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35 Morfología Pequeño; citoplasma escaso Grande; más citoplasma Pequeño LINFOCITOS B Isotipo de inmunoglobulina (Ig) de memoria IgM e IgD Con frecuencia IgG, IgA, IgE Con frecuencia IgG, IgA, IgE Afinidad de Ig producida Relativamente baja Aumenta durante la respuesta inmunitaria Relativamente alta Función efectora Ninguna Secreción de anticuerpos Ninguna Morfología Pequeño; citoplasma escaso Grande: más citplasma; célula plasmática Pequeño Expresión de proteínas de superficie Receptor de quimiocina: CXCR5 Alta Baja ¿? CD27 Baja Alta Alta Linfocitos vírgenes Suelen morir 1 a 3 meses después si no reconocen antígenos. Los linfocitos vírgenes y de memoria se denominan linfocitos en reposo, porque no se dividen activamente ni están realizando ninguna función efectora. Los linfocitos B y T vírgenes (y memoria) no pueden distinguirse fácilmente por su morfología, y a ambos se los observa en extensiones sanguíneas. Antes del estímulo antigénico, los linfocitos vírgenes están en un estado de reposo, o en el estadio G0 del ciclo celular. 1. La supervivencia de los linfocitos vírgenes depende de las señales generadas por receptores para el antígeno y por citocinas. Se propone que el receptor para el antígeno de los linfocitos B vírgenes genera señales de supervivencia incluso sin el antígeno. 2. Los linfocitos T vírgenes reconocen débilmente varios antígenos propios, lo suficiente para generar señales de supervivencia, pero sin desencadenar las fuertes señales necesarias para iniciar la expansión clonal y su diferenciación en células efectoras. 3. Las citocinas son también esenciales para la supervivencia de los linfocitos vírgenes, y los linfocitos B y T vírgenes expresan receptores para estas citocinas. Las más importantes de estas citocinas y quizás, el cambio de ciclo de baja intensidad de linfocitos T vírgenes y el factor activador del linfocito B (BAFF), una citocina que pertenece a la familia TNF, que es preciso para la supervivencia del linfocito B virgen. 4. Proliferación homeostática: Se mantiene un equilibrio entre la muerte de las células y la generación de células nuevas en los órganos linfáticos generadores. Esto está dirigida por las mismas señales – reconocimiento débil de algunos antígenos propios y de citocinas, sobre todo de IL-7– necesarias para el mantenimiento de los linfocitos vírgenes. 5. Expresan una isoforma de 200kDa de una molécula de superficie llamada CD45, que contiene un segmento codificado por un exón designado A, y se llama, por tanto CD45RA (por <<restringido A>>) 36 Es necesario un factor de transcripción llamado factor 2 similar a Kruppel (KLF-2) para el mantenimiento del fenotipo del linfocito T virgen. Linfocitos efectores Son los linfocitos vírgenes que han sufrido la activación y han logrado la capacidad de producir moléculas capaces de eliminar antígenos extraños. o Los linfocitos T efectores son los linfocitos cooperadores y CTL. Los linfocitos T cooperadores, que suelen ser CD4+, expresan moléculas de superficie, como ligando de CD40 (CD154), y secretan citosinas que se unen a los receptores en los macrófagos y los linfocitos B, lo que los activa. Los CTL tienen gránulos citoplasmáticos llenos de proteínas que, cuando se liberan, matan a las células que los CTL reconocen, que suelen ser células infectadas por virus y tumorales. Los linfocitos T efectores CD4+ y CD8+ suelen expresar proteínas de superficie indicativas de una activación reciente, como CD25 (un componente del receptor para IL-2, el factor de crecimiento del linfocito T) y patrones alterados de moléculas de adhesión (selectinas e integrinas) Los fenotipos de diferentes tipos funcionales de linfocitos T efectores CD4+, llamados linfocitos TH1, tH2, y TH17, dependen de los factores de transcripción T-bet, GATA-3 y RORγT, respectivamente así como de cambios epigenéticos en loci de genes de citocinas. o Cuando un linfocito B virgen se topa con uno que concuerda con su anticuerpo unido a membrana, la unión del antígeno con el anticuerpo hace que la célula se divida rápidamente; su progenie se diferencia en células efectoras llamadas células plasmáticas y en linfocitos B de memoria. Estos últimos tienen un lapso de vida mayor que los linfocitos B vírgenes, y expresan el mismo anticuerpo unido a membrana que su célula B progenitora. Las células plasmáticas, por otro lado, producen el anticuerpo en una forma que puede ser secretada y poseen poco o nada de anticuerpo unido a membrana. Los linfocitos B efectores son células secretoras de anticuerpos, incluidas las células plasmáticas. 37 Se calcula que la mitad o más del ARN mensajero de las células codifican proteínas de anticuerpo y una sola célula plasmática puede secretar miles de moléculas de anticuerpos por segundo. Los plasmoblastos que son los precursores circulantes de las células plasmáticas de vida larga, pueden encontrarse en la sangre en cifras bajas. Linfocitos memoria Pueden sobrevivir en un estado funcional inactivo o de cambio lento de ciclo durante meses o años sin necesidad de estimulación por el antígeno y, probablemente, después de se elimine el antígeno. Pueden identificarse por su expresión de proteínas de superficie que los distingue de los linfocitos efectores vírgenes o recién activados, aunque no está claro cuáles de estas proteínas de superficie son marcadores definitivos de las poblaciones de memoria. Los linfocitos T memoria, como los linfocitos T vírgenes, pero no los efectores expresan cantidades altas de receptor de la IL-7 (CD127). Los linfocitos T activados y memoria expresan una isoforma de 180kDa de CD45 en la que se ha eliminado el ARN del exón; esta isoforma se llama CD45RO. Los linfocitos T memoria pueden expresar ciertas clases (isotipos) de Ig de membrana (p ej. IgG, IgE, o IgA), como resultado del cambio de isotipo, mientras que los linfocitos B vírgenes solo expresan IgM e IgD. En los seres humanos, la expresión de CD27 es un marcador de linfocitos B memoria. Son necesarios factores de transcripción para mantener los fenotipos de los linfocitos B y T memoria. CELULAS LINFOCÍTICAS INNATAS (ILC) Comprenden varios subgrupos de células relacionadas que derivan de la médula ósea, con forma de linfocito y funciones efectoras similares a las de los linfocitos T, pero que carecen de receptores para el antígeno del linfocito T. Las principales funciones de las ILC son: o Proporcionar una defensa temprana contra microorganismos patógenos infecciosos. o Reconocer células estresadas y dañadas del anfitrión y ayudar a eliminarlas. o Influir en la respuesta inmunitaria adaptativa posterior. 38 o Linfocitos citolíticos espontáneos (NK, natural killer) que matan en las células infectadas y dañadas y secretan IFN-γ, una citocina que también produce el subgrupo TH1 de los linfocitos T efectores CD4+. Estas células linfoides no tienen inmunoglobulinas en la superficie, tampoco producen anticuerpos y no tienen el marcador CD3 de los linfocitos T, por lo tanto, se trata de una población diferente. Las células NK o citotóxicas naturales se forman en la médula ósea y son capaces de destruir mediante lisis. El mecanismo por el cual son capaces de lisar a otras células se debe a que son capaces de formar perforinas, que son una familia de proteínas que producen agujeros en la membranas citoplasmáticas similares a los agujeros que hace el sistema del complemento cuando se activa. Las células NK tienen en su membrana celular receptores para reaccionar con la porción Fc de la inmunoglobulina G, y por tanto, llegan a fijarse o unirse estrechamente con células cubiertas con los anticuerpos IgG, y a través de esta unión luego liberan las perforinas con lo cual destruyen a las células. o Otro subgrupode células innatas linfocíticas secretan citocinas que producen también ciertos subgrupos de linfocitos T cooperadores CD4+ como la IL-5, la IL-13, la IL-17 y la IL- 22. o Las células inductoras del tejido linfático son un subgrupo de ILC que producen las citocinas linfotoxina (también se menciona en el compendio de Órganos y tejidos del sistema inmunitario) y TNF, y son esenciales para la formación de tejidos linfáticos secundarios organizados.
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