad 
celíaca y un 0,5% insuficiencia suprarrenal (enfermedad de 
Addison). Hasta un 10% de los pacientes con vitíligo pueden 
presentar DM1. El síndrome poliglandular autoinmune II o 
síndrome de Schmidt se caracteriza por la asociación de in-
suficiencia suprarrenal autoinmune (Addison), enfermedad 
tiroidea autoinmune (Graves o Hashimoto) y/o DM1, siendo 
constante el diagnóstico de Addison y estando presentes las 
tres entidades en el 10-20% de los casos19,21.La presencia de 
anticuerpos circulantes asociados a estas patologías (anti-
TPO, anti células parietales gástricas, anti factor intrínseco, 
antitransglutaminasas o anti 21α-hidroxilasa) nos da la posi-
bilidad de establecer un diagnóstico precoz, siendo la de- 
terminación anual de TSH el método de despistaje másaconsejable por la frecuente asociación DM1/tiroiditis de 
Hashimoto20.
Factores ambientales
El aumento de incidencia de la DM1, observado durante los 
últimos años, sugiere un papel importante de los factores 
ambientales en la patogenia de la enfermedad. Diversos estu-
dios epidemiológicos han descubierto que factores ambien-
tales que actúan a una edad temprana podrían desencadenar 
el proceso autoinmune en individuos susceptibles. 
Virus. El síndrome de rubéola congénita es la única infec-
ción que ha demostrado que aumenta el riesgo de DM1, apa-
reciendo en un 30% de los niños afectos. Parece ser que 
comparten haplotipos HLA de riesgo, más riesgo de autoin-
munidad y hasta en un 20% de anticuerpos contra el islote 
pancreático (antiGAD)21,22. También se ha descrito la asocia-
ción con la infección por enterovirus, aunque los mecanis-
mos patogénicos se desconocen22. Algunos estudios, como el 
BABYDIAB alemán, aportan datos que niegan el papel etio-
patogénico de los virus y las vacunas infantiles como desen-
cadenantes de la enfermedad23.
Dieta. La lactancia materna o la suplementación de vitami-
na E24 en niños parecen conferir cierto efecto protector en 
el desarrollo de DM1, aunque los datos son equívocos. Es-
tudios epidemiológicos realizados en países escandinavos 
sugieren que algunos componentes de la albúmina de la le-
che de vaca podrían precipitar la aparición de DM1, aunque 
esta observación no ha sido confirmada por estudios pros-
pectivos australianos, alemanes (BABYDIAB) ni norteameri-
canos (DAISY), que no han encontrado asociación entre la 
duración de la lactancia y el desarrollo de DM1 en niños de 
riesgo20,24,25. La introducción temprana de cereales o el con-
sumo de componentes nitrosaminados podría aumentar el 
riesgo de desarrollo de diabetes25.
Perinatal. Un metaanálisis reciente demuestra un leve au-
mento del riesgo de DM1 en recién nacidos con mayor peso, 
aunque se desconoce el mecanismo causal26. 
Diabetes tipo 2 
La DM2 se caracteriza por resistencia a la insulina y altera-
ción en la secreción de la célula β, contribuyendo ambos 
mecanismos a la aparición de hiperglucemia (fig. 2). La 
DM2 es una enfermedad con claro trasfondo genético, don-
de la contribución de factores ambientales, sobre todo obe-
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
sidad, es fundamental para el inicio y desarrollo de la enfer-
medad.
Resistencia a la insulina
Se define como la disminución de la capacidad de la insulina 
para ejercer sus acciones biológicas en tejidos diana como el 
hígado, músculo esquelético y tejido adiposo. La DM2 se 
desarrolla cuando el aumento de resistencia a la insulina no 
puede ser compensado por la secreción de insulina de la 
célula-β. Implica la reducción de la capacidad de insulina 
para estimular la utilización de glucosa por el músculo es-
quelético, y la reducción de la supresión de lipolisis en el 
tejido adiposo, induciendo la elevación de ácidos grasos li-
bres circulantes que, a su vez, disminuyen el efecto supresor 
de la insulina sobre la producción de glucosa hepática. La 
resistencia a la insulina per sé no condiciona la aparición de 
enfermedad si no existe cierto fallo compensatorio pancreá-
tico. Las causas de resistencia a la insulina pueden ser adqui-
ridas o heredadas. Se han descrito mutaciones que afectan al 
receptor de insulina y su sustrato, pero sólo explican una es-
casa proporción de casos. Varios factores ambientales contri-
buyen al incremento de resistencia a la insulina como la obe-
sidad o el sedentarismo27.
Defectos en la secreción de célula-β
La alteración más precoz es la pérdida de la primera fase de 
secreción de insulina, que es fundamental para suprimir la 
producción de glucosa hepática y estimular su utilización pe-
riférica. En sujetos sanos, la insulina se secreta en gránulos 
neurosecretores, junto con su precursor proinsulina (10-15%), 
y con un polipéptido amiloide (amilina). En pacientes diabé-
ticos, la proporción de proinsulina es mayor (hasta un 40%), 
mostrando una alteración en el procesamiento de insulina. 
Por otra parte, se han encontrado mayores concentraciones 
de amilina que parece inhibir la secreción endógena de insu-
lina, aunque se desconoce si la amilina tiene un papel causal 
en la patogenia de la enfermedad, o si supone la consecuencia 
del defecto de secreción pancreático. La resistencia a la insu-
lina puede tener un papel importante en el deterioro de la 
célula β, ya que inicialmente se ve compensada por una ma-
yor secreción de insulina (hiperinsulinemia), seguida años 
después de un fracaso pancreático. Por último, también se ha 
documentado una disminución clara de respuesta de GLP-1 
(glucagon-like peptide-1) en pacientes diabéticos, disminuyen-
do la liberación de insulina dependiente de glucosa.
Factores genéticos
Existe una clara predisposición genética en el desarrollo de 
la DM2, como indica la existencia de DM2 hasta en un 40% 
de familiares de individuos afectos, la concordancia de diabe-
tes en el 90% de gemelos univitelinos o la elevada prevalen-
cia de DM2 en determinadas etnias28. La DM2 es una enfer-
medad poligénica, y se han identificado múltiples loci 
genéticos, cuyos polimorfismos se 
han asociados a una incidencia au-
mentada de diabetes, pero que 
afectan a un número escaso de in-
dividuos. En realidad, a pesar de la 
multitud de genes implicados des-
cubiertos, sabemos muy poco acer-
ca de los factores genéticos relacio-
nados con la etiología de la DM2. 
Los genes identificados pueden afec-
tar a la secreción de insulina, al desa-
rrollo pancreático o a la acción de la 
insulina (tabla 2). Se conocen tres loci 
que afectan a poblaciones amplias: 
TCF7L2, PPARG y KCNJ11.
Polimorfismos de TCF7L2, que 
codifica factores de transcripción, se 
han relacionado con el desarrollo de 
DM2 y la alteración en la secreción 
de insulina dependiente de gluco-
sa29,30. Polimorfismos en PPARG oca-
sionan alteraciones en la sensibili-
dad a la insulina. KCNJ11 codifica 
la subunidad Kir6.2 de los canales 
100
50
%
 S
ec
re
ci
ón
 in
su
lin
a
Meses-años
0
Factores ambientales
desencadenantes
Disfunción subclínica
de célula-beta
Masa crítica de célula-beta
Desarrollo de DM1
clínica
Fig. 3. Historia natural de la diabetes mellitus 1 (DM1). Los determinantes 
genéticos están presentes desde el nacimiento, mientras que los marcado-
res serológicos se desarrollan tras el desencadenante ambiental. La DM1 
clínica aparece tras la pérdida de una gran masa funcionante de célula 
�-pancreática.
TABLA 2
Algunos genes relacionados con la predisposición a la diabetes mellitus 2 
Desarrollo pancreático
Factor de transcripción TCF7L2 Implicado en el desarrollo de la célula β
Riesgo atribuible de DM2 70%
Gen KCNQ1 Codifica la subunidad-α de una proteína que forma parte de los 
canales de K de la célula β
Gen WFS1 Implicada en la supervivencia de de la célula β. Asociación 
con el síndrome de Wolfram
Secreción de insulina
Factor de transcripción TCF7L2 Alteración de la respuesta de la célula β a GLP-1. Reducción 
secreción insulina tras SOG
HHEX Disminución de la respuesta insulínica tras sobrecarga oral e 
intravenosa
SLC30A8 Codifica al transportador de zinc -8
Disminuye la secreción de insulina dependiente de glucosa
Gen del receptor ADRA2A Menos secreción de insulina en respuesta a glucosa
Acción de la insulina
Gen del receptor de insulina Mutaciones asociadas a hiperandrogenismos y acantosis nigricans
Gen de sustrato del receptor de insulina IRS-2 Resistencia a la insulina hepática
Gen del receptor beta-3-adrenérgico Riesgo de obesidad y DM2
Gen del receptor PPAR-gamma Diferente sensibilidada la insulina
DM2: diabetes mellitus tipo 2.
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DIABETES MELLITUS
de potasio de la célula β, y sus polimorfismos afectan a la 
apertura del canal influyendo en la secreción de insulina y 
también en la secreción de glucagón por parte de las células 
α. Otros genes implicados en el desarrollo de la DM2 que 
afectan a la secreción de insulina dependiente de glucosa son 
SLC30A8 y HHEX31 (tabla 2).
Factores ambientales
La obesidad está claramente asociada con el aumento de prevalencia 
de la diabetes experimentado en los últimos años. La combinación 
de sobreingesta calórica y sedentarismo propician el desarro-
llo de obesidad, fundamentalmente centrípeta o abdominal, 
metabólicamente activa. El tejido adiposo libera mediadores 
inflamatorios como interleucinas, factor de necrosis tumoral 
alfa (TNF-alfa) o ácidos grasos libres que aumentan la resis-
tencia insulínica a nivel hepático y de tejidos periféricos y el 
estrés oxidativo. Otros factores asociados al desarrollo de 
DM2 son la edad, el embarazo y factores perinatales como el 
bajo peso al nacimiento, el peso elevado al nacimiento o la 
prematuridad.
Historia natural y formas clínicas
Diabetes tipo 1
En la mayoría de niños que desarrollan DM1 encontramos 
un haplotipo HLA-II susceptible, y uno o más autoanticuer-
pos contra el islote pancreático32. Se produce un deterioro 
progresivo variable en la función de la célula β, siendo más 
rápido entre sujetos de alto riesgo genético con varios au-
toanticuerpos circulantes. Los anticuerpos anti GAD son los 
principales predictores de progresión. En otros pacientes, la 
progresión es tan lenta que la diabetes clínica aparece años 
después del inicio del proceso. Progresivamente, se altera la 
glucosa en ayunas, la tolerancia a la glucosa, la HbA1c y se 
pierde la primera fase de secreción de insulina ante diversos 
secretagogos. La prueba más útil durante esta fase es la res-
puesta de insulina durante un test de tolerancia a glucosa 
intravenosa. Durante la fase preclínica, teóricamente podría 
realizarse la intervención terapéutica con el objetivo de en-
lentecer el desarrollo de la enfermedad y preservar la función 
pancreática. El inicio clínico suele ser abrupto, con el desa-
rrollo de síntomas cardinales de insulinopenia como poliuria, 
polidipsia, polifagia, astenia y pérdida de peso. En el diagnós-
tico puede haber cierta función pancreática remanente (se-
creción péptido C), aunque la cantidad de célula beta pan-
creática suele ser inferior al 10%33. El comienzo de DM1 
frecuentemente es un episodio de cetoacidosis diabética, proceso 
grave precipitado habitualmente por un agente desencade-
nante como una infección. En otras ocasiones, el paciente 
presenta clínica de insulinopenia durante semanas, manifes-
tando hiperglucemia simple o cetósica, sin llegar a desarro-
llar una descompensación metabólica grave. Tras el diagnós-
tico, puede haber una fase de remisión parcial también 
conocida como “luna de miel” caracterizada por una dismi-
nución de la necesidades de insulina y un mejor control glu-
cémico. Esta fase puede durar desde meses hasta varios años. 
Finalmente, aparece la diabetes establecida, con la consi-
guiente aparición de complicaciones micro y macroangiopá-
ticas si no se consigue un buen control glucémico (fig. 3).
Diabetes tipo 2
La DM2 se asocia sobre todo a la presencia de obesidad y, 
debido al aumento de incidencia de obesidad en niños y ado-
lescentes, esta patología cada vez es más frecuente a edades 
tempranas. Es común que aparezca dentro del llamado sín-
drome metabólico, que es una entidad clínica caracterizada por 
la presencia de resistencia a la insulina, alteración del meta-
bolismo de hidratos de carbono, obesidad, hipertensión y 
dislipidemia.
El diagnóstico de diabetes es habitual que se realice en 
individuos asintomáticos durante un análisis rutinario o un 
ingreso por otra causa. Es excepcional el desarrollo de ceto-
acidosis, aunque puede producirse en pacientes con déficit 
parcial de insulina precipitado por un desencadenante como 
estrés o infección grave. Es más habitual el desarrollo de si-
tuación hiperglucemica hiperosmolar, sobre todo en ancianos 
diabéticos, y es una condición grave con un riesgo de morta-
lidad del 50%. 
La clínica de hiperglucemia en DM2 (poliuria, polifagia, 
astenia...) se desarrolla de manera lenta e insidiosa, pudiendo 
estar presente durante años la enfermedad sin diagnosticar, 
de modo que hasta en el 50% de los pacientes con DM2 esta 
permanece ignorada. Esto supone dos grandes problemas: 
por un lado, la hiperglucemia crónica inadvertida durante 
años condiciona el desarrollo de complicaciones micro y ma-
crovasculares y, por otra parte, la función pancreática en el 
momento del diagnóstico se encuentra reducida, limitando el 
arsenal terapéutico disponible. Por ello, es fundamental esta-
blecer estrategias de prevención en individuos susceptibles 
de alto riesgo. El término “prediabetes” engloba a pacientes 
con glucemia en ayunas alterada (GAA) y con intolerancia a 
la glucosa (ITG). Los criterios diagnósticos de GAA, ITG y 
diabetes según la clasificación actual de la ADA 2012 se ex-
ponen en las tablas 3 y 4. Diversos estudios como el Diabetes 
Prevention Program (DPP) o el STOP-NIDDM muestran 
Etiopatogenia de la DM2
Genes diabetogénicos
Genes relacionados con la
diabetes
Reducción sensibilidad
a la insulina
Aumento
secreción insulina
Glucotoxicidad
lipotoxicidad
DM
tipo 2
Normal IOG
Aumento PHG
Fracaso
célula β pancreática
– Acción insulina
– Secreción insulina
Factores adquiridos
– Obesidad, distribución adiposidad
– Actividad física, edad, sexo, lípidos
– Dieta, tabaco
Fig. 2. Etiopatogenia de la diabetes mellitus 2 (DM2). 
IOG: tolerancia disminuida a la glucosa; PHG: producción hepática de glucosa.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
que la intervención mediante cambios del estilo de vida o 
farmacológica (con metformina e inhibidores de α-glucosida-
sa respectivamente) en sujetos con “prediabetes” es una me-
dida coste-eficaz que retrasa de manera significativa la pro-
gresión a diabetes, disminuyendo el riesgo cardiovascular34-36. 
Conflicto de intereses
Los pacientes declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía
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TABLA 3
Categorías con riesgo aumentado de diabetes
Glucemia alterada en ayunas Glucemia 100-125 mg/dl 
Intolerancia a glucosa Glucemia a las 2 horas de SOG (75 g) 140-199 mg/dl
HbA1c 5,7-6,4%
Fuente: American Diabetes Association1,2.
TABLA 4
Criterios diagnósticos de la diabetes
HbA1c ≥ 6,5%*
o
Glucemia plasmática en ayunas ≥ 126 mg/dl*
o
Glucemia tras 2 horas de SOG (75 g) ≥ 200 mg/dl*
o
Síntomas de hiperglucemia en paciente con muestra de glucosa al azar ≥ 200 mg/dl
SOG: sobrecarga oral de glucosa.
*Confirmado en una segunda ocasión.
Fuente: American Diabetes Association1,2.
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