Activación de linfocitos B y T

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Debido a que sólo unos pocos linfocitos son específicos para un antígeno, los linfocitos T y los linfocitos B deben migrar a través del cuerpo para incrementar la probabilidad de que se encuentren con el antígeno particular en un órgano linfoide secundario presentado por APC (Antigen Presenting- Cell).
Linfocitos T
Estos órganos linfoides, en los que ocurre la activación de linfocitos T ante el reconocimiento de su antígeno o activación dependiente de antígeno, incluyen los ganglios linfáticos y el bazo.
Los linfocitos T naïve, los cuales no han tenido contacto con su antígeno, circulan por la sangre y el sistema linfático y se espera que su activación primaria ocurra en los órganos linfoides secundarios.
La activación de los linfocitos T naïve requiere una compleja interacción entre el TCR, los correceptores y las moléculas accesorias con sus respectivos ligandos en las APC. La interacción entre el TCR, el antígeno y las moléculas del MHC proporciona la primera etapa de reconocimiento del antígeno. Tal interacción es estabilizada por los correceptores CD4 y CD8 presentes en los linfocitos Th y Tc, respectivamente. Estas moléculas inician sus propias señales intracelulares que potencian o modulan la señal iniciada por el complejo TCR/Antígeno/MHC.
La transducción de la señal hacia el núcleo comienza la transcripción de genes, los cuales estimulan y regulan la proliferación de los linfocitos T efectores y de memoria.
El TCR no tiene actividad enzimática intrínseca, por ello los linfocitos T dependen de enzimas intracelulares que transforman la información de reconocimiento en señales bioquímicas que permiten el rearreglo del citoesqueleto y las membranas plasmáticas, lo mismo que la movilización de vesículas o la expresión genética.
El llamado señalosoma LAT dirige y amplifica en especial tres vías de señalización: a) la vía de Ca2+; b) la vía de Ras/MAPK (proteínas cinasas activadas por mitógenos), y c) el NF-KB. En conjunto, estas vías de señalización propician la reorganización del citoesqueleto, la activación de moléculas de adhesión, como las integrinas, y la movilización de factores de transcripción, mismos que son indispensables para el crecimiento, la expansión y la diferenciación de linfocitos T.
Imagen siguiente: La interacción entre el TCR, el antígeno y las moléculas de coestimulación median la transducción de la señal hacia el núcleo y da lugar a la transcripción de genes, que estimulan y regulan la proliferación de células T efectoras y de memoria
Imagen anterior: Las moléculas coestimuladoras se expresan en la membrana plasmática de los linfocitos T. Una vez que reconocen a su ligando en la superficie de las APC (células presentadoras de antígeno), modulan la fuerza de adhesión entre los linfocitos y las APC, y generan señales bidireccionales que regulan de manera positiva (PD-1 y CTLA-4) o negativa (CD28, CD40L, ICOS, CD166) las vías de señalización en las células T.
Representación esquemática de la diferenciación de las subpoblaciones de linfocitos T CD4: panel de citocinas secretadas, factores de transcripción característicos y principales citocinas implicadas en su diferenciación.
Mecanismos de coestimulación necesarios para la activación de los linfocitos T citotóxicos (Tc). A) el linfocito Tc es directamente activado por una APC. B) La interacción del linfocito Th1 induce moléculas coestimuladoras en la APC potenciando su capacidad para activar al linfocito Tc. C) El linfocito Th1 sintetiza IL-2 que activa al linfocito Tc.
Los linfocitos T efectores (CD4 o CD8) ejercen su función a través de moléculas de membrana y/o liberando moléculas solubles.
Los linfocitos T citolíticos pueden utilizar varios métodos de lisis:
A) Inducción de muerte celular programada a través de CD95. B) Secreción de perforinas que producen poros en la membrana de la célula diana y granzimas que inducen la apoptosis.
Los linfocitos Th1 activan a los macrófagos y a los linfocitos NK para eliminar patógenos intracelulares.
Linfocitos B
Cada día se producen millones de linfocitos B maduros, los cuales atraviesan por etapas de maduración identificables mediante la expresión de marcadores de superficie distintivos. Las etapas más tempranas ocurren en la médula ósea a partir de un precursor linfoide común (CLP). 
Una vez adquirido el compromiso al linaje Iinfoide B (linfocito pro B), se inicia la recombinación VDJ en el locus de cadena pesada; esto genera diversidad clonal del repertorio. La expresión del preBCR en la superficie por recombinación exitosa de la cadena pesada (VH) induce la recombinación del locus de la cadena ligera (kappa-lambda). 
Una vez recombinada la cadena ligera, se expresa en la superficie el BCR (linfocito B inmaduro), lo cual permite el reconocimiento de antígenos, el inicio de la fase de maduración antígeno dependiente y, por lo tanto, el potencial de autorreactividad en el repertorio. 
El reconocimiento antigénico en esta etapa (por ejemplo, el reconocimiento de autoantígenos) induce selección negativa, con la concomitante disminución de la diversidad clonal total y de la proporción de clonas autorreactivas en el repertorio.
Los linfocitos B se generan en la médula ósea y pasan su vida recirculando entre los órganos linfoides secundarios, donde se concentran los antígenos de una determinada parte de nuestro organismo. La activación de los linfocitos B implica el reconocimiento de un antígeno extraño a través de su BCR. 
Para la activación de los linfocitos B contra la mayoría de los antígenos no poliméricos (antígenos T-dependientes) es además necesaria la colaboración de un linfocito Th2 específico del mismo antígeno que emite señales accesorias al linfocito B en forma de contactos B/T y citocinas. 
Los linfocitos B activados comienzan a proliferar en el órgano linfoide secundario y; posteriormente, se diferencian a células plasmáticas, productoras de anticuerpos, o linfocitos B de memoria, que nos protegerán de infecciones futuras por ese mismo microorganismo. 
En el curso de la activación y proliferación, la respuesta inmunitaria va mejorando continuamente, ya que los linfocitos B cambian el isotipo de su lg y aumentan progresivamente su afinidad por el antígeno. Los linfocitos B vírgenes que salen de la médula ósea expresan IgM e IgD en su superficie y los primeros linfocitos B que se diferencian a células plasmáticas van a secretar fundamentalmente IgM. 
Sin embargo, y con objeto de generar una respuesta inmunitaria más eficaz, los linfocitos B efectores pueden modificar el isotipo de la Ig que producen y con ello las funciones efectoras que dependen de él. El cambio de isotipo está controlado también por linfocitos Th1 y Th2, esta vez, canto a través de contactos B/T (especialmente CD40/CD40L) como mediante la secreción de distintas citocinas. Además, la afinidad de la respuesta humoral mejora con el tempo respecto a la existente en el primer contacto con el antígeno. 
Esta maduración de la afinidad es la consecuencia directa de los procesos de hipermutación somática (que afecta al segmento V de los genes de las lgs, pero no a los C) y la posterior selección de los clones B de mayor afinidad. La maduración de la afinidad tiene lugar en los centros germinales de los órganos linfoides secundarios y es fundamental para su consecución la participación de las denominadas células dendríticas foliculares. 
Sólo los linfocitos B cuyos nuevos receptores poseen una mayor afinidad abandonan el centro germinal y pueden dar lugar a células plasmáticas o linfocitos de memoria. El resto muere por apoptosis. Existen ciertos antígenos poliméricos que son capaces de inducir una respuesta rápida de anticuerpos (IgM) en ausencia de linfocitos Th. Son los denominados antígenos TI o timo-independientes. Este tipo de antígenos no genera memoria, pero constituye una fuente rápida de anticuerpos contra ciertos patógenos extracelulares.