M Tuberculosis Investigación

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Respuesta del taller
M. tuberculosis es un patógeno intracelular infeccioso, sus partículas alcanzan los alvéolos
y son digeridas por los macrófagos alveolares. Esta fagocitosis procede a través de una
serie de eventos de invaginación, gemación y fusión de la membrana, lo que resulta en la
formación del fagosoma, el cual permanece accesible al entorno extracelular. Una vez
dentro de los fagosomas, pone en marcha algunos mecanismos para M. tuberculosis 
detener la maduración fagosomal, al evitar la acidificación del fagosoma excluyendo a la
ATPasa vacuolar, y para prevenir la fusión fagosoma-lisosoma por medio de la secreción de
la fosfatasa SapM y la serina/treonina quinasa PknG, el reclutamiento activo de la proteína
huésped coronina 1 / TACO y la inhibición de la molécula de unión específica
al autoantígeno endosómico temprano 1 [EEA1]. 
INVESTIGACIÓN
La entrada de en los macrófagos puede ocurrir a través de una serie deM. tuberculosis 
diferentes moléculas receptoras, incluidos los receptores del complemento , el receptor de
manosa , la molécula de adhesión intercelular específica de células dendríticas (ICAM) -3-
agarrador de nonintegrina (DC-SIGN) y los receptores Fc Ernst, 1998 Cambi et al., 2005 ( , ,
Greenberg, 1999 ). La capacidad de múltiples moléculas receptoras para internalizar M.
tuberculosis probablemente esté relacionada con la compleja estructura de la superficie
celular de ( M. tuberculosis Brennan y Nikaido, 1995). El receptor preciso involucrado en la
entrada fagocítica puede tener un impacto importante en las posibilidades de
supervivencia de una vez dentro del macrófago. Por ejemplo, la M. tuberculosis ingestión
de partículas a través de los receptores Fc produce un estallido respiratorio y una
respuesta inflamatoria en los macrófagos; por el contrario, la internalización a través de los
receptores CR3 evita la activación de los macrófagos ( ). Caron y Hall, 1998
Además, la captación de mediada por CR3 depende estrictamente de laM. tuberculosis
presencia de colesterol en la membrana plasmática del huésped ( Gatfield y Pieters, 2000 ,
Peyron et al., 2000). La presencia de colesterol en el fagosoma micobacteriano también es
necesaria para la prevención de la fusión fagosoma-lisosoma ( Gatfield y Pieters, 2000 ,
Jayachandran et al., 2007 ). Curiosamente, las micobacterias pueden utilizar el colesterol
para sobrevivir dentro de los macrófagos crónicamente infectados ( Pandey y Sassetti,
2008 ). Por tanto, la internalización por parte de ciertos receptores es claramente
beneficiosa para y pueden existir mecanismos para la unión eM. tuberculosis
internalización selectiva por receptores específicos, como CR3, para ayudar a evitar la
degradación inmediata y a largo plazo dentro de los macrófagos.
Normalmente, una vez que la bacteria se encuentra en el fagosoma se inicia un proceso de
maduración cuya finalidad es la fusión del fagosoma con lisosomas. Los lisosomas
contienen una gran cantidad de enzimas líticas que trabajan a pH de 4.5 a 5, lo que
favorece un ambiente ácido idóneo para la degradación de las partículas fagocitadas.
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La eficacia de la eliminación bacteriana depende en parte del tamaño del foco de
infección. Los macrófagos alveolares, las células epitelioides y las células gigantes de
Langhans (células epitelioides fusionadas) con las micobacterias intracelulares forman el
núcleo central de una masa necrótica que se rodea de una pared densa de macrófagos y
de linfocitos T CD4, CD8 y NK, es lo que llamamos el granuloma.
Establecimiento de un equilibrio: el granuloma
En la mayoría de las personas infectadas, existe un cierto número de macrófagos que
albergan micobacterias viables, pero la mayoría de las personas infectadas no desarrollan
la enfermedad. Esto plantea la cuestión de cómo el sistema inmunológico del huésped
contiene estos bacilos. reside dentro de los macrófagos se mantieneM. tuberculosis que 
bajo control dentro de las estructuras denominadas ( ,granulomas Cosma et al., 2003
Flynn y Chan, 2003 ). 
Aunque la biología precisa de los granulomas se conoce solo parcialmente, se cree que los
granulomas son grupos estructurados que contienen macrófagos infectados con M.
tuberculosis en el centro, rodeados por diferentes tipos de células inmunes, en particular
macrófagos y linfocitos T ( ) ( Gordon et al., 1994). Figura 1 ). Tanto los macrófagos
activados como los no activados coexisten dentro de los granulomas, y los macrófagos
activados procesan y presentan antígenos micobacterianos a los linfocitos T circundantes (
Chan y Flynn, 2004 ). Después de la presentación de antígenos micobacterianos, las células
T se activan mediante la activación de los receptores de células T Kaufmann, 1993 ( ,
Pieters, 1997 ). Las células T activadas secretan citocinas y mantienen aquimiocinas que
los macrófagos en un estado activado y aseguran el reclutamiento de otras células
inmunes al sitio de infección. 
El estado preciso de dentro de los granulomas no está claro. Pueden existirM. tuberculosis 
como bacilos en división activa o en un estado llamado "latente". Además, no se puede
excluir que tanto bacilos en división activa como latentes puedan ocurrir dentro del mismo
individuo infectado dependiendo de la etapa de la enfermedad ( ,Dannenberg, 2003
Dheda et al., 2005 Karakousis et al., 2004 , ). Independientemente, puedeM. tuberculosis
persistir durante mucho tiempo, incluso durante la vida del huésped ( Young et al., 2002 ),
dentro de estas estructuras, y mientras la inmunidad del huésped (en forma de
macrófagos activados y células T funcionales ) es eficaz, normalmente no hay efectos
adversos de en la salud del huésped ( ). Por tanto,M. tuberculosis Saunders y Britton, 2007
la estructura del granuloma probablemente representa un equilibrio entre un patógeno
potencialmente peligroso y el sistema inmunológico del huésped. 
La delicadeza de este equilibrio queda ilustrada por la observación de que cualquier
deterioro de la inmunidad del huésped da como resultado una afección potencialmente
mortal de un individuo que alberga vivo ( ). Cómo se lograM. tuberculosis Bartlett, 2007
este equilibrio del mantenimiento de dentro de los macrófagos es un temaM. tuberculosis
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crítico para comprender patogénesis de . El resto de esta revisiónla M. tuberculosis
examinará los mecanismos que utilizan tanto los macrófagos como paraM. tuberculosis
mantener este equilibrio. Se prestará especial atención a cómo modula lasM. tuberculosis
vías de transporte dentro de los macrófagos para bloquear la entrega de aM. tuberculosis 
los lisosomas, las de los macrófagos activados y cómo actividades bactericidas M.
tuberculosis puede prevenir la activación de los macrófagos.
Jean Pieters, Mycobacterium tuberculosis and the Macrophage: Maintaining a Balance,
Cell Host & Microbe, Volume 3, Issue 6,2008,Pages 399-407,ISSN 1931-3128,
https://doi.org/10.1016/j.chom.2008.05.006. 
La activación del macrófago que se produce en respuesta a los microbios intracelulares es
capaz de causar lesiones tisulares. Esta lesión puede ser el resultado de reacciones de
hipersensibilidad del tipo retardado (HTR) a antígenos proteínicos microbianos (v. capítulo
19). Como las bacterias intracelulares han evolucionado para resistirse a ser eliminadas
dentro de los fagocitos, a menudo persisten durante períodos largos y causan un estímulo
antigénico crónico y la activación del linfocito T y del macrófago, lo que puede dar lugar a
la formación de granulomas alrededor de los microbios (v. fig. 19-8).La principal
característica histológica de la infección por algunas bacterias intracelulares es la
inflamación granulomatosa. Este tipo de reacción inflamatoria puede servir para localizar y
evitar la propagación de los microbios, pero también se acompaña de un deterioro
funcional acentuado causado por la necrosis tisular y la fibrosis. La tuberculosis es un
ejemplo de una infección por una bacteria intracelular en la que coexisten la inmunidad
protectora y la hipersensibilidad patológica, y en la que la respuesta del anfitrión
contribuye significativamente al trastorno. En una infección primaria por M. tuberculosis,
los bacilos se multiplican lentamente en los pulmones y solo causan una inflamación leve.
Los macrófagos alveolares (y probablemente las células dendríticas) contienen la infección.
Más del 90% de los pacientes infectados permanecen asintomáticos, pero las bacterias
sobreviven en los pulmones, sobre todo en los macrófagos. 
Información del libro Microbiología médica 8° ed.
M. tuberculosis es un patógeno intracelular capaz de producir infecciones de por
vida. El mantenimiento de la infección persistente sin progresión de la enfermedad
supone un delicado equilibrio entre el crecimiento de la bacteria y la regulación
inmunológica. En el momento de exposición, M. tuberculosis ingresa en las vías
respiratorias y las partículas infecciosas alcanzan los alvéolos, donde son
digeridas por los macrófagos alveolares. A diferencia de la mayoría de las
bacterias fagocitadas, M. tuberculosis impide la fusión del fagosoma con los
lisosomas (al inhibir la molécula de unión específica, el autoantígeno endosómico
temprano 1 [EEA1]). El fagosoma es capaz de fusionarse a otras vesículas
intracelulares para facilitar el acceso del patógeno a nutrientes y su proceso de
replicación intravacuolar. Las bacterias fagocitadas también pueden eludir la
destrucción mediada por los macrófagos con la formación de intermediarios
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reactivos del nitrógeno creados entre el óxido nítrico y los aniones superóxido al
catabolizar catalíticamente los oxidantes generados. En este estado, por tanto, las
bacterias pueden eludir al sistema inmunitario y replicarse. Sin embargo, en
respuesta a la infección por M. tuberculosis, los macrófagos secretan interleucina
12 (IL-12) y factor de necrosis tumoral (TNF-a). Estas citocinas aumentan la
inflamación localizada al reclutar linfocitos T y células citolíticas espontáneas (NK)
hacia las zonas de los macrófagos infectados, incluida la diferenciación de los
linfocitos T en linfocitos THI (linfocitos T cooperadores) con la consiguiente
secreción de interferón y (IFN-Y). Cuando existe IFN-7, los macrófagos infectados
se activan, lo que aumenta la fusión entre los fagosomas y los lisosomas y la
destrucción intracelular. El TNF-a estimula la producción de óxido nítrico y los
intermediarios reactivos del nitrógeno relacionados, lo que potencia la destrucción
intracelular. Los pacientes con una producción disminuida de IFN-Yo TNF-a o que
sufren defectos en los receptores para estas citocinas tienen un mayor riesgo de
sufrir infecciones graves por micobacterias.
La eficacia de la eliminación bacteriana depende en parte del tamaño del foco de 
infección. Los macrófagos alveolares, las células epitelioides y las células gigantes
de Langhans (células epitelioides fusionadas) con las micobacterias intracelulares 
forman el núcleo central de una masa necrótica que se rodea de una pared densa 
de macrófagos y de linfocitos T CD4, CD8 y NK.