RESPUESTA INMUNE A PATÓGENOS

Vista previa del material en texto

RESPUESTA INMUNE A PATÓGENOS 
La función principal del sistema inmune es reconocer lo propio de lo no propio y protegernos de patógenos tanto intracelulares (virus, parásitos y algunas bacterias) como extracelulares (como la mayoría de las bacterias, hongos y parásitos). Por otro lado, también elimina estructuras propias modificadas o alteradas (como cáncer, envejecimiento). 
Características de los tipos de inmunidad: 
· Inmunidad innata: Reconocimiento inespecífico del Ag (agente infeccioso). Ausencia de memoria inmunológica. La resistencia o la respuesta no mejoran con el contacto repetido. 
· Inmunidad adaptativa o específica: Reconocimiento específico Ag. Presencia de memoria inmunológica. La resistencia o respuesta mejoran con el contacto repetido. 
Respuesta inmune a la agresión microbiana 
Hay diversas barreras defensivas: 
1. Piel y mucosas: barrera física, epidermis con su cantidad de capas celulares, secreciones que van a impedir la adherencia de las bacterias, también encontramos ácidos grasos que inhiben la proliferación, moléculas dentro del sudor, los vellos de la nariz, el moco protector, el pH protector del estómago, la lisozima en las lágrimas, etc. 
2. Inflamatoria local: activación simultánea de muchos de los sistemas y está compuesta de cinco signos: dolor, rubor, edema, calor y pérdida de función. Surge con el fin defensivo de tratar de aislar y destruir el agente agresor para que no siga la invasión. Hay una serie de factores y cambios vasculares que están mediados por células o por mediadores químicos. 
	 	Mediadores humorales: 
· Celulares: 
· Aminas vasoactivas: serotonina e histamina, son vasodilatadoras y que a su vez activas a los mastocitos para la liberación de sus gránulos. 
· Ac. grasos derivados de lípidos de membrana: prostaglandinas y leucotrienos. 
· Óxido nítrico derivado de membranas endoteliales celulares. 
· Plasmáticos: Factores plasmáticos: bradiquininas, sistema del complemento, sistema fibrinolítico. 
3. Ganglionar 
4. Sanguínea: factores humorales y celulares. 
La capacidad del sistema inmune de enfrentarse exitosamente a los patógenos (éxito del s. inmune) depende de: 
1. Concentrar los antígenos que entran por las puertas de entrada habituales (piel y mucosas) en órganos linfoides. 
2. Los linfocitos vírgenes (no han tenido contacto con Ag) migran a estos órganos para reconocerlos y comenzar la respuesta inmune. Los linfocitos de memoria y efectores derivan de estas células vírgenes estimuladas por antígenos. 
Reconocimiento de los patógenos por el organismo 
Ante el primer contacto del organismo frente a un patógeno, el organismo ya viene preparado para reconocer los patrones moleculares asociados a patógenos y nuestras células tienen receptores de reconocimiento de esos patrones. 
Las células inmunes reconocen moléculas conservadas presentes en todos los microorganismos por receptores ubicados en su superficie. Estas moléculas son los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs), por ej.: lipopolisacáridos de bacterias Gram negativas o el Ac, lipoteicoico de las Gram positivas. 
Por su parte los receptores pueden ser tipo TOLL o receptores de péptidoglicanos, citoplasmáticos NOD1 y NOD2 RIG. 
La unión a estos receptores produce una señal intra-citoplasmática que activa los genes TLR que son responsables de detectar y activar la respuesta inmune inicial. La respuesta final de esta activación es entonces la expresión de citoquinas inflamatorias, quimiocinas, moléculas de adhesión, co-estimulantes moleculares y también citoquinas antivirales. 
Efectos del reconocimiento mediante receptores PAMPs 
Las bacterias inducen a los macrófagos a producir IL-6, esta interleucina al llegar al hepatocito genera proteínas de fase aguda que son: 
· Proteína C reactiva 
· Proteína amieloide 
· Lectinas de unión a manosa 
· Fibrinógeno 
· Surfactante A y D 
La proteína C reactiva tiene capacidad de unirse a la manosa así también como las lectinas de unión a manosa a las bacterias y de esa manera ayudan a la fagocitosis mediante la opsonización. 
Un macrófago activado va a producir interleucina 1, 6 y factor de necrosis tumoral, cuyos efectos globales se observan a continuación. 
 
Sistema del complemento 
Es un sistema bioquímico de proteínas plasmáticas que se activan en cascada semejante a la cascada de coagulación, fibrinolítico o de cininas. 
El complemento tiene varias vías de activación que se observan en la siguiente figura. Cabe destacar vía de las lectinas que funciona a través de la proteína ligadora de manosa. Esta es una proteína sérica grande que se une a la manosa sin reducir, la fucosa y la glucosamina situadas en las superficies bacterianas, micóticas y de otras células. La proteína ligadora de manosa se parece y sustituye al componente C1q de la vía clásica y, al unirse a las superficies bacterianas, activa la escisión de la serina-proteasa asociada a la proteína ligadora de manosa. De aquí en más sigue los pasos de la vía clásica. 
 
Complejo de ataque a membrana 
Es una serie de proteínas de C9 que van a formar un poro de membrana para que se produzca la lisis bacteriana o a nivel de una célula infectada por virus. Esto genera un cambio de osmolaridad en la célula, por lo que se lisa, pero no es la única función del complemento: 
· Citolíticas (C5C6C7C8C9, CAM): lisis osmótica 
· Bacterias Gram negativas: el CAM se pega a la membrana externa e ingresa la lisozima que degrada. 
· Bacterias Gram positivas: son más resistentes a la acción del CAM, comenzado la acción de la lisozima que genera fisuras para el ingreso posterior de beta lisina que alterará el metabolismo celular.  Proinflamatorias: C2b, anafilotoxinas 
· Factores quimiotácticos: C5a, C3a 
· Opsonizante: C3b, C4b 
· Reguladora de la RIE: C3b, C3d. Llega un momento en el que debe frenarse la acción por estos factores inhibitorios. 
· Solubilización de complejos Ag-Ac: estos complejos deben solubilizarse porque si estos complejos siguen circulando por el torrente sanguíneo pueden depositarse en el riñón o en el endotelio y así, generar trombos. 
Fagocitosis 
Mecanismo celular de defensa innata mediado por fagocitos profesionales como los polimorfo nucleares neutrófilos (PNN) o el sistema monocito (circulantes) – macrófago (tisular). 
Etapas de la fagocitosis 
1. Adherencia del fagocito al endotelio vascular: mediadores de la inflamación IL-1, TNF e IFN alfa permiten la expresión en el endotelio de selectinas (unión laxa) e integrinas (uniones intensas). Esto permite la unión al endotelio de monocitos y PMN por un mecanismo de rodamiento y adherencia. 
2. Quimiotaxis: migración dirigida por moléculas quimiotácticas C5a, fibrinopéptidos, leucotrienos, citosinas (IL-1 y TNF). Se genera una movilización lenta y pasaje celular atravesando el endotelio hacia el sitio de infección. 
3. Opsonización: unión inespecífica entre microorganismo extraño y fagocito, paso necesario para la internalización. 
4. Adherencia del patógeno al fagocito. 
5. Ingestión: emisión de pseudópodos (red de actina), avance celular, contacto partícula-receptores (opsonización), unión más íntima con rodeamiento, atracción al interior y formación de una vacuola, el fagosoma. Existe una mayor facilidad para englobar partículas hidrófobas como las de micobacterium tuberculosis y una menor facilidad para sustancias hidrófilas como las de Streptococcus pneumoniae con cápsula. 
6. Degranulación. 
7. Digestión o Bacteriolisis: la destrucción celular se da por dos mecanismos, el estallido o brote respiratorio (dependiente de oxígeno) y por enzimas lisosómicas (independiente de oxígeno) como Lisozima para la digestión de las paredes de las bacterias Gram +, Lactoferria que acompleja el hierro necesario para la vida de la bacteria o Defensinas que permeabilizan las membranas plasmáticas de bacterias y hongos. 
 
Respuesta inmune frente a los distintos patógenos 
Bacterias 
En general estos patógenos se comportan como extracelulares, al ingresar al organismo van a provocar la inflamación local y si la infección y la replicacióndel microorganismo siguen es porque el microorganismo tiene mayor capacidad invasiva. 
En este caso se va a encontrar con todos los componentes de la respuesta innata celular activada por los receptores contra los PAMPs, y en el caso de la respuesta humoral se va a activar el complemento que va a generar principalmente el CAM. Varias fracciones activadas del complemento actúan como anafilotoxinas (aumentan el proceso de inflamación), y también como sustancias quimiotácticas que van a atraer a los fagocitos profesionales. 
La activación de los fagocitos profesionales mediada por los PAMPs va a generar interleucinas mediadoras de mayor inflamación como la IL-1, IL-6 y FNT, por otro lado, también vamos a tener la producción de interleucina 12 que va a activar a los LNK (natural killer) que producen INTy. Además, los receptores PAMP, receptores para opsoninas (C3b, C4b) y mecanismos bactericidas van a seguir activando a los macrófagos. Una vez que el macrófago activado ha generado todo esto se genera la presentación de Ag y también la activación de los mecanismos bactericidas por parte del macrófago 
A nivel de la inmunidad adaptativa se genera la activación de clones específicos de LT y LB. Los LB son muy importantes por la producción de anticuerpos que generan la neutralización, inhibiendo la adherencia y colonización mediante la Ig A y en el caso de la presencia de toxinas se producen Ac que neutralizan a las mismas denominadas antitoxinas. También se produce la activación del complemento por la vía clásica (IgM, IgG) y la activación de los macrófagos por receptores de fragmento Fc para inmunoglobulinas específicas siendo esta respuesta mucho superior a la de la inmunidad innata. 
Los linfocitos T helper son muy importantes porque se produce la colaboración LTh-LB donde se produce a su vez la diferenciación a célula plasmática y producción de Ac específicos. La activación de LTh2 CD4 para patógenos exógenos con liberación de citocinas median la inflamación, activan más macrófagos y producen la expansión clonal de LB para la producción de Ac específicos. 
Ejemplos importantes: 
· Bacterias extracelulares poco invasivas y con Factores de patogenicidad con toxinas: Corynebacterium diphteriae, Vibrio cholerae. Dónde la actividad de los Ac neutralizantes va a ser muy importante. 
· Bacterias más invasivas: Respuesta por anticuerpos que activan el complemento para aumentar la fagocitosis. Neisseeria meningitidis, Staphylococcus aureus. 
Respuesta ante un segundo contacto 
Principalmente los LB ya tienen en su superficie Ac específicos contra la bacteria. Mediado por los LT helper se va a producir la transformación a célula plasmática que va a generar una alta concentración de Ac específicos, a su vez estos Ac van a generar la activación de la vía clásica del complemento que, por un lado, mediante el CAM va a producir la lisis del microorganismo y por el otro, fragmentos del complemento estimulan la inflamación. 
Evasión bacteriana 
Existen mecanismos de evasión bacteriana donde nuestro sistema inmune ya no puede defenderse con tanta eficacia. Ejemplos de esto son Mycobacterium tuberculosis M. leprae que tiene la característica de que en su pared tiene gran cantidad y concentración de lípidos y ceras con lo que inhibe la fagocitosis, entonces la activación de los macrófagos puede provocar lesión tisular generando granulomas y manteniendo a los microorganismos viables intracelularmente. En el caso de M. avium-intracellulare se producen infecciones oportunistas en inmunodeprimidos (SIDA). 
Debido a que no existe una inmunidad de alta eficiencia contra M. tuberculosis se hace una prueba que se denomina “prueba de la tuberculina” (PPD) para observar si tenemos algún tipo de protección contra este microorganismo, es decir que si persiste memoria inmunológica se pondrá en evidencia y permitirá diferenciar los individuos que han tenido contacto con el microorganismo (tuberculina positivos) de los que no (tuberculina negativos). Esto se denomina respuesta mediada por linfocitos de hipersensibilidad retardada o de tipo IV. 
Otra estructura bacteriana capaz de evadir el sistema inmune es la cápsula que está formada por un polisacárido que inhibe también la fagocitosis, requiere la opsonización para la ingestión y la digestión y también interfiere en la adherencia de leucocitos y bacterias. Ejemplos de importancia clínica: S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Klebsiella pneuminiae (este último tiene una estructura tipo cápsula). 
Otras bacterias tienen mecanismos de supervivencia intracelular: 
· Brucella abortus: Inhibe la presentación Ag CMHII, impide la colaboración de macrófagos y LT. 
· Listeria monocitógenes: Neutraliza el brote respiratorio. 
· M. tuberculosis: Bloque la fusión fagosoma-lisosoma 
Virus 
La inmunidad innata retrasa la multiplicación, pero no hay eliminación efectiva. Tenemos la intervención del INF alfa y beta, L natural killer (LNK) y macrófagos. 
Cuando el virus entra a la célula, estimula al genoma para la producción de sus propias proteínas, pero este genoma sintetiza interleucinas que van a activar células vecinas para la producción de interferones que van a inhibir la síntesis por parte de los ribosomas celulares de las proteínas propias del virus y por ende no puede formar la partícula completa. También tenemos las citosinas que aumentan la expresión de las moléculas de clase 1 para poder presentar los distintos tipos de Ag virales, además de la producción de interferón alfa. 
Diseminación viral 
Puede ser extracelular, intracelular o plasmídica/genoma incorporado. 
Para frenar la diseminación viral a nivel extracelular vamos a tener a la IgA secretora (que se adhiere al virus e impide la adherencia del virus a la célula y su posterior ingreso) y también enzimas que destruyen las cápsides. A nivel intracelular tenemos, por ejemplo, el Herpes virus que se disemina rápidamente porque habita en un ganglio nervioso y en este caso la inmunidad celular prima sobre la inmunidad humoral. 
Interferón tipo 1 (alfa y beta) 
Es sintetizado por células infectadas por detección de ADN o ARN viral por medio de los receptores Toll y Rig y también por quinasas citoplasmáticas activadas. Su acción es interferir en la replicación por inhibición de la síntesis proteica, degradación de ARNm y activa la apoptosis de la célula infectada. Por otro lado, las citoquinas secretadas al medio externo van a prevenir a las células vecinas inhibiendo la adherencia del virus a sus receptores específicos. 
Linfocitos Natural Killer 
Detectan células infectadas por disminución en la concentración de MHC-I. Su acción es la degranulación y la muerte celular por medio de granzimas y perforinas, y la estimulación de síntesis de mayor concentración de INFy para activar a las células presentadoras de Ag y a los LT citotóxicos 
Inmunidad adaptativa 
La eliminación efectiva se produce por el LT citotóxico CD8+ mediado por el LTh1 activado por INF-y y IL-2, generando muerte celular. A nivel de la inmunidad adaptativa hay producción de anticuerpos neutralizantes a nivel de las mucosas (IgA), opsonizantes, en el foco inflamatorio IgG y la unión Ag-Ac que estimula la fagocitosis y activa la vía clásica del complemento. 
Evasión de la respuesta inmune 
· Variación antigénica: Esto lleva a que sus receptores superficiales sean diferentes y que no sean reconocidos por nuestras células y por ende permitan la replicación viral. Por ej. la gripe, donde el 30% de variabilidad se encuentra por errores cometidos por la enzima transcriptasa en regiones hipervariables de la proteína Gp 120. En el virus de la influenza tenemos cambios menores o deriva antigénica, resultado de mutaciones puntuales en genes que codifican para HA y NA y cambios mayores o cambio antigénico que obedecen a sustituciones o reordenamientos de segmentos enteros de ARN. 
· Inhibidores del complemento: Actúan como homólogos del CD59 que inhibe al CAM. Ej. Herpes. 
· Inhibición de presentación del Ag: Bloquean la proteína TAP del citosol y nopermiten la unión al MHC I. Ej. Adenovirus, EBV humano. 
· Inhibición de la acción de citocinas: sintetizan péptidos homólogos que bloquean a los receptores para las citocinas. Ej. VHS (virus del herpes simple). 
· Bloqueo de células inmunocompetentes: Bloquean a los macrófagos y LTCD4. Ej. HIV, EBV. 
· Infecciones persistentes en nichos inmunoprivilegiados: Donde no existen inmunoglobulinas o células competentes. Por ejemplo la infección de neuronas no accesibles a los LTc en el caso del virus rábico, rubéola o CMV (citomegalovirus). 
· Inserción en el genoma del huésped: Reovirus 
· Apoptosis: Puede ocurrir que se estimule una apoptosis temprana con liberación de más viriones o que se inhiba y de ese modo se encubre al patógeno. 
· Supresión de la respuesta inmune: Infectan directamente a as células del sistema inmune como linfocitos o macrófagos alterando su función e inhibiendo la inmunidad adaptativa. Este fenómeno de supresión inmune es visto en infecciones causadas por VIH, virus Epstein Barr, CMV y virus del sarampión entre otros. 
· Otros mecanismos: La expresión limitada de Ag en las membranas celulares (arenavirus (virus hemorrágico), rabdovirus (virus rabia)) y la persistencia viral en sitios poco accesibles a a respuesta inmune (papilomavirus) 
Hongos 
Son un grupo muy diverso de microorganismos, con excepción de Cándida la mayoría se adquiere del ambiente, se presentan en pacientes inmunocomprometidos y son raras las enfermedades sistémicas en inmunocompetentes. 
Su estructura diferencial se basa en que están formados por glucomananos y ergosterol. 
Mecanismo de defensa anti fúngica: 
· Hipersensibilidad tardía 
· Liberación de citosinas 
· Activación de macrófagos 
· Reacción granulomatosa 
A nivel de la respuesta inmune innata ante Candida y pneumocystis, se los interfiere produciendo diferentes patrones glucídicos de sus glucanos de superficie lo que los hace invisibles a la vía TLR (receptores TOLL). Las células dendríticas son las más efectivas en la presentación de Ag estimulando células T, iniciando la respuesta Th1 y los macrófagos activados por interferón tienen una importante acción regulatoria. Activación del complemento por la vía alterna, esfuerzo de los macrófagos por ingerir al hongo, liberación de enzimas. Los macrófagos y NK tratan de destruir fragmentos y esporas. Algunos LT y NK ejercen efecto citotóxico en levaduras (Criptococcus y Cándida albicans). 
Parásitos 
Los parásitos son organismos muy complejos y tienen un ciclo de vida directo o indirecto (hospedadores intermediarios). 
Afectan al hombre en la sangre como el Tripanosoma, dentro del GR como Plasmodium o en el hígado como Fasciola. 
Pueden actuar como intracelulares o extracelulares y presentan varios mecanismos de interferencia al sistema inmune, por ej., las Tenias de varios metros pueden vivir en el intestino sin respuesta inflamatoria. 
Inmunidad innata 
Es poco eficiente, no activa el complemento, sólo se activan los macrófagos, pero en forma muy incompleta. 
Inmunidad adaptativa 
Es la más eficiente, pero esto depende del ciclo del parásito. Cuando el ciclo es extracelular la respuesta humoral lo único que puede hacer es impedir 
el ingreso a nuevas células. Mientras que la respuesta celular principalmente es a través de la CPA que activa a los LB para la producción de IgE, esta inmunoglobulina tiene receptores a nivel de mastocitos y eosinófilos. 
Si el ciclo es intracelular la respuesta humoral es muy ineficiente porque no llegan los Ac al lugar mientras que la respuesta celular es mediada por el MHC I que va a activar a los linfocitos Th1. 
Vacunación 
Es un gran modo de prevención, generan respuestas inmunes de memoria, implica una respuesta más rápida y eficaz con el microorganismo ante la segunda exposición, también generan inmunidad masiva y detienen la propagación del agente infeccioso.