Sistema del complemento

Vista previa del material en texto

El sistema del complemento forma parte de la respuesta inmunológica innata y lo conforman un conjunto de proteasas y factores solubles distribuidos por todo el organismo, sintetizados y secretados por diferentes células ante diversos estímulos que incluyen citocinas y hormonas. Sus funciones incluyen:
a) Opsonización, que facilita la destrucción de agentes patógenos por fagocitosis.
b) Acción citolítica (mediante desequilibrio osmótico), que permite la eliminación de bacterias, células dañadas y transformadas.
c) Potenciar la respuesta inflamatoria (con anafilotoxinas y agentes quimioatrayentes).
d) Depuración de complejos inmunológicos (complejos antígeno-anticuerpo, o Ag-Ac).
El complemento fue descrito como un componente plasmático termolábil (se inactiva al exponerse a 56 ºC durante 30 minutos) que incrementa las propiedades antibacterianas de los anticuerpos. Por esto se llama complemento.
Además de la eliminación de los patógenos, el sistema del complemento participa en la vigilancia inmunológica, la homeostasis, la regulación de la respuesta inflamatoria, la regeneración tisular, la angiogénesis, la movilización de las células madre, el desarrollo del sistema nervioso central y el control de la implantación embrionaria.
Componentes del sistema del complemento
El sistema del complemento incluye más de 30 proteínas solubles o de superficie dentro de las que se incluyen proteasas y receptores de superficie como los PRR (Pattern Recognition Receptor o Receptores de Reconocimiento de Patrones).
Algunas de estas moléculas se denominan componentes y, por ello, se designan con la letra C y un número (C1 al C9). Estos son zimógenos (Un zimógeno o proenzima es un precursor enzimático inactivo, es decir, no cataliza ninguna reacción como hacen las enzimas. Para activarse, necesita de un cambio bioquímico en su estructura que le lleve a conformar un centro activo donde pueda realizar la catálisis.)
Para activarse requieren escindir una porción proteica de bajo peso molecular (identificada con la letra a [como C4a]) de una de mayor peso molecular (identificada con la letra b [como C4b]).
Cuando uno de estos fragmentos se inactiva (por hidratación, por ejemplo) se agrega la letra i antes de la C (iC3b). Cabe mencionar que la numeración de estos componentes corresponde a su descripción inicial en la vía clásica.
Por otro lado, se encuentran factores como el CDSS o DAF (Decay-Accelerating Factor, o factor acelerador de decaimiento), el factor B, el factor P (o properdina), el factor H y las glucoproteínas plasmáticas, formadas por 20 CCP (Control Complement Protein, o proteínas de control del complemento). Éstas se numeran de CCPl a CCP20 a partir del extremo aminoterminal (N-terminal). 
También hay enzimas como las MASP (Mannan-Binding Lectin-Associated Serine Proteases, o serin-proteasas asociadas a la lectina que une manosa). Se han descrito las MASP-1y MASP-2 que forman, junto con la MBL (MannananBinding-Lectin o Lectina que une manosas), el complejo con el que se inicia la vía de las lectinas.
Por último, entre las moléculas funcionalmente relevantes están los receptores a los componentes del complemento.
Vías de activación del complemento
Existen tres vías de activación del complemento: la clásica, la alterna y la vía de las lectinas.
Todas estas vías se diferencian por el tipo de moléculas que inician la cascada de activación, y todas generan C3 convertasa activa, que varía en su conformación de acuerdo con la vía a la que se asocia. La C3 convertasa de las vías clásica y de las lectinas está conformada por C4bC2bC3b; mientras que la de la vía alterna es C3bBbC3b. Se da así la activación de C5 y, a partir de la formación de C5b, se inicia el MAC (Membrane Attack Complex, o complejo de ataque a membrana).
Vía clásica: se inicia por la activación de C1 ya sea por la unión de C1q directamente a la superficie del patógeno o a través de reconocimiento de complejos antígeno-anticuerpo.
Vía de las lectinas: se activa por el reconocimiento de residuos de manosa en la superficie de las bacterias o virus por medio de la MVL y la ficolina.
Vía alternativa: se inicia cuando un componente del complemento C3 se activa de forma espontánea y se une a la superficie de un patógeno
* Tickover (Activación al ralentí): el enlace tioéster interno del C3 se hidroliza espontáneamente en agua, dando una forma activada llamada C3i. 
Vía clásica
Estructura de C1
1. C1q es una proteína compuesta por seis subunidades idénticas con cabezas globulares y colas semejantes a colas del colágeno. 
2. Una vez activa C1q, favorece la autoproteólisis de la C1r que a su vez activa a C1s, cuya proteólisis expone sus dominios catalíticos que constituyen una serinproteasa. Así C1 completo es C1q y en su centro cada uno de los zimógenos C1r y C1s entre sus subunidades.
Al unirse el complejo C1 a la superficie de los patógenos o a las fracciones Fc de anticuerpos unidos a membranas, la fracción C1s (que se encuentra en el centro de C1) rompe a C4, generando C4a y C4b, que se une a la membrana de patógenos. C4b une C2, que también es cortado por C1s, generando C2a yC2b. La unión de C4bC2a activa a la proteasa que es C2a y rompe a C3 en C3a y C3b. El C3b se une al complejo previo y forma a C4bC2aC3b, que es una C3 convertasa de alta eficiencia que seguirá activando a C3.
Vía de las lectinas
MBL se une a los residuos de manosa u otros carbohidratos. Esto activa a las serin-proteasas MASP-1y MASP-2 que a su vez pueden romper a C4 ya C2 (que se une aC4b vía la porción que será C2a) para formar la C3 convertasa C4bC2a, que al unir a C3b formarán a la C3 convertasa de alta eficiencia C4bC2aC3b. 
*MASP (MBL - Associated Serine Proteatease), MBL (Mannan Binding Lectin)
Vía alternativa
C3b (generado espontáneamente en plasma o por la vía clásica) se une directamente a la superficie de bacterias o virus. C3b unida a estas superficies une al Factor B que puede ser entonces cortado por el Factor D. Se forma así el complejo C3bBb que tiene actividad de C3 convertasa y que es estabilizada al unirse el factor P (Properdina). La liberación de más C3b lleva a la formación del complejo C3bBbC3b, que tiene actividad de C5 convertasa, con lo que se genera a la anafilatoxina C5a y a C5b.
C3 convertasa y MAC
La formación de C3 convertasa es el punto en el que convergen las tres vías. La C3 es la proteína del complemento más abundante en el plasma y la presencia de C3b en la superficie del patógeno favorece la destrucción de este por células fagocíticas. La C4b y C3b se adhieren a los complejos inmunológicos o a las bacterias mediante uniones covalentes, y la opsonización de estas células por CX4b, C3b o algunos de sus fragmentos ulteriores facilita la transportación y del aclaramiento en el sistema reticuloendotelial.
El siguiente paso en la vía del complemento es la activación de la C5 convertasa e4b2b3b (en la vía clásica y la vía de las lectinas) o e3b2Bb (en la vía alterna). El depósito continuo de la C3b favorece la generación de la c5 convertasa, que, finalmente, convierte el componente C4 en C5b, lo que inicia el MAE y destruye los patógenos susceptibles, por ejemplo, las bacterias gramnegativas.
Los componentes tardíos del complemento se ensamblan para integrar el MAC, que creará un poro en la membrana del patógeno de cerca de 10 nm.
Esta fase inicia con la C5 convertasa que fija mediante la C3b a C5, y rompe por medio de las serin-proteasas C2a o Cb, lo que da lugar a dos fragmentos, C5a y C5b. Este último se une no covalentemente a la C3b de la C5 convertasa. Una vez unida al complejo, la C5 se une a la C6 y la C7 para conformar la C5b67. Ésta puede unirse a las membranas y a la es, constituida por dos proteínas, C8Beta y C8Alfa-Gamma. La C8Beta se une a la C5b del complejo C5b67 y permite que la C8Alfa-Gamma, hidrofóbica, se inserte a la membrana e induzca la polimerización de 10 a 16 moléculas de C9 en una estructura de anillo denominada MAC.
Fagocitosis mediada por el complemento
Varios componentes del complemento pueden marcarlos patógenos para facilitar la acción de los fagocitos; a esto se le llama opsonización. Las células fagocíticas reconocen C3b en las superficies de los patógenos mediante receptores del complemento (CR) expresados en los fagocitos. Existen cinco tipos de CR; el mejor caracterizado es CR1 (CD35), que se expresa en macrófagos y polimorfonucleares, y se une a C3b. 
Regulación del complemento
Todos los componentes del complemento se activan de manera espontánea a una tasa baja en plasma, pero a veces se unen a las células del huésped y pueden tener consecuencias dañinas, por ello se requiere una serie de proteínas reguladores que controlen las cascadas del complemento en diferentes puntos. Estas proteínas son denominadas RCA (Regulators of Complement Activation), las cuales pueden interferir con la polimerización de subunidades o interferir con la actividad enzimática.