Metabolismo del fármaco

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Metabolismo del fármaco
El metabolismo, también denominado biotransformación, es el proceso de transformación química de un fármaco en una forma que pueda eliminarse del organismo con mayor facilidad.
El metabolismo implica complejas reacciones y rutas bioquímicas que modifican tanto fármacos como nutrientes, vitaminas y minerales. Aunque tiene lugar principalmente en el hígado, los riñones y las células del tracto intestinal también presentan índices metabólicos elevados.
Los medicamentos se ven sometidos a muchos tipos de reacciones bioquímicas en su paso por el hígado; entre ellas, la hidrólisis, la oxidación y la reducción. Durante el metabolismo se añaden cadenas laterales conocidas como conjugados, lo que aumenta la hidrosolubilidad de los fármacos y facilita su expulsión por los riñones.
La mayoría del metabolismo hepático se debe a la acción del sistema enzimático microsomal hepático. Este complejo enzimático se denomina en ocasiones sistema P-450, que recibe su nombre del citocromo P-450, componente clave del sistema.
En cuanto a su papel en la farmacoterapia, las principales acciones de las enzimas microsomales hepáticas son la inactivación del fármaco y la aceleración de su eliminación. Sin embargo, en algunos casos, el metabolismo puede determinar una modificación química que aumente la actividad de la molécula resultante. Por ejemplo, el analgésico opioide codeína que, tras la biotransformación, se convierte en morfina, con mucha mayor capacidad analgésica. De hecho, algunas sustancias, conocidas como profármacos, no tienen actividad farmacológica hasta que el organismo los metaboliza transformándolos en su forma activa; es el caso del benacepril y el losartán.
Cambios en la actividad de las enzimas microsomales hepáticas pueden afectar significativamente al metabolismo del fármaco. Algunos fármacos tienen la capacidad de incrementar la actividad metabólica del hígado, un proceso denominado inducción enzimática. Por ejemplo, el fenobarbital provoca el incremento de la síntesis hepática de enzimas microsomales, de tal manera que aumenta el índice de su propio metabolismo, así como el de otros fármacos metabolizados por el hígado. En estos pacientes, pueden ser necesarias dosis más altas del medicamento para conseguir el efecto terapéutico óptimo.
Algunos pacientes presentan una disminución del metabolismo hepático que puede afectar a la acción del fármaco. Así, la actividad de las enzimas hepáticas suele estar disminuida en niños y ancianos; por tanto, los pacientes pediátricos y geriátricos son más sensibles al tratamiento farmacológico que los pacientes de mediana edad. Los pacientes con un daño hepático importante, por ejemplo, como consecuencia de una cirrosis, precisarán una disminución de la dosis debido a la reducción de la actividad metabólica.
Se han detectado algunos trastornos genéticos en los que los afectados carecen de enzimas metabólicas específicas; en estos pacientes, las dosis de los fármacos deben ajustarse en consecuencia. El profesional de enfermería debe prestar atención a los valores de laboratorio que pueden indicar hepatopatía con objeto de realizar los ajustes necesarios en las dosis.
El metabolismo tiene una serie de consecuencias terapéuticas adicionales. Tras su absorción, los fármacos administrados por vía oral acceden directamente a la circulación portal hepática que transporta la sangre al hígado antes de que se distribuya a otros tejidos corporales. Como consecuencia de este paso de la sangre por la circulación hepática, algunos fármacos pueden metabolizarse completamente e inactivarse antes de alcanzar siquiera la circulación general. Este efecto de primer paso tiene importancia ya que las reacciones metabólicas hepáticas inactivan un gran número de fármacos orales y puede ser necesario considerar vías alternativas de administración que eludan este efecto de primer paso (ej. sublingual, rectal o parenteral).
Eliminación del fármaco
El organismo expulsa los fármacos mediante el proceso de eliminación. La velocidad de eliminación de los medicamentos determina su concentración en el torrente circulatorio y en los tejidos. A su vez, la concentración de los fármacos en el torrente sanguíneo determina la duración de su acción. Algunos estados patológicos, como una hepatopatía o una insuficiencia renal, suelen prolongar la duración de la acción del fármaco en el organismo al interferir con los mecanismos de eliminación naturales; los pacientes con estos trastornos requerirán un ajuste cuidadoso de las dosis.
Aunque la eliminación de los fármacos del organismo puede tener lugar en múltiples órganos y tejidos, el principal órgano excretor es el riñón. Los riñones de un individuo de constitución media filtran diariamente unos 180 L de sangre. La fracción libre de los fármacos, las sustancias hidrosolubles, los electrólitos y las moléculas de bajo peso molecular se filtran fácilmente en el glomérulo. Sin embargo, las proteínas, las células sanguíneas, los conjugados y los complejos fármaco-proteína no pueden filtrarse a causa de su gran tamaño.
Las sustancias químicas y los fármacos filtrados en el corpúsculo renal se ven sometidos al proceso de reabsorción que tiene lugar en el túbulo renal. Los mecanismos de reabsorción son los mismos que los de la absorción en cualquier otro lugar del organismo. Así, los fármacos no ionizados y liposolubles atraviesan fácilmente las membranas de los túbulos renales y vuelven a la circulación, mientras que los fármacos ionizados e hidrosolubles permanecen en el filtrado para su eliminación.
Los complejos fármaco-proteína y las sustancias demasiado grandes para filtrarse en el glomérulo se pueden secretar al túbulo distal de la nefrona. Por ejemplo, sólo el 10% de una dosis de bencilpenicilina se filtra en el glomérulo; el 90% se secreta en el túbulo renal. Al igual que ocurre con la actividad enzimática del metabolismo, la actividad de los mecanismos de secreción es menor en niños y ancianos.
Algunos fármacos pueden eliminarse más rápidamente mediante cambios en el pH del filtrado. Los ácidos débiles como el ácido acetilsalicílico se eliminan más rápidamente cuando el filtrado es ligeramente alcalino, ya que en un medio alcalino este ácido se ioniza, lo que hará que el fármaco permanezca en el filtrado y se elimine por la orina. Las bases débiles como el diacepam se eliminan más rápidamente en un filtrado ligeramente ácido, ya que se ionizan en este medio. Esta relación entre el pH y la eliminación del fármaco puede ser de utilidad en situaciones críticas. Así, se puede administrar bicarbonato sódico para acelerar la eliminación renal de fármacos ácidos, como el ácido acetilsalicílico, en un paciente con sobredosis. El bicarbonato alcalinizará la orina, lo que aumentará la cantidad de ácido acetilsalicílico ionizado, facilitando así su eliminación. Por otra parte, puede estimularse la eliminación del diacepam con la administración de cloruro de amonio, que acidificará el filtrado, aumentando así la eliminación del diacepam.
Una alteración de la función renal puede tener efectos drásticos en la farmacocinética. Los pacientes con insuficiencia renal verán disminuida su capacidad de eliminación de los fármacos, pudiendo retenerlos durante un período de tiempo prolongado. Por tanto, deberán reducirse las dosis administradas a estos pacientes para evitar toxicidades. Cambios pequeños o moderados del estado renal pueden causar un rápido incremento de las concentraciones sanguíneas del fármaco, por lo que el profesional de enfermería debe vigilar constantemente la función renal de los pacientes que reciban fármacos con potencial nefrotóxico o medicamentos con un estrecho margen de seguridad.
Además de los riñones, existen otros importantes órganos excretores. Así, el aparato respiratorio es adecuado para eliminar fármacos que pueden pasar fácilmente al estado gaseoso. La velocidad de eliminación respiratoria depende de los factores que afectan al intercambio gaseoso, como la difusión, la solubilidad del gas y el flujo sanguíneo pulmonar.La eliminación de los anestésicos volátiles tras la cirugía depende fundamentalmente de la actividad respiratoria; a mayor frecuencia respiratoria, mayor eliminación. Por el contrario, la eliminación por esta vía de sustancias hidrosolubles, como el alcohol, depende en mayor medida del aporte sanguíneo a los pulmones; a mayor flujo sanguíneo en los capilares pulmonares, mayor eliminación. Al contrario que otros sistemas de eliminación, los pulmones eliminan la mayoría de los fármacos en su forma original, no metabolizada.
Otro mecanismo de eliminación es la actividad exocrina. Los fármacos hidrosolubles pueden excretarse por la saliva, el sudor o la leche materna. El «gusto raro» que experimentan algunos pacientes tras la administración de fármacos intravenosos es un ejemplo de excreción por la saliva. Otro ejemplo de actividad exocrina es el olor a ajo que puede detectarse cerca de una persona que está sudando y ha comido ajo recientemente.
La eliminación por la leche materna tiene una importancia notable para algunos fármacos esenciales, como la morfina o la codeína, ya que estos pueden alcanzar elevadas concentraciones en la leche materna y afectar al lactante. Las madres que dan el pecho a sus hijos deben consultar siempre con su médico antes de tomar cualquier medicación o suplemento fitoterápico.
Algunos fármacos se eliminan por la bilis, en un proceso conocido como excreción biliar. En muchos casos, los fármacos secretados por la bilis accederán al duodeno y finalmente serán expulsados del organismo por las heces. Sin embargo, la mayor parte de la bilis retorna al hígado mediante la circulación enterohepática, de forma que un porcentaje del fármaco puede recircular varias veces con la bilis. La reabsorción biliar es, en gran medida, responsable de la prolongación de la actividad de los glucósidos cardíacos, algunos antibióticos y las fenotiacinas. Los fármacos que recirculan se metabolizan finalmente en el hígado y se eliminan por los riñones. La circulación y la eliminación de los fármacos mediante la excreción biliar pueden continuar durante varias semanas después de haber finalizado el tratamiento.
Concentración plasmática del fármaco y respuesta terapéutica
La respuesta terapéutica de la mayoría de los fármacos está directamente relacionada con su concentración plasmática.
Aunque conocer la concentración del medicamento en el tejido diana permitiría una predicción más exacta de la acción farmacológica, en la mayoría de los casos esta cantidad es imposible de medir. Por ejemplo, es posible llevar a cabo una prueba de laboratorio para medir la concentración sérica del carbonato de litio mediante la recogida de una muestra de sangre; pero es muy diferente medir la cantidad de este fármaco en las neuronas del SNC. Una práctica de enfermería habitual es la monitorización de las concentraciones plasmáticas de los fármacos con un margen de seguridad estrecho.
La medición de las concentraciones plasmáticas de un fármaco tras la administración de una única dosis permite ilustrar varios de los principios farmacocinéticos más importantes. En ella se pueden apreciar dos concentraciones plasmáticas del fármaco. La primera es la concentración mínima eficaz, la cantidad de fármaco necesaria para obtener un efecto terapéutico. La segunda es la concentración tóxica, la concentración de fármaco que producirá reacciones adversas graves. La concentración plasmática entre la concentración mínima eficaz y la concentración tóxica se denomina rango terapéutico del fármaco. Estos valores tienen gran significancia clínica. Por ejemplo, si el paciente refiere una cefalea intensa y se le administra la mitad de un comprimido de ácido acetilsalicílico, la concentración plasmática permanecerá por debajo de la concentración mínima eficaz y el paciente no experimentará un efecto analgésico; dos o tres comprimidos aumentarán el nivel plasmático del ácido acetilsalicílico hasta el rango terapéutico y el dolor cederá, pero la administración de seis o más comprimidos puede provocar reacciones adversas, como hemorragia digestiva o acúfenos. El objetivo de enfermería será mantener la concentración plasmática de todos los fármacos administrados dentro del rango terapéutico. Aunque en algunos fármacos el rango terapéutico es bastante amplio, en otros la diferencia entre la dosis mínima eficaz y la dosis tóxica puede ser peligrosamente estrecha.
Semivida plasmática y duración de la acción farmacológica
La duración de la acción de un fármaco suele describirse por su semivida plasmática (t½), definida como el período de tiempo necesario para que la concentración plasmática de un medicamento se reduzca a la mitad, tras su administración. Mientras que la semivida de algunos fármacos es, tan sólo, de unos pocos minutos, la de otros es de varias horas o días.
A mayor semivida, más tiempo será necesario para eliminar el medicamento. Por ejemplo, un fármaco con una t½ de 10 horas tardará más en eliminarse, y por tanto su efecto en el organismo será más largo, que el de un fármaco con una t½ de 5 horas.
La semivida plasmática de un fármaco es una variable farmacocinética esencial con importantes aplicaciones clínicas. Así, los fármacos que tienen una semivida relativamente corta, como el ácido acetilsalicílico (t½ = 15-20 minutos), deben administrarse cada 3-4 horas. Los fármacos con una semivida más larga, como el felodipino (t½ = 10 horas), sólo necesitan administrarse una vez al día. En un paciente que padece una hepatopatía o una nefropatía importante, la semivida plasmática de un fármaco aumentará y la concentración del fármaco puede alcanzar niveles tóxicos. En estos pacientes, debe reducirse la frecuencia de administración o la dosis de la medicación.
Dosis de carga y dosis de mantenimiento
Son pocos los fármacos que se administran una única vez. Lo habitual es la administración de dosis repetidas, de forma que el fármaco se va acumulando en el torrente sanguíneo, hasta que finalmente alcanza una meseta, una zona donde su concentración plasmática se mantiene dentro del rango terapéutico de forma continua. Este hecho indica que la cantidad administrada se ha equilibrado con la cantidad de fármaco que se está eliminando y, como consecuencia, los tejidos corporales están recibiendo una concentración terapéutica constante del fármaco. En teoría, son necesarias aproximadamente cuatro semividas para alcanzar este equilibrio. Si el medicamento se administra en perfusión continua, la meseta puede alcanzarse rápidamente y mantenerse con escasas o nulas fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas del fármaco.
La meseta puede alcanzarse antes si se administran dosis de carga seguidas de dosis de mantenimiento regulares. Una dosis de carga consiste en una mayor cantidad del fármaco, que suele administrarse sólo una o dos veces, con el fin de alcanzar la concentración plasmática suficiente para inducir rápidamente una respuesta terapéutica. Antes de que las concentraciones plasmáticas puedan caer demasiado, se administran las dosis de mantenimiento intermitentes con el fin de mantenerlas dentro del rango terapéutico. Aunque con esta pauta de administración las concentraciones plasmáticas del fármaco fluctúan, el equilibrio se alcanza casi tan rápidamente como si se administrasen en perfusión continua. Las dosis de carga son especialmente importantes en los fármacos que tienen semividas prolongadas y en aquellas situaciones en las que es crítico alcanzar rápidamente elevadas concentraciones plasmáticas del fármaco, como puede ser el caso de la administración de un antibiótico para tratar una infección grave.