Inmunoterapia 25 de abril

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C1lase 25 de abril. Inmunoterapia
Normalmente cuando ustedes están expuestos a una infección natural se desarrolla una
respuesta inmune de linfocitos T y una respuesta de linfocitos B principalmente anticuerpos.
En este caso cuando estamos hablando de vacunas la idea es que cuando se purifican los
ags y un agente infeccioso, se producen, se inmuniza o se vacuna a la persona y la idea es
que se de esta manera se va a producir tanto una respuesta humoral, o sea aumento de
anticuerpos como de células T efectoras. Entonces todo este proceso de tomar un antígeno,
de producir una vacuna, de establecer las condiciones que puedan generar una buena
respuesta está en el proceso de vacunación.
Los objetivos de las vacunas pueden ser:
● Objetivos profilácticos: cuando yo estoy hablando de prevenir una infección. La
persona nunca ha tenido el contacto con ese agente infeccioso y la idea es que se
produzca una respuesta previa al contacto. Una vez la persona tenga contacto con
el agente infeccioso se va a producir una respuesta rápida contra ese patógeno.
● Objetivos terapéuticos: cuando ya el proceso de infección se ha dado y la idea es
eliminar células que están infectadas, entonces es curativo o de mantenimiento que
es inmunoterapia.
● También hay inmunoterapia inmunosupresiva en los casos de enfermedades
autoinmunes que tenemos un daño exagerado y a idea es suprimir esta respuesta
inmune.
Cuando hablamos de las terapias, de las inmunizaciones, hablamos de dos tipos
generalmente: terapia activa y terapia pasiva.
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✓ Terapia pasiva: es un proceso, generalmente son procesos naturales, por ejemplo,
en el recién nacido, el paso a través de la lactancia de la IgG, del calostro de la IgA
que van a proteger al recién nacido durante los primeros 6 meses donde el sistema
inmune está terminando de madurar. También se da a nivel del desarrollo
embrionario con el paso de IgG a través de la placenta. También se presentan casos
específicos como en el caso de tetanos, cuando hay que aplicar anticuerpos
antitetánicos que generan una respuesta pasiva, en este caso se usan sueros
monoclonales o acs policlonales. En este caso de la terapia pasiva lo importante es
que es una respuesta que se está dando al paciente de manera no específica, no
está activando el sistema inmune porque el paciente no está generando acs contra
ese ag sino que pasivamente se le están dando los acs, o sea, en este caso el
paciente no va a generar una memoria.
✓ Inmunización activa: si se logra la estimulación del sistema inmune endógeno
entonces cuando se administran esos ags vacunales la persona va a generar una
respuesta tipo th1 y th2 y va a haber una activación de Ls específicos contra este ag.
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Entonces, en este caso, al contrario del anterior se va a generar una respuesta de
memoria y la idea es que tenga una protección duradera.
VACUNAS PROFILÁCTICAS
Cuando hablamos de vacunas profilácticas tenemos dos formas también: inmunidad pasiva
e inmunidad activa.
En la actualidad son varias las condiciones que justifican el empleo de una inmunización
pasiva como en el caso de deficiencias de síntesis de acs en caso de defectos congénitos o
adquiridos de ls B o en enfermedades que pueden ocasionar complicaciones tenemos el
caso de la leucemia que normalmente comprometen las células que están generando acs o
ls t entonces los Ls B no maduran, no son capaces de producir acs y en algunas situaciones
de algunas infecciones hay que soportarle acs ya sean monocloneales o policloneales
dependiendo la patología.
En individuos que presentan heridas punzantes y que no han recibido inmunización antigua
contra tetanos, se hace una inyección con un ac policlonal que normalmente es producido
en equinos.
Ventajas: actúan de manera rápida, producen una respuesta inmunológica de horas o de
días, actúa de forma efectiva cuando hay sistema inmune deficiente.
Desventajas: es difícil conseguir acs y podrían producir reacciones alérgicas muy graves.
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¿cómo se producen los acs monoclonales? normalmente cuando se tiene un ag, por
ejemplo, la proteína de la hepatitis B, entonces normalmente el ratón se inmuniza contra el
ag y el ratón va a producir acs específicos contra el determinante antigénico. En cultivo
invitro existen unas células que se denominan células de mieloma, que como son células
inmortalizadas, pueden proliferar de manera no controlada y se van a fusionar con las
células del bazo y se toma el bazo de los ratoncitos previamente inmunizados y se fusionan.
Cuando se van a fusionar se producen varios híbridos, el híbrido que nos interesa es el de
Ls B con célula de mieloma que va a dar la inmortalidad. La célula de mieloma es una célula
B que carece de toda la parte de los genes que codifican para las Igs, o sea que no produce
igs, y el Ls que se tomó del ratón y se está inmunizando se va a unir y es el que va a dar las
igs. Pero recuerden que en el repertorio de paso hay acs contra diferentes ags, no
solamente contra el que estamos inmunizando sino que hay un repertorio para todos los ags
con los que haya tenido contacto el ratón. Para poder seleccionar realmente el clon que nos
está produciendo el ag que yo quiero se hace por un elisa, se hace una selección de los
clones específicos. Identifico cuál es el clon híbrido que me interesa, se cultiva in vitro y ya
viene toda la producción farmacéutica y se producen los acs.
La sustancia utilizada es el polietilenglicol. Es una sustancia que permite fusionar
membranas.
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Con los primeros acs que se produjeron con esta tecnología, lo que llaman acs de primera
generación, se tenían problemas, por lo que eran producidos en ratones, generaban
reacciones de hipersensibilidad, entonces, el objetivo para los acs de segunda generación
era humanizar tanto la cadena pesada como la cadena liviana. Normalmente, en la
actualidad lo que se hace por ingeniería recombinante ya se tienen unos casettes
específicos que codifican para la cadena pesada y la cadena liviana y de los rearreglos de
las inmunoglobulinas solamente se toman los que codifican para las regiones hipervariable,
es decir, la que nos está reconociendo el ag. Todo es humanizado excepto el sitio donde
está reconociendose el ag que fue hecho en el ratón. La ventaja es que ya puede utilizarse
con varias dosis evitando reacciones de hipersensibilidad y la desventaja que tiene esto es
que si ustedes se acuerdan de los determinantes antigénicos, una proteína tiene varios
determinantes antigénicos, no es solamente uno, entonces tendría que tener cocteles de
diferentes acs para que haya un buen reconocimiento a menos de que el determinante
antigénico que reconoció sea el más dominante.
INMUNIZACION ACTIVA: 
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Ya tengo purificado el antígeno que induce una buena respuesta inmune y luego puede ser
inyectado. El éxito de la vacuna depende del agente infeccioso, se debe tener en cuenta
que el agente no me produzca infección latente puesto que el agente se podría esconder y
la respuesta inmune seria de difícil generación. Algunos agentes infecciosos mutan mucho,
por ejemplo el virus de la influenza que cuando se replica no tiene enzimas de reparación y
genera gran variedad de mutaciones en las cuales se suprimen o cambian proteínas, y es
por esto que la vacuna de la influenza es anual. Estos agentes infecciosos podrían estar
afectando células de la respuesta inmune. Por ejemplo tenemos al VIH que es un virus del
que ha sido difícil establecer la vacuna porque produce infección latente, muta mucho e
infecta células del sistema inmune. 
Las primeras vacunas que se realizaronfueron en el siglo XVIII por el virus de la viruela. Se
tomaban pequeñas cantidades de las papulas y se inyectaban por via intradérmica. Morían
en el procedimiento 1/100 pacientes. Luego se descubre que el virus tenia un análogo en
bovinos, se deja de experimentar con humanos y se pasa a usar los animales. De allí viene
el termino vacuna.
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Se han desarrollado distintas estrategias de vacunas: 
*Microorganismos atenuados: se procesa el antígeno para quitarle todas sus características
potencialmente patogenas. Pero los microorganismos siguen estando vivos. 
*Microorganismos inactivos: en este caso si son organismos muertos. Incluyen el
microorganismo completo. Si la inactivación no es buena el microorganismo puede volverse
nuevamente patógeno. Muchos de los anticuerpos reconocen epitopes que son
conformacionales, entonces es importante que al hacer la inactivación los epitopes no se
desnaturalicen porque se perderían. Muchas vacunas poseen anticuerpos neutralizantes, y
si los epitopes o determinantes antigénicos los Ac no pueden reconocer bien, se
desarrollaran Ac pero contra esas secuencias lineales desnaturalizadas y no funcionaran
bien para el reconocimiento. 
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*Antígenos purificados: se purifica una parte ya sea una toxina, una capside, una proteína.
Ejemplo: polio, hepatitis a, influenza, rabia, encefalitis 
*Proteínas recombinantes: cuando ya se conoce la proteína mas inmunogenica se toma el
gen que codifica esa proteína y la clonan en vectores de expresión para comenzar a
expresarla en células eucariotas ya sea levaduras o en células de insecto.
D
entro de los medios tenemos el formaldehido o los agentes alquilantes (los mas comunes)
para inactivar los microorganismos. Antigénicamente estas vacunas inactivas son débiles
porque como los microorganismos no son se pueden reproducir y el sistema inmune no se
activa tanto como en el caso de las vacunas con microorganismos atenuados. Es por esto
que en las vacunas con Ag inactivo se requieren varias dosis para lograr bien la respuesta
inmune. Generalmente en estas vacunas la respuesta que predomina es de tipo TH2, osea
van a la producción de anticuerpos. En 
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los antígenos totales se puede estimular una respuesta inflamatoria debido a la producción
no antigénica del microorganismo.
Existen varios métodos de atenuación 
Para los virus se realizan cultivos celulares en los que generalmente ellos no podrían crecer
porque no tienen todos los medios para expresar sus antígenos de virulencia, y
precisamente por eso se usan estos cultivos. Se obtienen al final partículas virales que no
son efectivas patogénicamente. Ejemplo de cultivos son células de mono. Luego de producir
esas proteínas se pasan en gran escala a células de embrión y luego se purifican esos
antígenos.
La bacteria BCG son crecidas en concentraciones de bilis y luego de cierto tiempo se
adaptan a crecer en este medio. La cepa no es igualmente infectiva , han perdido
características de virulencia y es la que se utiliza como vacuna. 
Otra cosa que se ha hecho es tomar cepas como la salmonella a la que se producen
mutaciones en los genes virulentos requeridos y se usan como vacunas. 
Desventajas y ventajas en este tipo de vacunas: en estas vacunas muertas la capacidad de
purificación no es buena entonces al inmunizar (ejemplo sarampión) no se producen
anticuerpos. Mientras que aquellos vivos atenuados activan respuesta a nivel mucosa como
IgA.
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