COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

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 Los genes que codifican para el MHC clase II codifican para glicoproteínas expresadas de manera 
predominante sobre APC (macrófagos, células dendríticas y células B), donde presentan 
principalmente péptidos antigénicos exógenos a células T CD4+. 
 Los genes que codifican para el MHC clase III codifican para varias proteínas diferentes, algunas 
con funciones inmunitarias, incluso componentes del sistema del complemento y moléculas 
involucradas en la inflamación. 
 
Las moléculas de MHC clase I fueron las que se 
descubrieron primero, y son expresadas en la gama 
de tipos de células más amplia. A diferencia de lo que 
sucede en el ser humano, en el ratón esta región es 
no continua, interrumpida por las regiones clases II y 
III. 
 
Recuérdese que hay dos cadenas para la molécula de 
MHC clase I: la cadena α más variable y de unión a 
antígeno, y la cadena de β2-microglobulina común. 
1. Las moléculas de cadena α están codificadas por los loci 
A, B y C en seres humanos. 
2. La β2-microglobulina es codificada por un gen fuera del 
MHC. 
 
En conjunto, éstas se denominan moléculas clase I clásicas; todas poseen la capacidad funcional de 
presentar fragmentos de antígeno proteínico a células T. 
 
Las moléculas de MHC clase II son codificadas por las regiones por las regiones DP, DQ y DR en humanos. 
Recuérdese que las moléculas clase II están compuestas de dos cadenas, ambas de las cuales 
interactúan con antígeno. La región clase II del locus del MHC codifica tanto para la cadena α como para 
la cadena β de una molécula de MHC clase II particular, y en algunos casos están presentes múltiples 
genes que codifican para una u otra cadena, o para ambas. 
 
La región de MHC clase III codifica para varias moléculas que son cruciales para la función inmunitaria, 
pero que tienen poco en común con las moléculas clase I o II. 
Los productos clase III incluyen los componentes del complemento C4, C2 y factor B, así como varias 
citocinas inflamatorias, incluso las dos proteínas factor de necrosis tumoral (TNF-α y linfotoxina-α [TNF-
β]). Variaciones alélicas de algunos de estos productos de gen que codifica para el MHC clase III se han 
correlacionado con ciertas enfermedades como enfermedad de Crohn y artritis reumatoide. 
 
Complejo HLA 
Clase de MHC II III I 
Región DP DQ DR C4, C2, BF B C A 
Productos de gen 
DP 
αβ 
DQ 
αβ 
DR 
αβ 
Proteína C TNF-α Linfotoxina -α HLA-B HLA-C HLA-A 
 
 
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Los genes que residen dentro de la región del MHC son altamente polimórficos; es decir, dentro de la 
población existen muchas formas alternativas de cada gen, o alelos. Los genes individuales de loci del 
MHC (clases I, II y III) yacen tan cerca uno del otro que su herencia está enlazada. El entrecruzamiento, 
o recombinación entre genes, es más probable cuando los genes están muy separados. 
 
Los genes dentro del locus del MHC muestran una forma de expresión codominante, lo que significa 
que los productos de gen tanto maternos como paternos (provenientes de ambos haplotipos) son 
expresados al mismo tiempo y en las mismas células. 
 
o Funcionalidad del MHC 
Si bien la presentación de complejos de moléculas de MHC con antígeno extraño a células T obtiene 
mucha atención (¡y espacio en este compendio!), casi todas las moléculas de MHC pasan su vida 
presentando otras cosas, y a menudo a otras células. Hay varias razones por las cuales una molécula de 
MHC sobre la superficie de una célula es importante. En general, éstas incluyen: 
1. Desplegar clase I propia para demostrar que la célula está sana 
2. Desplegar péptido extraño en clase I para mostrar que la célula está infectada y para unirse con células 
TC 
3. Desplegar un péptido propio en clase I y clase II para probar células T en desarrollo respecto a 
autorreactividad (órganos linfoides primarios) 
4. Desplegar un péptido propio en clases I y II para mantener la tolerancia a proteínas propias (órganos 
linfoides secundarios) 
5. Desplegar un péptido extraño en clase II para mostrar que el cuerpo está infectado y activar células TH 
Vale la pena notar que si bien algunos de estos casos llevan a activación inmunitaria, algunos no lo 
hacen. También es importante señalar que el tipo de célula, la ubicación tisular, y la cronología de la 
expresión varían para cada una de estas situaciones. Por ejemplo, las células T en desarrollo encuentran 
primero moléculas de MHC clase I y II que presentan péptidos propios en el timo, donde estas señales 
están diseñadas para inhibir la capacidad de las células T para atacar estructuras propias más tarde. 
 
Otras ocurren sólo después de ciertos tipos de exposición, como durante una respuesta inmunitaria a 
agentes patógenos extracelulares, o cuando células en el organismo están infectadas por invasores 
virales, y están diseñadas para activar células T para que actúen contra el agente patógeno. 
 
 Función de las MHC I 
En términos muy generales, el trabajo de las moléculas de MHC clase I es reunir y presentar 
antígenos que provienen de ubicaciones intracelulares. Ésta es una forma de vigilancia continua 
de lo que sucede dentro de la célula —en esencia, una ventana para desplegar sobre la 
superficie de la célula fragmentos de lo que está ocurriendo en el interior—. Básicamente, 
todas las células en el organismo necesitan esta forma de verificación y balance, y esto se 
manifiesta en la naturaleza bastante omnipresente de la expresión de MHC clase I en el cuerpo 
(hay algunas excepciones notables, que se abordarán más adelante) 
 
En general, las moléculas de MHC clase I clásicas son expresadas de manera constitutiva sobre 
casi todas las células nucleadas del cuerpo. Con todo, el nivel de expresión difiere entre 
diferentes tipos de células; las cifras más altas de moléculas clase I se encuentran sobre la 
 
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superficie de linfocitos. Estas moléculas pueden constituir alrededor de 1% de las proteínas de 
membrana plasmática totales, o aproximadamente 5 × 105 moléculas de MHC clase I por cada 
linfocito. En contraste, algunas otras células, como fibroblastos, células musculares, 
hepatocitos y algunas células neurales, expresan cifras entre muy bajas e indetectables de 
moléculas de MHC clase I. Esta expresión de bajo nivel en células hepáticas puede contribuir 
al éxito relativo de trasplantes hepáticos al reducir la probabilidad de rechazo de injerto por 
células TC del receptor. 
Algunos tipos de células (p. ej., subgrupos de neuronas y espermatozoides en ciertas etapas de 
diferenciación) parecen carecer del todo de moléculas de MHC clase I. Aun así, las células 
nucleadas sin expresión de clase I son muy raras. Las células no nucleadas, como los eritrocitos 
en mamíferos, por lo general no expresan moléculas de MHC en absoluto. 
 
 Funciones MHC II 
Las moléculas de MHC clase II despliegan principalmente péptidos que provienen de los 
espacios extracelulares del organismo. Dado que este muestreo de contenido extracelular no 
es una forma de “vigilancia policial” que todas las células necesitan realizar, sólo leucocitos 
especializados poseen esta capacidad. Estas células se denominan en conjunto células 
presentadoras de antígeno (APC), porque su trabajo es presentar antígeno extracelular a 
células T, y les asigna el trabajo final de coordinar la eliminación de este invasor extracelular. 
 
Las moléculas de MHC clase II se encuentran sobre un grupo de células mucho más restringido 
que la clase I, y a veces sólo después de un evento inductor. Como se mencionó, las células 
que despliegan péptidos asociados con moléculas de MHC clase II a células TH CD4+ se llaman 
células presentadoras de antígeno (APC), y estas células son principalmente ciertos tipos de 
leucocitos. Las APC están especializadas por su capacidad para avisar al sistema inmunitario de 
la presencia de un invasor e impulsar la activación de respuestas de células T. 
 
Comparación delas vías de procesamientoy presentación del antígeno 
Característica Vía de la clase I del MHC Vía de la clase II del MHC 
Composición del complejo péptido-
MHC estable. 
Cadenaα polimórfica, microglobulina 
β2, péptido. 
Cadenas α y β polimórficas, péptido 
Tipos de APC. Todas las células nucleadas 
Células dedríticas, fagocitos 
mononucleares, linfocitos B; células 
endoteliales, epitelio tímico 
Linfocito T reactivos. Linfocitos TCD8 Linfocitos T CD4 
Fuente de antígenos proteínicos 
Principalmente proteínas citosólicas 
(suelen ser sintetizadas en la célula; 
puede entrar en el citosol desde los 
fagosomas); además, proteínas 
nucleares de membrana. 
Proteínas endosómicas y lisosómicas (la 
mayoría interiorizadas desde el 
ambiente extracelular) 
Enzimas responsables de la carga del 
péptido en el MHC. 
Proteosomas 
Proteasas endosómicas y lisosómicas 
(p. ej. Catepsinas) 
Lugar de carga del péptido en el MHC Retículo endoplásmico Compartimento vesicular especializado 
Moléculas implicadas en el transporte 
de péptidos y la carga de moléculas del 
MHC. 
Chaperonas, TAP en el RE 
Chaperonas en el RE; cadena invariante 
en el RE, Golgi y MIIC/CIIV; DM 
 
o Vías para la presentación de los antígenos en las dos clases de MHC. 
 
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o Vía endógena (proteosoma) MHC I: La consecuencia del recambio continuo de proteínas 
tanto normales como defectuosas es un aluvión constante de productos de degradación 
dentro de una célula. Casi todos serán degradados a los aminoácidos que los constituyen, 
y reciclados, pero algunos persisten en el citosol como péptidos. La célula muestrea estos 
péptidos y presenta algunos sobre la membrana plasmática en asociación con moléculas 
de MHC clase I, donde células del sistema inmunitario pueden muestrear estos péptidos 
para buscar proteínas extrañas. 
La vía mediante la cual estos péptidos endógenos son generados para presentación con 
moléculas de MHC clase I utiliza mecanismos similares a los involucrados en el recambio 
normal de proteínas intracelulares, pero aún no está claro exactamente cómo proteínas 
particulares son seleccionadas para degradación y presentación de péptido. 
 
o Vía exógena (fagolisosoma) MHC II: Las APC pueden internalizar material particulado 
mediante fagocitosis simple (también llamada “ingestión de células”), en la cual se fagocita 
material mediante seudópodos de la membrana celular, o por medio de endocitosis 
mediada por receptor, en la cual el material primero se une a receptores de superficie 
específicos. Los macrófagos y las células dendríticas internalizan antígeno por medio de 
ambos procesos. Casi todas las otras APC, sean profesionales o no, demuestran poca o 
ninguna actividad fagocítica y, por ende, típicamente internalizan antígeno exógeno sólo 
mediante endocitosis (sea endocitosis mediada por receptor o por medio de pinocitosis, 
“bebida de célula”). 
 
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Por ejemplo, las células B internalizan antígeno con mucha eficacia por medio de endocitosis 
mediada por receptor al usar como el receptor su inmunoglobulina de membrana específica 
para antígeno. 
 
o Presentación cruzada 
Ya se mencionó que después de que las pAPC internalizan antígeno extracelular pueden 
procesar estos antígenos y presentarlos por medio de la vía exógena. Dado que las pAPC 
también expresan moléculas coestimuladoras, la unión de células T CD4+con estos complejos 
de MHC clase II-péptido puede llevar a activación de respuestas a auxiliares T. Por otro lado, 
las células infectadas por lo general procesarán y presentarán péptidos citosólicos por medio 
de la vía endógena, lo que lleva a complejos de MHC clase I-péptido sobre su superficie. De 
cualquier modo, a menos que estas células infectadas sean pAPC, no expresarán las moléculas 
coestimuladoras necesarias para activar células T CD8+ vírgenes. Esto deja un dilema: 
¿De qué modo el sistema inmunitario activa células T CD8+ vírgenes para eliminar microbios 
intracelulares a menos que suceda que una célula presentadora de antígeno profesional 
quede infectada? 
Y si una pAPC no está albergando una infección intracelular, 
¿Cómo esta célula presenta agentes patógenos, como virus que han sido fagocitados desde 
fuentes extracelulares de maneras que activarán las respuestas de CTL necesarias (por lo 
general mediadas por la vía endógena)? 
 
La respuesta a este dilema es un proceso llamado presentación cruzada. En algunos casos, las 
APC desviarán antígeno obtenido mediante endocitosis (antígeno exógeno) hacia una vía que 
conduce a carga de MHC clase I y presentación de péptido a CTL (como en la vía endógena); 
en otras palabras, cruce de las dos vías. El fenómeno de presentación cruzada requiere que los 
antígenos internalizados que normalmente serían manejados por la vía exógena que da pie a 
presentación por MHC clase II, de algún modo quedan 
redirigidos hacia una vía de carga de péptido clase I. Cuando 
esta forma de presentación de antígeno lleva a la activación 
de respuestas de CTL, se denomina preparación cruzada; 
cuando conduce a la inducción de tolerancia en estas células 
T CD8+ se llama tolerancia cruzada. 
 
 Las células dendríticas (DC) primero internalizan y procesan antígeno por 
medio de la vía exógena 
 lo presentan a células TH CD4+ por medio de moléculas de MHC clase II 
 activan estas células mediante, entre otras cosas, unión a CD40-CD40L. 
 Estas células TH activadas entonces pueden servir como puente para 
ayudar a activar respuestas de CTL; 
 Proporcionan IL-2 local y a su vez otorgan licencia a la DC para que 
presente de manera cruzada antígeno internalizado en MHC clase I, 
regule en dirección ascendente moléculas coestimuladoras, y regule en 
dirección descendente sus homólogos inhibidores. 
 
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 El otorgamiento de licencia a dc crea una situación ideal para la estimulación de respuestas de células T 
CD8+ específicas para antígeno. 
 Cuando los TLR sobre estas dc son unidos, esto activa más estas células, y proporciona estímulo adicional 
para presentación cruzada. 
 GENERALIDADES DE LA PRESENTACIÓN DEL ANTÍGENO 
Las principales funciones de los linfocitos T son erradicar las infecciones producidas por los microbios 
intracelulares y activar otras células, como los macrófagos y los linfocitos B. Para ejercer estas funciones, 
los linfocitos T tienen que superar varios desafíos. 
 Hay muy pocos linfocitos T vírgenes específicos frente a cualquier antígeno, y este pequeño 
número debe ser capaz de localizar el antígeno extraño y eliminarlo. Por eso se hace muy difícil el 
patrullaje constate en los tejidos, para esto, el sistema inmunológico cuanta con células 
especializadas que capturan y presentan antígenos y activan los linfocitos T se llaman células 
presentadoras de antígenos (APC, del inglés antigen-presenting cells). 
 Las funciones de la mayor parte de los linfocitos T requieren su interacción con otras células, 
como las APC y cualquier célula del anfitrión infectada. Para asegurar que los linfocitos T 
interactúen con otras células y no con los antígenos solubles, los receptores del linfocito T para el 
antígeno están diseñados para ver antígenos presentados por moléculas de la superficie de las 
células y no antígenos situados en microbios ni antígenos libres en la circulación o los líquidos 
extracelulares. La tarea de presentar los antígenos asociados a la célula del anfitrión a los 
linfocitos T CD4+ y CD8+ la realizan proteínas especializadas llamadas moléculas del complejo 
principal de histocompatibilidad (MHC, del inglés major histocompatibility complex), que se 
expresan en las superficies de las células del anfitrión. 
 Diferentes linfocitos T responden a antígenos microbianos en diferentes compartimentos 
celulares. Las moléculas del MHC desempeñan una función crucial en la segregación de los 
antígenos del exterior de la célula de los de dentro y presentándolos a diferentes poblaciones de 
linfocitos T. 
 
CARACTERÍSTICASDEL RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO DEPENDIENTE DEL MHC POR LOS LINFOCITOS T 
Características de los antígenos reconocidos por los linfocitos T Explicación 
La mayoría de los linfocitos T reconocen péptidos y no otras 
moléculas 
Solo los péptidos se unen a las moléculas del MHC. 
Los linfocitos T reconocen péptidos lineales y no determinantes 
tridimensionales de los antígenos proteínicos 
Los péptidos lineales se unen a las hendiduras de las moléculas del 
MHC y durante la generación de estos péptidos se pierde la 
estructura tridimensional de la proteína 
Los linfocitos T reconocen antígenos asociados a las células y 
antígenos no solubles 
La mayor parte de los receptores del linfocito T reconocen solo 
complejos péptido-MHC, y las moléculas del MHC son proteínas de 
membrana que muestran péptidos unidos de forma estable en las 
superficies celulares 
Los linfocitos T CD4+ y CD8+ reconocen preferentemente 
antígenos captados de los medios extracelulary citosólico, 
respectivamente 
Las vías de ensamblaje de las moléculas del MHC aseguran que las 
moléculas de la clase II presenten péptidos que derivan de proteínas 
extracelulares y se captan en vesículas en la APC y que las moléculas 
de la clase I presenten péptidos de proteínas citosólicas; CD4y CD8 se 
unen a regiones no polimórficas de las moléculas de las clases II y I 
del MHC, respectivamente. 
 
 Diferentes tipos celulares actúan como APC activando linfocitos T vírgenes y linfocitos T 
efectores previamente diferenciados. 
 
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o Las células dendríticas son las APC más eficaces en la activación de los linfocitos T 
vírgenes y, por tanto, en el inicio de las respuestas de linfocitos T. 
o Los macrófagos y los linfocitos B también funcionan como APC, pero, sobre todo, de 
linfocitos T CD4+ cooperadores previamente activados en lugar de linfocitos T vírgenes. 
Las células dendríticas, los macrófagos y los linfocitos B expresan moléculas de la clase 
II del MHC y otras moléculas implicadas en la estimulación de linfocitos T, y son, por 
tanto, capaces de activar los linfocitos T CD4+. 
 
 Las APC exponen complejos péptido-MHC para su reconocimiento por los linfocitos T, y también 
proporcionan estímulos adicionales necesarios para obtener respuestas completas de los 
linfocitos T. Ya que el antígeno es la primera señal, estos estímulos a veces se denominan 
«segundas señales». 
o Son más importantes para la activación de los linfocitos T vírgenes que para la 
reestimulación de los linfocitos efectores previamente activados y memoria. 
o Las moléculas de la APC unidas a la membrana que sirven para activar a los linfocitos 
T se llaman coestimuladores, porque actúan junto con el antígeno en el estímulo del 
linfocito T. 
 
 La función presentadora del antígeno de la APC aumenta con la exposición a los productos 
microbianos. 
o Esta es una razón por la que el sistema inmunitario responde mejor a los microbios que a 
sustancias no microbianas inocuas. 
o Las células dendríticas y los macrófagos expresan receptores del tipo toll y otros detectores 
de microbios, que responden a los microorganismos aumentando la expresión de 
moléculas del MHC y coestimuladores, mejorando la eficiencia de la presentación del 
antígeno y activando a las APC para producir citocinas, todo lo cual estimula las respuestas 
de linfocitos T. 
o La inducción de respuestas óptimas de linfocitos T frente a antígenos proteínicos 
purificados requiere administrar los antígenos con sustancias llamadas adyuvantes. Los 
adyuvantes son productos de microbios, como micobacterias muertas (usadas en 
experimentos), o que los imitan, y que potencian la expresión de coestimuladores y 
citocinas, así como de las funciones presentadoras de antígenos de las APC. 
 
 Las APC que presentan antígenos a los linfocitos T también reciben señales de estos linfocitos que 
aumentan su función presentadora del antígeno. 
o En particular, los linfocitos T CD4+ que activan el reconocimiento del antígeno y la 
coestimulación expresan moléculas de superficie, sobre todo una llamada ligando de CD40 
(CD 154), que se une al CD40 en las células dendríticas y los macrófagos, y los linfocitos T 
secretan citocinas como el interferón 7 (IFN-7 ), que se une a sus receptores en estas APC. 
o La combinación de las señales del CD40 y las citocinas activa a la APC, lo que aumenta su 
capacidad de procesar y presentar antígenos y aumenta su expresión de coestimuladores 
y la secreción de citocinas que activan a los linfocitos T. 
 
 
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Las células dendríticas pueden ingerir células infectadas y presentar los antígenos de estas células a los 
linfocitos T CD8+. Las células dendríticas son las mejores APC para inducir las respuestas primarias de los 
linfocitos T CD8+, pero esto constituye un especial problema, porque los péptidos antigénicos que estos 
linfocitos reconocen deben derivar de proteínas presentes en el citosol de las células dendríticas. 
1. No obstante, las proteínas víricas pueden producirse en cualquier tipo de célula infectada por un virus, no 
necesariamente en las células dendríticas. 
 Algunas células dendríticas especializadas tienen la capacidad de ingerir células infectadas por 
virus o fragmentos celulares, y llevar las proteínas víricas a su citosol, permitiendo que sean 
presentadas a los linfodtos T CD8+.