Fagocitosis

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La fagocitosis es un componente crítico de la respuesta inmunológica innata dependiente de energía. Es llevada a cabo por células especializadas
como macrófagos, neutrófilos y células dendríticas (DC). El conjunto de pasos que implica este proceso inicia con el reconocimiento y la unión de los
patógenos a los receptores genéricos, lo que favorece la internalización y el
procesamiento de la fuente antigénica. Mediante este mecanismo se generan fragmentos peptídicos que, presentados en el contexto molecular del
MHC II, activan a los linfocitos T CD4+ antígeno-específicos. Además, la
fagocitosis es necesaria para la eliminación de cuerpos apoptóticos, un aspecto esencial de la homeostasis y la remodelación de los tejidos.
La fagocitosis forma parte de la primera línea de defensa contra una infección y juega un papel clave en la iniciación de la respuesta inmunológica adaptativa, al promover la liberación de citocinas proinflamatorias que favorecen la activación linfocitaria.
Es importante destacar que los fibroblastos, las células epiteliales y endoteliales también pueden realizar este proceso, a pesar de que no son capaces de internalizar microbios. Estas células ingieren cuerpos apoptóticos y contribuyen así a la renovación celular. Los cuerpos apoptóticos también son reconocidos por los fagocitos profesionales y, a diferencia de la reacción inflamatoria desencadenada por agentes infecciosos, median la liberación de moléculas antiinflamatorias, con lo que minimizan el daño a los tejidos.
Las partículas extrañas (tales como bacterias, hongos y parásitos) muestran muchas moléculas que no se encuentran en organismos complejos, denominadas PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns), los cuales son detectados por PRR (Pattern Recognition Receptors) y que comprenden varios tipos de receptores, entre éstos los TLR (Toll Like Receptors) y los SR (Scavenger Receptor).
Fagosoma
De manera inmediata, luego de la unión a los receptores y su posterior internalización, el microorganismo fagocitado es confinado en una gran vacuola intracelular delimitada por una sola bicapa de membrana, denominada fagosoma naciente; su membrana deriva en gran parte de la membrana plasmática y el ambiente luminal es similar al del medio extracelular. 
Tras la internalización de las partículas, el fagosoma experimenta un proceso de maduración en el que se crea un organelo microbicida y degradativo. La maduración del fagosoma se produce mediante la interacción de varios subcompartimientos de la vía endocítica para generar las vacuolas con distintas propiedades bioquímicas. Las etapas de maduración del fagosoma reconocidas son temprana, intermedia y tardía, así como la formación del fagolisosoma. 
A medida que madura el fagosoma, se acidifica debido a la incorporación de H+ en su lumen mediante la ATPasa vacuolar (V-ATPasa). Además, el fagosoma adquiere características degradativas debido al enriquecimiento con varias hidrolasas y otras proteínas antimicrobianas.
Los fagocitos involucran una amplia gama de moléculas con acción microbicida que incluyen la NADPH oxidasa, que ante un estímulo inflamatorio se ensambla y activa para dar lugar a la generación de ROS en el fagosoma 
(A). Además, por medio de la enzima iNOS en el citoplasma se genera NO que difunde al fagolisosoma y se combina con los ROS para producir RNS
(B). Estos intermediarios median el daño en distintos componentes microbianos como lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. El fagocito también cuenta con scavengers y exportadores de nutrientes como la lactoferrina, que privan al microorganismo de factores esenciales para su crecimiento, además de péptidos antimicrobianos y proteínas como las defensinas, que al unirse a fosfolípidos cargados negativamente en la superficie del microorganismo forman un poro que desestabiliza la membrana bacteriana 
(C). En el fagolisosoma del fagocito también existen diversas proteasas que participan en la degradación de distintos componentes del microorganismo. 
Presentación antigénica en el contexto molecular de MHC tipo II
La última fase de la fagocitosis conduce a la presentación antigénica e implica la participación coordinada de diversas moléculas, entre éstas el MHC II, la cadena invariante (I) y la proteína DM.
Las moléculas de MHC II se ensamblan dentro del retículo endoplásmico (RE), seguido de una maduración funcional en compartimientos endosomales ricos en péptidos antigénicos. Dentro del RE, las subunidades a y B del MHC-II se asocian en un proceso mediado por una chaperona conocida como cadena I, también denominada CD74. 
Esta asociación es sumamente importante, ya que en ausencia de la cadena I, los complejos de MHC-II aB son inestables, por lo que se agregan y son retenidos en el RE, lo que genera el fracaso para alcanzar la superficie celular. Sólo las cadenas a y B unidas a la cadena I pueden ser exportadas en vesículas del RE hacia el endosoma.
Las cadenas MHC II a y B se asocian con la cadena invariante I y forman trímeros. 
Estos complejos se exportan a endosomas maduros, vía la red de TG o mediante el reciclaje de la superficie celular. 
Dentro de los endosomas, la cadena I es secuencialmente degradada hasta llegar a la cadena residual del fragmento CLIP.
El desplazamiento del CLIP de la ranura por el ligando de MHC II aB es mediado por el DM y por el DO. La expresión de DO y la regulación de la función de DM implican formación de complejos DM-DO en el RE y el transporte a compartimientos endocíticos. 
Los antígenos que son exportados a endosomas tardíos por fagocitosis, pinocitosis, endocitosis y autofagia son procesados por catepsinas y GILT. 
La adquisición de los péptidos de alta afinidad por MHC II es facilitada por DM. 
Después, los complejos péptido-MHC II son transportados a la superficie celular de las CPAs para el reconocimiento por las células T CD4.
Otros tipos de endocitosis
Macropinocitosis: no depende de receptores, sin embargo pertmite la captuira de antígenos de gran tamaño y material extracelular en vesículas llamadas pinosomas.
Autofagia: entre el 10 y 30% de los péptidos unidos a MHC II derivan de las proteínas citoplasmáticas y nucleares. En la macroautofagia, el material nuclear y citoplasmático son ingeridos por las membranas para formar los autofagosomas.