TRATAMIENTO DE LA CARDIOPATIA ISQUEMICA

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FISIOPATOLOGÍA DE LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
FISIOPATOLOGÍA DE LA ANGINA DE PECHO
FARMACOTERAPIA DE LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
 ■ Nitratos orgánicos
 ■ Bloqueadores de los canales de Ca2+
 ■ Betabloqueadores
 ■ Agentes antiplaquetarios, antiintegrina y antitrombóticos
 ■ Otros agentes antianginosos
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS
 ■ Enfermedad arterial coronaria estable
 ■ Síndromes coronarios agudos
 ■ Claudicación y enfermedad vascular periférica
TERAPIA MECANOFARMACOLÓGICA: ESTENTS ENDOVASCULARES 
LIBERADORES DE FÁRMACOS
Capítulo
Tratamiento de la cardiopatía 
isquémica
Fisiopatología de la cardiopatía isquémica
La comprensión fisiopatológica de la cardiopatía isquémica ha experi-
mentado cambios importantes en las últimas dos décadas: desde un con-
cepto de calcificación localizada que provoca constricciones progresivas 
de las arterias coronarias, isquemia y angina de pecho inducida por el 
ejercicio, hasta una enfermedad inflamatoria sistémica de las arterias, in-
cluidas las coronarias (de ahí, el nombre CAD). Un hallazgo clave en este 
cambio de paradigma fue que la mayoría de las oclusiones que causan 
infarto ocurren en placas pequeñas a medianas (“placas activas”) por trom-
bosis, en lugar de en estenosis hemodinámicamente relevante por estre-
chamiento progresivo. Por tanto, además del mero tamaño de una placa 
obstructiva, la actividad inflamatoria del proceso aterosclerótico, la esta-
bilidad de la placa y la reactividad plaquetaria parecen determinar el pro-
nóstico (Libby et al., 2002).
La aterosclerosis abarca el aumento de la sedimentación de lípidos en 
el espacio subendotelial (placa temprana), la disfunción endotelial con 
disminución en la producción de NO, menor vasodilatación y mayor ries-
go de adhesión plaquetaria, el influjo de células depuradoras de lípidos 
(principalmente macrófagos), necrosis, inflamación estéril, proliferación 
de células del músculo liso y calcificación, y estrechamiento de los vasos 
sanguíneos al aumentar la formación de la placa. Si el revestimiento del 
endotelio de la placa o la capa celular que rodea el núcleo necrótico de la 
placa se rompe, los materiales trombogénicos como el colágeno se pre-
sentan al torrente sanguíneo, causando la adhesión plaquetaria, la sedi-
mentación de fibrina, la formación de trombos y el cierre del vaso 
sanguíneo.
Los factores desencadenantes pueden ser no sólo inflamación aguda 
(p. ej., influenza), sino también valores máximos de presión sanguínea 
durante el ejercicio físico o estrés emocional (p. ej., el manifestado por una 
emergencia que pone en riesgo la vida y en fanáticos ansiosos en los par-
tidos de fútbol). Es importante destacar que el proceso es dinámico, y la 
formación neta de trombos es el resultado del equilibrio entre la trombo-
sis y la trombólisis por el sistema fibrinolítico (plasminógeno). El grado y 
la duración de la obstrucción coronaria y, por consiguiente, de la isquemia 
del miocardio corriente abajo (y su tamaño) determinan el grado de necro-
sis del tejido muscular, es decir, el tamaño del infarto.
Tomados en conjunto, los factores importantes que determinan el pro-
greso de la enfermedad de la arteria coronaria (CAD, coronary artery di-
sease) son la concentración de lípidos en la sangre, la función endotelial, 
la presión arterial (como un factor mecánico que predispone a la rotura 
de la placa), la actividad del sistema inflamatorio y la reactividad de los 
sistemas pro y antitrombóticos. Se debe aconsejar a los pacientes con 
CAD no sólo practicar ejercicio regularmente, dejar de fumar y controlar 
bien la presión arterial y el peso corporal, sino también tratarse con estati-
nas, aspirina y antagonistas de los receptores adrenérgicos (betabloquea-
dores), y vacunarse anualmente contra la influenza. La implementación 
generalizada de este régimen de combinación de fármacos y el tratamien-
to considerablemente mejorado de los síndromes coronarios agudos 
(ACS, acute coronary syndrome) probablemente explican la reducción con-
tinua de los infartos de miocardio (MI, myocardial infarction) y la letalidad 
cardiovascular corregida por edad en los países occidentales (–42% entre 
2000 y 2011, Mozaffarian et al., 2015). De manera curiosa, la incidencia 
de infarto de miocardio con elevación de ST (STEMI, ST-segment elevation 
myocardial infarction) grande clásico está disminuyendo a medida que au-
menta la de los pequeños no STEMI. Esto plantea la hipótesis de que la 
patogénesis dominante de la trombosis coronaria aguda puede haber 
cambiado desde la ruptura de placas inflamatorias ricas en lípidos (en la 
era de la preestatina) hasta la erosión de las placas estables (Libby y Pas-
terkamp, 2015).
Los agentes antiplaquetarios, los fármacos fibrinolíticos, los anticoa-
gulantes y las estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) se anali-
zan sistemáticamente en los capítulos 32 y 33. Este capítulo se centra en 
la farmacoterapia para la angina de pecho y la isquemia miocárdica.
Fisiopatología de la angina de pecho
La angina de pecho, manifestación primaria de la cardiopatía isquémica, 
es causada por episodios transitorios de isquemia del miocardio, que se 
deben a un desequilibrio en la relación entre el suministro y la demanda 
de oxígeno del miocardio. Este desequilibrio puede ser consecuencia de 
un aumento en la demanda de oxígeno del miocardio (que depende de la 
frecuencia cardiaca, la contractilidad ventricular y la tensión de la pared 
ventricular) o de una disminución del suministro de oxígeno al miocardio 
(principalmente determinado por el flujo sanguíneo coronario, pero oca-
sionalmente modificado por la capacidad para transportar oxígeno que 
tiene la sangre) o a veces provenir de ambos factores (figura 27-1). Dado 
que el flujo sanguíneo es inversamente proporcional a la cuarta potencia 
del radio luminal de la arteria, la disminución progresiva del radio vascu-
lar que caracteriza la aterosclerosis coronaria puede afectar el flujo san-
guíneo coronario y provocar síntomas de angina cuando aumenta la 
demanda de O2 del miocardio, como ocurre con el esfuerzo (la llamada 
forma típica y más prevalente de angina de pecho). En algunos pacientes, 
los síntomas anginosos pueden ocurrir sin ningún aumento en la deman-
da de O2 del miocardio, sino como consecuencia de una reducción 
abrupta en el flujo sanguíneo, lo cual podría resultar de una trombosis 
coronaria (angina inestable o ACS), o de vasoespasmo localizado (angina 
inestable o de Prinzmetal). Independientemente de los factores desenca-
denantes, la sensación de angina es similar en la mayoría de los pacien-
tes. La angina típica se experimenta como una molestia subesternal 
pesada y compresiva (rara vez se describe como un “dolor”), que a menu-
do irradia hacia el hombro izquierdo, la cara flexora del brazo izquierdo, 
la mandíbula o el epigastrio. Sin embargo, una minoría significativa de 
pacientes nota incomodidad en un lugar diferente o con características 
distintas. Es más probable que las mujeres, los ancianos y los diabéticos 
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Abreviaturas
ACE: (angiotensin-converting enzyme) Enzima convertidora de 
angiotensina
ACEI: (angiotensin-converting enzyme inhibitor) Inhibidor de la enzima 
convertidora de angiotensina
ACS: (acute coronary syndrome) Síndrome coronario agudo
ALDH2: (mitochondrial aldehyde dehydrogenase) Aldehído 
deshidrogenasa mitocondrial
ARB: (angiotensin receptor blocker) Bloqueador del receptor de angiotensina
AV: (atrioventricular) Auriculoventricular 
CABG: (coronary artery bypass grafting) Injerto de derivación arterial 
coronaria 
CAD: (coronary artery disease) Enfermedad de la arteria coronaria
COX-1: (cyclooxygenase isoform 1) Isoforma de ciclooxigenasa 1
CYP: (cytochrome P450) Citocromo P450
EC50: (half-maximal effective concentration) Concentración efectiva 
media-máxima
EMA: (European Medicines Agency) Agencia Europea de Medicamentos
eNOS: (endothelialNOS) NOS endotelial
FDA: (U.S. Food and Drug Administration) Administración de Alimentos 
y Medicamentos 
FFA: (free fatty acid) Ácido graso libre
GI: (gastrointestinal) Gastrointestinal
GTN: [glyceryl trinitrate (nitroglycerin)] Trinitrato de glicerilo (nitroglicerina)
HCM: (hypertrophic cardiomyopathy) Miocardiopatía hipertrófica
HCN: (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated) Canales iónicos 
regulados por nucleótidos y activados por hiperpolarización
HMG-CoA: (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A) 3-hidroxi-3-
metilglutaril coenzima A
iNOS: (inducible NOS) NOS inducible
IP3: (inositol 1,4,5-trisphosphate) 1,4,5-trifosfato de inositol
ISDN: (isosorbide dinitrate) Dinitrato de isosorbida
ISMN: (isosorbide-5-mononitrate) 5-mononitrato de isosorbida
MI: (myocardial infarction) Infarto de miocardio
nNOS: (neuronal NOS) NOS neuronal
NO: (nitric oxide) Óxido nítrico
NOS: (nitric oxide synthase) Óxido nítrico sintasa
NSTEMI: (non–ST-elevation myocardial infarction) Infarto de miocardio 
sin elevación de ST
PDE: (cyclic nucleotide phosphodiesterase) Nucleótido cíclico fosfodiesterasa 
Pgp: (P-glycoprotein) P-glucoproteína
PLC: (phospholipase C) Fosfolipasa C
rTPA: (recombinant tissue plasminogen activator) Activador de 
plasminógeno tisular recombinante
SA: (sinoatrial) Sinoauricular
SNS: (sympathetic nervous system) Sistema nervioso simpático
STEMI: (ST-segment elevation myocardial infarction) Infarto de miocardio 
con elevación de ST
Tn: (troponin) Troponina
TxA2: (thromboxane A2) Tromboxano A2
estable durante muchos años o volverse inestable, aumentar en frecuen-
cia o gravedad e, incluso, ocurrir durante el reposo. En la típica angina 
estable, el sustrato patológico suele ser el estrechamiento aterosclerótico 
fijo de una arteria coronaria epicárdica, a lo que el esfuerzo o el estrés 
emocional sobreañade un aumento en la demanda de O2 del miocardio. 
En la angina variante, el vasoespasmo coronario focal o difuso reduce de 
manera episódica el flujo coronario. Los pacientes también pueden mos-
trar un patrón mixto de angina con la adición y alteración del tono vascu-
lar sobreañadido al estrechamiento aterosclerótico. En la mayoría de los 
pacientes con angina inestable, la ruptura de una placa aterosclerótica, 
con la consecuente adhesión y agregación plaquetaria, disminuye el flujo 
sanguíneo coronario. La trombosis sobreañadida puede conducir a la 
abrogación completa del flujo sanguíneo. Las placas ateroscleróticas con 
capuchones fibrosos más delgados parecen ser más “vulnerables” a la 
ruptura.
La isquemia del miocardio también puede ser silente, con evidencia de 
isquemia electrocardiográfica, ecocardiográfica o con radionúclidos, en 
ausencia de síntomas. Algunos pacientes sólo tienen isquemia silente, 
pero la mayoría de los que presentan este cuadro también tienen episo-
dios sintomáticos. Los desencadenantes de la isquemia silente parecen 
ser los mismos que los de la isquemia sintomática. Ahora sabemos que la 
carga isquémica (es decir, el tiempo total que un paciente es isquémico ca-
da día) es mayor en muchos pacientes de lo que fue reconocido previa-
mente. En la mayoría de los ensayos, los agentes que son eficaces en la 
angina típica también son eficaces para reducir la isquemia silente. Los 
betabloqueadores parecen ser más efectivos que los bloqueadores de los 
canales de Ca2+ en la prevención de los episodios. No se ha demostrado 
que la terapia dirigida a abolir toda la isquemia silente brinde beneficio 
adicional en comparación con la terapia convencional.
Farmacoterapia de la cardiopatía isquémica
Los principales agentes farmacológicos utilizados en el tratamiento de la 
angina son los nitrovasodilatadores, los betabloqueadores (capítulo 12) y 
los bloqueadores de los canales de Ca2+. En pacientes con angina típica 
inducida por el ejercicio sobre la base de una CAD, estos agentes antian-
ginosos mejoran el equilibrio entre el suministro y la demanda de O2 del 
miocardio, principalmente, al reducir la demanda de O2 del miocardio 
mediante la disminución de la frecuencia cardiaca, la contractilidad mio-
cárdica o el estrés de la pared ventricular. El aumento del suministro de 
O2 dilatando la vasculatura coronaria puede desempeñar un papel adi-
cional y es el principal efecto de los nitrovasodilatadores y los bloqueado-
res de los canales de Ca2+ en la angina variante.
Por el contrario, el objetivo terapéutico principal en los ACS con angi-
na inestable es prevenir o reducir la formación de trombos coronarios e 
incrementar el flujo sanguíneo al miocardio; las estrategias incluyen el 
uso de agentes antiplaquetarios y heparina, a menudo acompañados de 
esfuerzos para restaurar el flujo por medios mecánicos, que incluyen in-
tervenciones coronarias percutáneas con estents coronarios o (con me-
nor frecuencia) cirugía de derivación coronaria de emergencia. El 
objetivo terapéutico principal en la angina variante o de Prinzmetal es 
prevenir el vasoespasmo coronario.
Los agentes antianginosos pueden proporcionar un tratamiento profi-
láctico o sintomático, pero los betabloqueadores también reducen la mor-
talidad, aparentemente al disminuir la incidencia de muerte cardiaca 
repentina asociada con la isquemia y el infarto de miocardio. El uso cró-
nico de vasodilatadores de nitratos orgánicos, que son altamente eficaces 
en el tratamiento de la angina, no se relaciona con mejoras en las cifras 
experimenten isquemia miocárdica con síntomas atípicos. En la mayoría 
de los pacientes con angina típica, cuyos síntomas son provocados por el 
ejercicio, el cuadro se alivia con el descanso o con la administración de 
nitroglicerina sublingual.
La angina de pecho es un síntoma común que afecta a 8 millones de 
estadounidenses (Mozaffarian et al., 2015); puede ocurrir con un patrón 
 Demanda de O2 Suministro de O2
EQUILIBRIO
=
>
ISQUEMIA
Flujo 
sanguíneo
coronario
Flujo 
sanguíneo
regional del
miocardio
También estatinas,
antitrombóticos
Vasodilatadores
(en particular, bloqueadores
de los canales de Ca2+)
Agentes que aumentan el suministro de O2
Betabloqueadores
Algunos bloqueadores 
de los canales de Ca2+
Nitratos orgánicos
Bloqueadores de los 
canales de Ca2+
Agentes que disminuyen la demanda de O2 
Ritmo cardiaco
Contractilidad
Precarga
Poscarga
Figura 27-1 Modificación farmacológica de los principales determinantes del suministro de O2 al miocardio. Cuando los requerimientos de O2 del miocardio exceden el sumi-
nistro de O2, se produce un episodio de isquemia. Esta figura muestra los principales sitios de acción hemodinámica de los agentes farmacológicos que pueden 
reducir la demanda de O2 (lado izquierdo) o mejorar el suministro de O2 (lado derecho). Algunas clases de agentes tienen múltiples efectos. Los estents, la 
angioplastia y la revascularización coronaria quirúrgica son intervenciones mecánicas que aumentan el suministro de O2. Tanto la farmacoterapia como la meca-
noterapia intentan restablecer un equilibrio dinámico entre la demanda de O2 y el suministro de O2.
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PERSPECTIVA HISTÓRICA
La nitroglicerina fue sintetizada por primera vez en 1846 por Sobrero, 
quien observó que una pequeña cantidad colocada en la lengua provocaba 
un fuerte dolor de cabeza. Las propiedades explosivas de la nitroglicerina 
también se detectaron pronto, y el control de este compuesto inestable 
para uso militar e industrial no se realizó hasta que Alfred Nobel ideó un 
proceso que estabilizó la nitroglicerina y patentó un detonador especiali-
zado en 1863. La gran fortuna que Nobel acumuló de la patente del deto-
nador de nitroglicerina proporcionó los fondos utilizados posteriormente 
para establecer los premios Nobel. En 1857, T. Lauder Brunton de Edim-
burgo (sin relación con el editor de este volumen) había administrado 
nitrito de amilo, un vasodepresor conocido, por inhalación, y observado 
que el dolor anginoso cedía en 30-60 segundos.Sin embargo, la acción del 
nitrito de amilo era transitoria y la dosificación, difícil de ajustar. Poste-
riormente, William Murrell descubrió que la acción de la nitroglicerina 
imitaba a la del nitrito de amilo y estableció el uso de nitroglicerina sublin-
gual para el alivio del ataque anginoso agudo y como agente profiláctico 
que debía tomarse antes de hacer ejercicio. La observación empírica de 
que los nitratos orgánicos podrían aliviar de forma drástica y segura los 
síntomas de la angina de pecho condujo a su aceptación generalizada por 
parte de la profesión médica. De hecho, a Alfred Nobel le fue prescrita la 
nitroglicerina por sus médicos cuando desarrolló angina de pecho en 
1890. Las investigaciones básicas definieron la utilidad del NO tanto en la 
vasodilatación producida por los nitratos como en la vasodilatación endó-
gena. La importancia del NO como molécula de señalización en el sistema 
cardiovascular y en otras zonas fue reconocida con la concesión del Pre-
mio Nobel de Medicina y Fisiología de 1998 a los farmacólogos Robert 
Furchgott, Louis Ignarro y Ferid Murad.
de mortalidad cardiaca, y algunos investigadores han sugerido que el uso 
durante largo tiempo de nitroglicerina puede tener efectos cardiovascula-
res adversos (Parker, 2004).
Además del alivio sintomático del dolor de angina conferido por los 
fármacos antianginosos, los pacientes con CAD deben ser tratados con 
medicamentos que puedan reducir la progresión de la aterosclerosis, así 
como el riesgo de trombosis coronaria e infarto de miocardio. La aspirina 
se usa de forma rutinaria en pacientes con isquemia miocárdica, y la as-
pirina diaria en dosis bajas reduce la incidencia de eventos clínicos (Fihn 
et al., 2012). La dosis óptima parece estar entre 75 y 150 mg/d (Montales-
cot et al., 2013), aunque la mayoría de los estudios más amplios se han 
realizado con una dosis de 325 mg. El antagonista oral del receptor de 
ADP, clopidogrel, fue ligeramente superior a la aspirina en pacientes con 
enfermedad vascular aterosclerótica crónica y presentó un perfil de segu-
ridad favorable (Comité Directivo de CAPRIE [CAPRIE Steering Commi-
ttee], 1996). Cuando se usó en combinación con la aspirina en pacientes 
con ACS, el clopidogrel redujo la tasa de mortalidad cardiovascular en 
20%, pero aumentó la incidencia de eventos hemorrágicos mayores en 
38% (Yusuf et al., 2001). En los pacientes con enfermedad cardiovascular 
estable, el clopidogrel no confirió ningún beneficio sobre la aspirina y se 
asoció con signos de daño en los pacientes con múltiples factores de ries-
go (Bhatt et al., 2006). Por tanto, las directrices recomiendan el clopido-
grel sólo como alternativa en pacientes con intolerancia a la aspirina y 
desaconsejan el uso habitual de la inhibición plaquetaria dual en pacien-
tes con enfermedad estable (Fihn et al., 2012; Montalescot et al., 2013). En 
cambio, la inhibición plaquetaria dual se administra de forma rutinaria 
en pacientes sometidos a colocación de estents en la arteria coronaria. El 
tiempo recomendado (1-12 meses) varía según la intervención (p. ej., es-
tent de metal desnudo versus estent liberador de fármaco) y el perfil de 
riesgo de los pacientes. Los nuevos antagonistas del receptor de ADP, 
prasugrel y ticagrelor, tienen un perfil farmacocinético más útil y parecen 
tener una mejor relación riesgo beneficio que el clopidogrel en la fase de 
tratamiento posintervención (Cannon et al., 2010; Wiviott et al., 2007), 
pero no son generalmente recomendados como alternativas al clopido-
grel en pacientes con CAD estable. Las estatinas reducen la mortalidad 
en pacientes con CAD. Aunque los pacientes de alto riesgo (incluidos 
aquellos con niveles elevados de colesterol de LDL en plasma) tienen el 
mayor beneficio absoluto, la reducción del riesgo relativo de aproximada-
mente 25% parece independiente, en gran medida, de los niveles sanguí-
neos iniciales de colesterol. En consecuencia, las estatinas deben 
administrarse a todos los pacientes con CAD. No está claro si los ACEI o 
los bloqueadores de los receptores de angiotensina (véase capítulo 26) 
reducen la mortalidad u otros criterios de valoración en pacientes con 
CAD, cuando se administran de forma rutinaria además de la aspirina, 
las estatinas y los betabloqueadores, pero se recomiendan para los sub-
grupos de pacientes con CAD que tienen reducción de la función sistóli-
ca del ventrículo izquierdo, hipertensión, diabetes o enfermedad renal 
crónica (Montalescot et al., 2013).
La operación de revascularización coronaria y las intervenciones coro-
narias percutáneas, como la angioplastia y la colocación de un estent de 
arteria coronaria, complementan, por lo común, el tratamiento farmaco-
lógico. En algunos subconjuntos de pacientes, la revascularización percu-
tánea o quirúrgica puede brindar ventajas en la supervivencia, en 
comparación con el tratamiento médico solo (Kappetein et al., 2011). La 
administración intracoronaria de fármacos mediante estents coronarios 
liberadores de fármacos representa una intersección de enfoques mecá-
nicos y farmacológicos en el tratamiento de la CAD.
Nitratos orgánicos
Los nitratos orgánicos son profármacos que generan NO. El NO activa la 
isoforma soluble de guanililciclasa, lo que aumenta los niveles intracelu-
lares de cGMP. A su vez, cGMP promueve la desfosforilación de la cade-
na ligera de miosina y la reducción del Ca2+ citosólico, y conduce a la 
relajación de las células del músculo liso en una amplia gama de tejidos 
(véanse las figuras 3-13, 3-17 y 44-7). La relajación dependiente de NO 
del músculo liso vascular conduce a la vasodilatación; la activación de la 
guanililciclasa mediada por NO también inhibe la agregación plaquetaria 
y relaja el músculo liso en los bronquios y el tracto GI.
La amplia respuesta biológica a los nitrovasodilatadores refleja la exis-
tencia de vías reguladoras endógenas moduladas por NO. La síntesis en-
dógena de NO en humanos es catalizada por una familia de NOS que 
oxidan el aminoácido l-arginina hasta formar NO, además de, como un 
coproducto, l-citrulina. Se conocen tres isoformas distintas de NOS de 
mamíferos: nNOS, eNOS e iNOS (véase capítulo 3), y están involucradas 
en procesos tan diversos como la neurotransmisión, las acciones vasomo-
toras y la inmunomodulación. En algunos estados de enfermedad vascu-
lar, al parecer hay trastorno de las vías de regulación endógena que 
dependen de óxido nítrico (revisado en [Dudzinski et al., 2006]).
Química
Los nitratos orgánicos son ésteres de poliol del ácido nítrico, mientras 
que los nitritos orgánicos son ésteres de ácido nitroso (tabla 27-1). Los 
ésteres de nitrato (―C―O―NO2) y los ésteres de nitrito (―C―O―NO) se 
caracterizan por una secuencia de carbono-oxígeno-nitrógeno, en tanto 
que los compuestos nitro poseen enlaces carbono-nitrógeno (C―NO2). 
Por tanto, GTN no es un compuesto nitro y, erróneamente, se le llama 
nitroglicerina; sin embargo, esta nomenclatura es generalizada y oficial. 
El nitrito de amilo es un líquido altamente volátil que debe administrarse 
por inhalación y tiene una utilidad terapéutica limitada. Los nitratos or-
gánicos de baja masa molecular (tales como GTN) son líquidos oleosos 
moderadamente volátiles, mientras que los ésteres de nitrato de masa 
molecular alta (p. ej., tetranitrato de eritritilo, ISDN y mononitrato de 
isosorbida) son sólidos. En forma pura (sin un portador inerte como la 
lactosa), la nitroglicerina es explosiva. Los nitratos y nitritos orgánicos, 
denominados colectivamente nitrovasodilatadores, deben metabolizarse 
(reducirse) para producir NO gaseoso, que parece ser el principio activo 
de esta clase de compuestos. El NO gaseoso también se puede adminis-
trar directamente por inhalación.
Propiedades farmacológicas
Mecanismo de acción. Los nitritos, los nitratos orgánicos, los compues-
tos nitrosos y una variedad de otras sustancias que contienen óxido de 
nitrógeno (incluido el nitroprusiato, que se expone más adelante) condu-
cen a laformación de radicales libres gaseosos y reactivos del NO y com-
puestos relacionados que contienen NO. El NO gaseoso también se 
puede administrar por inhalación. Sorprendentemente, más de 140 años 
después de su introducción en la terapia de la angina de pecho, el modo 
de acción de los nitratos orgánicos aún no se conoce por completo (Mayer 
y Beretta, 2008). Los mecanismos establecidos de bioactivación y acción 
de GTN incluyen una reacción no enzimática con l-cisteína, formación 
de nitrito y NO por ALDH2 (Chen et al., 2002), activación de guanililci-
clasa soluble y generación de cGMP. La bioactivación de otros nitrovaso-
dilatadores como ISDN e ISMN es independiente de ALDH2, lo que 
sugiere la participación de otras enzimas, como CYP, xantina oxidorre-
ductasa e isoformas de ALDH citosólica (Munzel et al., 2014). La acción 
de NO sobre la guanililciclasa soluble parece ser provocada, en parte sus-
tancial, por S-nitrosotiol. La dependencia diferente de ALDH2 de GTN e 
ISDN es relevante, desde el punto de vista clínico, porque los individuos 
de origen asiático tienen una variante ALDH2 inactiva y no responden 
adecuadamente al GTN, pero sí responden al ISDN (Stamler, 2008).
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TABLA 27-1 ■ Nitratos orgánicos disponibles para uso clínico
AGENTE PREPARACIONES, DOSIS, ADMINISTRACIÓNa
Nitroglicerina (trinitrato de glicerilo) T: 0.3-0.6 mg según sea necesario O: 2.5-5 cm, vía tópica cada 4-8 h
S: 0.4 mg por pulverización según sea 
necesario
D: 1 disco (2.5-15 mg) durante 12-16 h/d
C: 2.5-9 mg 2-4 veces al día IV: 10-20 μg/min; ↑ 10 μg/min hasta un máximo de 400 μg/min
B: 1 mg cada 3-5 h
Dinitrato de isosorbida T: 2.5-10 mg cada 2-3 h T(O): 5-40 mg cada 8 h
T(C): 5-10 mg cada 2-3 h C: 40-80 mg cada 12 h
5-mononitrato de isosorbida T: 10-40 mg dos veces al día C: 60-120 mg al día
Nitroglicerina (trinitrato
 de glicerilo, GTN)
Dinitrato de 
isosorbida (ISDN)
5-mononitrato 
de isosorbida (ISMN)
O
O
O
–O
O
N
+
O
N
+
O– O–
N
+ O
H
H OH
–O
O
O
O
ON
+H
H O
O
–O
O
O
O O–
O
N+
N
+
a B: tableta bucal (transmucosa); C: cápsula o tableta de liberación sostenida; D: disco o parche transdérmico; IV: inyección intravenosa; O: ungüento; A: aerosol lin-
gual; T: tableta para aplicación sublingual; T(C): tableta masticable; T(O): tableta o cápsula ingerible. 
La elevación estimulada por NO de cGMP activa PKG y modula la ac-
tividad de los nucleótidos cíclicos PDE (PDE 2, 3 y 5) en una variedad de 
tipos de células. En el músculo liso, el resultado neto es la fosforilación 
reducida de la cadena ligera de miosina, la menor concentración de Ca2+ 
en el citosol y la relajación (figura 44-7). La reducción de la fosforilación 
de la cadena ligera de miosina es el resultado de la disminución de la ac-
tividad de la cinasa en la cadena ligera de la miosina y del aumento de la 
actividad de la fosfatasa en la propia cadena, lo que promueve la relaja-
ción vascular y la relajación del músculo liso en muchos tejidos. El cGMP 
es un sustrato para PDE 5, cuya inhibición por el sildenafil y los compues-
tos relacionados potencia la acción de los nitrovasodilatadores (véase “To-
xicidad y respuestas adversas”).
Efectos hemodinámicos. Los nitrovasodilatadores promueven la relaja-
ción del músculo liso vascular. Por razones que no se entienden, el GTN 
dilata los vasos sanguíneos de gran calibre (>200 μm de diámetro) de for-
ma más potente que los vasos pequeños, lo que explica por qué bajas do-
sis de GTN dilatan las venas y arterias de conductancia y no afectan el 
tono de las arteriolas pequeñas a medianas (que regulan la resistencia). 
Este perfil tiene importantes consecuencias para la eficacia antianginosa 
de los nitrovasodilatadores. En dosis bajas a medias, la venodilatación 
preferencial disminuye el retorno venoso, provocando una caída en el ta-
maño de la cámara ventricular izquierda y derecha y sus presiones tele-
diastólicas, reducción del estrés de la pared y, por tanto, reducción de la 
demanda cardiaca de O2 (véase la discusión a continuación). La resisten-
cia vascular sistémica y la presión arterial no disminuyen o sólo disminu-
yen levemente, sin afectar la presión de perfusión coronaria. La frecuencia 
cardiaca no cambia o puede aumentar ligeramente, en respuesta a una 
disminución de la presión arterial. La resistencia vascular pulmonar y el 
gasto cardiaco se reducen ligeramente. Las dosis de GTN que no alteran 
la presión arterial sistémica aún pueden producir dilatación arteriolar en 
la cara y el cuello, lo que produce un enrojecimiento facial o dilatación de 
los vasos arteriales meníngeos, causando dolor de cabeza.
Las dosis más altas de nitratos orgánicos causan mayor acumulación 
venosa y pueden disminuir también la resistencia arteriolar, reduciendo 
así la presión arterial sistólica y diastólica, y causando palidez, debilidad, 
mareos y activación de los reflejos simpáticos compensatorios. Esto pue-
de suceder en tal medida que el flujo coronario se ve comprometido, y el 
aumento simpático en la demanda de O2 del miocardio anula la acción 
beneficiosa de los nitrovasodilatadores, lo que lleva a la isquemia. Ade-
más, la administración sublingual de nitroglicerina puede producir bradi-
cardia e hipotensión, probablemente debido a la activación del reflejo de 
Bezold-Jarisch. 
En pacientes con disfunción del sistema autónomo e incapacidad para 
aumentar el flujo de salida simpático (la atrofia de múltiples sistemas y la 
falla autónoma pura son las formas más comunes, mucho menos comu-
nes en la disfunción autonómica asociada a la diabetes), la disminución 
de la presión sanguínea, como consecuencia de la venodilatación produ-
cida por nitratos, no puede ser compensada. En estos contextos clínicos, 
los nitratos pueden reducir la presión arterial y la presión de perfusión 
coronaria de manera significativa, produciendo hipotensión potencial-
mente mortal e, incluso, agravamiento de la angina de pecho.
ADME (absorción, distribución, metabolismo, excreción). Como se descri-
bió anteriormente, los nitrovasodilatadores difieren en su dependencia 
de ALDH2 para la bioactivación (nótese la deficiencia de ALDH2 en mu-
chos asiáticos). Además, sus perfiles farmacocinéticos exhiben diferen-
cias terapéuticamente relevantes en la resorción sublingual, el inicio de 
acción y la vida media (tabla 27-1).
Nitroglicerina. Las concentraciones máximas de GTN se encuentran 
en el plasma dentro de los 4 min posteriores a la administración sublin-
gual; el medicamento tiene una t1/2 de 1-3 min. El inicio de la acción del 
GTN puede ser aún más rápido si se administra como un aerosol sublin-
gual, en lugar de como una tableta sublingual. Los metabolitos de dinitra-
to de glicerilo, que tienen aproximadamente una décima parte de la 
potencia del vasodilatador, parecen tener una vida media de aproximada-
mente 40 minutos.
Dinitrato de isosorbida. La administración sublingual de ISDN produ-
ce concentraciones plasmáticas máximas del fármaco en 6 min, y la caída 
en la concentración es rápida (t1/2 de aproximadamente 45 min). Los me-
tabolitos iniciales primarios, isosorbida-2-mononitrato e ISMN, tienen vi-
da media más larga (3-6 h) y se presume que contribuyen a la eficacia 
terapéutica del fármaco. ISDN es así adecuado tanto para la terapia en 
reposo como para la sostenida.
5-mononitrato de isosorbida. Este agente está disponible en forma de 
tableta. El ISMN no sufre un metabolismo de primer paso significativo, 
por lo que tiene una alta biodisponibilidad después de la administración 
oral, pero su inicio de acción es demasiado lento para el tratamiento agu-
do de la angina de pecho.
NO inhalado. El gas de óxido nítrico administrado por inhalación pa-
rece ejercer la mayoría de sus efectos terapéuticos sobre la vasculatura 
pulmonar debido a la inactivación rápida del NO por la hemoglobina en 
la sangre. Está aprobado para el tratamiento de la hipertensión pulmonar 
en neonatoshipoxémicos, en los que reduce la morbilidad y la mortali-
dad (Bloch et al., 2007), y actualmente se prueba en pacientes con hiper-
tensión arterial pulmonar.
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 III
Mecanismos de eficacia antianginosa 
de los nitratos orgánicos
Cuando se inyecta GTN directamente en la circulación coronaria de pa-
cientes con CAD, los ataques de angina (inducidos por estimulación 
eléctrica) no se abortan, incluso, cuando aumenta el flujo sanguíneo co-
ronario. Por el contrario, la administración sublingual de GTN alivia el 
dolor anginoso en los mismos pacientes, lo que indica que el principal 
efecto antianginoso de los nitrovasodilatadores está mediado por la re-
ducción de la precarga en lugar de la dilatación de la arteria coronaria.
Esta interpretación está respaldada por estudios en pacientes que 
practican ejercicio que muestran que la angina ocurre con el mismo valor 
del producto triple (presión aórtica × frecuencia cardiaca × tiempo de 
eyección, que es aproximadamente proporcional al consumo de O2 del 
miocardio) con o sin nitroglicerina. Por consiguiente, el efecto beneficio-
so de la nitroglicerina tiene que ser resultado de una menor demanda 
cardiaca de O2, en lugar de un aumento en el suministro de O2 a las re-
giones isquémicas del miocardio. Sin embargo, estos resultados no exclu-
yen la posibilidad de que una redistribución favorable del flujo sanguíneo 
al miocardio subendocárdico isquémico pueda contribuir al alivio del do-
lor en un ataque típico de angina, y no excluye la posibilidad de que la 
vasodilatación coronaria directa sea el principal efecto de la nitrogliceri-
na en situaciones donde el vasoespasmo compromete el flujo sanguíneo 
del miocardio.
Efectos en los requerimientos de O2 del miocardio. Los principales deter-
minantes del consumo de O2 por el miocardio son la tensión de la pared 
ventricular izquierda, la frecuencia cardiaca y la contractilidad miocárdi-
ca (figura 27-1). La tensión de la pared ventricular se ve afectada por la 
precarga y la poscarga. La precarga está determinada por la presión dias-
tólica que distiende el ventrículo (presión ventricular al final de la diásto-
le). El incremento del volumen al final de la diástole aumenta la tensión 
de la pared ventricular (según la ley de Laplace, la tensión es proporcio-
nal a la presión multiplicada por el radio). El aumento de la capacitancia 
venosa con el uso de nitratos disminuye el retorno venoso al corazón, 
aminora el volumen telediastólico ventricular y, con ello, disminuye el 
consumo de O2. Un beneficio adicional de la reducción de la precarga es 
que aumenta el gradiente de presión para la perfusión a través de la pa-
red ventricular, lo que favorece la perfusión subendocárdica. La poscarga 
es la impedancia contra la cual el ventrículo debe expulsar sangre. En 
ausencia de la enfermedad valvular aórtica, la poscarga está relacionada 
con la resistencia periférica. La disminución de la resistencia arteriolar 
periférica reduce la poscarga y, por ende, el trabajo del miocardio y el 
consumo de O2. La distensibilidad de las arterias de gran conductancia 
como la aorta puede desempeñar un papel adicional.
Los nitrovasodilatadores disminuyen de forma preferencial la precar-
ga al dilatar los vasos de capacitancia venosa. La reducción en la poscar-
ga es generalmente pequeña y se observa, principalmente, en dosis más 
altas. El efecto sobre la rigidez aórtica parece complejo (Soma et al., 
2000). El NO y los nitrovasodilatadores pueden modular directamente el 
estado inotrópico o cronotrópico del corazón a través de cGMP y su efec-
to estimulador sobre PDE2 (reduciendo así cAMP) o un efecto inhibidor 
sobre la PDE3 específica de cAMP (aumentando así cAMP). Una res-
puesta inotrópica depende del grado en que las isoformas de PDE se 
expresan en las células apropiadas y en el compartimento subcelular 
adecuado (Steinberg y Brunton, 2001). Las concentraciones pequeñas de 
NO favorecen un efecto inotrópico positivo (Kojda et al., 1997); sin em-
bargo, el tamaño del efecto es pequeño y su significado no está claro. 
Debido a que los nitratos afectan a varios de los principales determinan-
tes de la demanda de O2 por el miocardio, su efecto neto generalmente 
es disminuir el consumo de O2 del miocardio. Además, se puede obser-
var una mejoría en el estado lusitrópico del corazón con un llenado dias-
tólico temprano más rápido. Esto puede ser secundario al alivio de la is-
quemia, en lugar de primario, o puede deberse a un aumento reflejo de 
la actividad simpática. Los nitrovasodilatadores también aumentan el 
cGMP en las plaquetas, con la consecuente inhibición de la función pla-
quetaria. Si bien esto puede contribuir a su eficacia antianginosa, el efec-
to parece ser modesto y en algunos entornos puede confundirse con el 
potencial de los nitratos para alterar la farmacocinética de la heparina y 
reducir su efecto antitrombótico.
Efectos en el flujo sanguíneo coronario total y regional. Cuando se consi-
dera el efecto de los vasodilatadores en el corazón isquémico, es impor-
tante darse cuenta de que la isquemia miocárdica es en sí un poderoso 
estímulo para la vasodilatación coronaria y parte de un mecanismo de 
autorregulación. En presencia de un estrechamiento de la arteria corona-
ria aterosclerótica, la isquemia distal a la lesión estimula la vasodilatación 
de las arteriolas de resistencia corriente abajo y, de ese modo, ayuda a 
mantener una perfusión adecuada del área isquémica en reposo. Si la es-
tenosis es grave, gran parte de la capacidad de dilatación se usa para 
mantener el flujo sanguíneo en reposo. Una mayor dilatación no sería 
posible, ni con ejercicio ni con vasodilatadores aplicados terapéuticamen-
te. En cambio, los vasodilatadores no selectivos como adenosina o dipiri-
damol (que inhibe el transporte transmembrana de adenosina y aumenta 
las concentraciones extracelulares) pueden empeorar la perfusión de las 
áreas isquémicas, al dilatar las arteriolas relativamente estrechas del mio-
cardio sano, lo que lleva a la redistribución del flujo sanguíneo desde la 
isquemia del miocardio (“fenómeno de robo coronario”). En consecuen-
cia, el dipiridamol no se usa terapéuticamente, pero se puede utilizar co-
mo una prueba de estrés para provocar la angina de pecho (Bodi et al., 
2007).
Los nitrovasodilatadores, en contraste, no tienen un efecto importante 
en las arterias de resistencia más pequeñas (y, por tanto, no causan fenó-
menos de robo coronario), pero pueden dilatar las grandes secciones 
epicárdicas de las arterias coronarias corriente arriba de una estenosis y, 
también, en una estenosis (concepto de la “estenosis dinámica”, Brown et 
al., 1981) y, de esta manera, aumentar el flujo sanguíneo distal al estre-
chamiento. El flujo colateral a las regiones isquémicas también aumenta. 
Como se describió anteriormente, el GTN también reduce el estrés de la 
pared que se opone al flujo sanguíneo hacia el subendocardio, que es 
particularmente sensible a la isquemia. 
En pacientes con angina de pecho debido a un espasmo de la arteria 
coronaria, la capacidad de los nitrovasodilatadores para dilatar las arte-
rias coronarias epicárdicas, en particular en las regiones afectadas por el 
espasmo, es el principal mecanismo de su efecto beneficioso.
Otros efectos. Los nitrovasodilatadores también relajan los músculos 
lisos del tracto bronquial, la vesícula biliar, los conductos biliares y el 
esfínter de Oddi, y el tracto gastrointestinal. La motilidad espontánea 
disminuye por los nitratos tanto in vivo como in vitro. El efecto puede ser 
transitorio e incompleto in vivo, pero el “espasmo” anormal se reduce con 
frecuencia. De hecho, muchas incidencias de dolor torácico atípico y de 
“angina” se deben a espasmos biliares o esofágicos, y estos también pue-
den aliviarse con nitratos. Los nitratos también pueden relajar el músculo 
liso de uréteres y útero, pero estas respuestastienen una significación 
clínica incierta.
Tolerancia
La exposición frecuentemente repetida o continuada a altas dosis de ni-
trovasodilatadores conduce a una tolerancia, es decir, a una marcada ate-
nuación en la magnitud de la mayoría de sus efectos farmacológicos. La 
magnitud de la tolerancia es una función de la dosis y la frecuencia de 
uso. La tolerancia puede ser el resultado de una capacidad reducida del 
músculo liso vascular para convertir la nitroglicerina en NO, verdadera 
tolerancia vascular, o deberse a la activación de mecanismos extraños en la 
pared del vaso, pseudotolerancia (Munzel et al., 1995). Se han propuesto 
múltiples mecanismos para explicar la tolerancia a los nitratos, incluida 
la expansión del volumen, la activación neurohumoral, el agotamiento 
celular de grupos sulfhidrilo y la generación de radicales libres (Parker y 
Parker, 1998). Un intermediario reactivo formado durante la generación 
de óxido nítrico partiendo de nitratos orgánicos puede dañar e inactivar 
las enzimas de la vía de activación (Munzel et al., 1995; Parker, 2004). La 
inactivación de ALDH2 (Sydow et al., 2004) y la S-nitrosilación de la gua-
nililciclasa soluble (Sayed et al., 2008) se observan en modelos de toleran-
cia a nitratos y podrían explicar la tolerancia cruzada a diferentes (nitro)
vasodilatadores. Otros cambios observados en el contexto de la toleran-
cia a la nitroglicerina incluyen una respuesta mejorada a los vasoconstric-
tores como la angiotensina II, la serotonina y la fenilefrina. La adminis-
tración prolongada de GTN se asocia con la expansión del volumen 
plasmático, que puede reflejarse en una disminución de los hematócri-
tos. Desafortunadamente, los intentos para prevenir la tolerancia a los 
nitratos basados en estos mecanismos (p. ej., antioxidantes, coaplicación 
de vasodilatadores o diuréticos) fallaron en los ensayos clínicos.
Una lección clínicamente importante de investigación sobre la toleran-
cia a nitratos es que el tratamiento prolongado con nitratos puede no só-
lo inducir una pérdida de respuesta a los nitratos, sino también disminuir 
el umbral de la angina en el intervalo (Parker et al., 1995). Se observa una 
forma especial de tolerancia a GTN en individuos expuestos a GTN en la 
fabricación de explosivos. Si la protección es inadecuada, los trabajado-
res pueden experimentar fuertes dolores de cabeza, mareos y debilidad 
postural durante los primeros días de empleo (“enfermedad del lunes”). 
La tolerancia se desarrolla y puede conducir a la dependencia orgánica al 
nitrato. Se ha informado que los trabajadores sin enfermedad vascular 
orgánica demostrable tienen un aumento en la incidencia de ACS duran-
te periodos de 24-72 h fuera del entorno de trabajo. Parece prudente no 
retirar los nitratos abruptamente en un paciente que ha recibido dicha 
terapia de forma crónica.
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La terapia debe diseñarse para prevenir la tolerancia. Deben evitarse 
altas dosis e interrumpirse la terapia durante 8-12 h al día, para permitir 
la recuperación de la eficacia. En pacientes con angina de esfuerzo, gene-
ralmente es más conveniente omitir la administración de la dosis por la 
noche, ajustando los intervalos de dosificación de las preparaciones ora-
les y bucales o eliminando el GTN cutáneo. Los pacientes cuyo patrón de 
angina sugiere que fue desencadenado al aumentar las presiones de lle-
nado del ventrículo izquierdo (p. ej., en asociación con ortopnea o disnea 
nocturna paroxística) pueden beneficiarse de la continuación de los ni-
tratos durante la noche y omitirlos durante un periodo tranquilo del día. 
Algunos pacientes desarrollan una mayor frecuencia de angina nocturna 
cuando se emplea un intervalo libre de nitrato usando parches de GTN; 
tales pacientes pueden requerir otra clase de agente antianginoso duran-
te este periodo. La administración intravenosa continua de GTN induce 
regularmente tolerancia y, por tanto, debe evitarse. La tolerancia también 
se ha visto con ISMN e ISDN; un programa de dosificación excéntrico 
dos veces al día parece que mantiene la eficacia (Parker y Parker, 1998). 
La molsidomina, un donante directo de NO, está aprobada en muchos 
países europeos y se dice que induce menos tolerancia que los nitratos 
orgánicos, pero la evidencia para su respaldo es débil. Un estudio recien-
te no logró demostrar los efectos beneficiosos de la molsidomina sobre la 
disfunción endotelial (Barbato et al., 2015).
Toxicidad y respuestas adversas
Las respuestas adversas al uso terapéutico de los nitratos orgánicos son 
casi todas secundarias a las acciones en el sistema cardiovascular. El dolor 
de cabeza es común y puede ser grave, generalmente disminuye en unos 
pocos días si se continúa con el tratamiento y, a menudo, se le controla 
disminuyendo la dosis. Pueden aparecer episodios transitorios de mareo, 
debilidad y otras manifestaciones que son producto de la hipotensión 
postural, en particular si la persona está de pie e inmóvil, y pueden pro-
gresar ocasionalmente hacia la pérdida de la conciencia, una reacción 
que parece acentuarse por el consumo de alcohol. También se puede ob-
servar con dosis muy bajas de nitratos en sujetos con disfunción del sis-
tema autónomo. Incluso, en el síncope grave por nitratos, los cambios de 
posición y otras medidas que facilitan el retorno venoso constituyen las 
únicas medidas terapéuticas necesarias. Todos los nitratos orgánicos pue-
den producir, ocasionalmente, sarpullido por reacción al medicamento.
Interacción de nitratos con inhibidores de PDE5. La disfunción eréctil es 
un problema frecuente cuyos factores de riesgo son paralelos a los de la 
CAD. Por esa razón, muchos varones que deseaban terapia para la dis-
función eréctil ya podían estar recibiendo (o podrían requerir, especial-
mente si aumentan la actividad física) la terapia antianginosa. La 
combinación de sildenafil y otros inhibidores de PDE5 con vasodilata-
dores de nitrato orgánicos puede causar hipotensión extrema.
Las células dentro del cuerpo cavernoso producen NO durante la exci-
tación sexual, en respuesta a la neurotransmisión no colinérgica ni adre-
nérgica (Burnett et al., 1992). El NO estimula la formación de cGMP, lo 
que produce la relajación del músculo liso de las arterias del pene que 
llenan el cuerpo cavernoso, lo que lleva a la congestión del cuerpo caver-
noso y a la erección. La acumulación de cGMP se potencia mediante la 
inhibición de la familia de PDE5 específica de cGMP. El sildenafil y sus 
congéneres inhiben la PDE5 y se ha demostrado que mejoran la función 
eréctil en pacientes con disfunción eréctil. No es sorprendente que los 
inhibidores de PDE5 hayan asumido el estatus de drogas recreativas am-
pliamente utilizadas. El sildenafil también está aprobado por la FDA y la 
EMA en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, en quienes el fár-
maco disminuyó la resistencia vascular pulmonar y aumentó la capacidad 
de ejercicio. También se están estudiando los inhibidores de PDE5 en 
pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, pero falló un ensayo re-
ciente en pacientes con la fracción de eyección preservada (Redfield et al., 
2013; capítulo 28). El tadalafil y el vardenafil comparten eficacia terapéu-
tica y perfiles de efectos adversos similares con el sildenafil; el tadalafil 
tiene un tiempo de inicio de acción más prolongado y una t1/2 terapéutica 
más larga que los otros inhibidores de PDE5 (tabla 45-1). El sildenafil ha 
sido el mejor caracterizado de estos compuestos, pero los tres inhibidores 
de PDE5 están contraindicados para los pacientes que toman vasodilata-
dores de nitrato orgánicos, y los inhibidores de PDE5 deben usarse con 
precaución en pacientes que toman alfa y betabloqueadores (capítulo 12).
Los efectos secundarios del sildenafil y otros inhibidores de PDE5 son, 
en gran medida, predecibles en función de sus efectos sobre PDE5. Se 
pueden observar cefalea, enrojecimiento y rinitis,así como dispepsia de-
bido a la relajación del esfínter esofágico inferior. El sildenafil y el var-
denafil también inhiben débilmente la PDE6, la enzima involucrada en la 
transducción de la señal de los fotorreceptores (figura 69-9), y pueden 
producir alteraciones visuales, sobre todo cambios en la percepción del 
tono o brillo del color. Además de las alteraciones visuales, también se ha 
informado la pérdida auditiva unilateral repentina. El tadalafil inhibe la 
PDE11, una isoforma de PDE ampliamente distribuida, pero la importan-
cia clínica de este efecto no está clara. El efecto tóxico más importante de 
todos estos inhibidores de PDE5 se ejerce en la esfera hemodinámica. 
Cuando se administran solos a varones con CAD intensa, estos medica-
mentos inducen sólo una disminución modesta (<10%) de la presión arte-
rial (Herrmann et al., 2000). Sin embargo, los inhibidores de PDE5 y los 
nitratos actúan de forma sinérgica para causar aumentos profundos en 
cGMP y reducciones dramáticas en la presión sanguínea (>25 mm Hg). 
Por tanto, los inhibidores de PDE5 no deben prescribirse a pacientes que reci-
ben cualquier forma de nitrato (Cheitlin et al., 1999); al prescribir nitratos, 
el médico debe advertir al paciente que los inhibidores de la PDE5 y los 
nitratos no deben utilizarse al mismo tiempo, y que no se debe usar un 
inhibidor de la PDE5 en las 24 h previas al inicio de la terapia con nitra-
tos. Puede ser necesario un periodo de más de 24 h, después de la admi-
nistración de un inhibidor de PDE5, para el uso seguro de nitratos, 
especialmente con el tadalafil, debido a su prolongada t1/2. En caso de 
que los pacientes desarrollen una hipotensión significativa después de la 
administración combinada del sildenafil y un nitrato, si es necesario, se 
pueden usar como soporte fluidos y los agonistas del receptor alfaadre-
nérgico.
El sildenafil, el tadalafil y el vardenafil se metabolizan a través de la 
enzima CYP3A4 y sus efectos tóxicos pueden intensificarse en pacientes 
que reciben inhibidores de esta enzima, incluidos los antibióticos ma-
crólidos e imidazol, y los agentes antirretrovirales (consúltense capítulos 
individuales y capítulo 6). Los inhibidores de PDE5 también pueden 
prolongar la repolarización cardiaca bloqueando IKr. Aunque estas in- 
teracciones y efectos son importantes desde el punto de vista clínico, la 
incidencia general y el perfil de eventos adversos observados con inhibi-
dores de PDE5, cuando se usan sin nitratos, son consistentes con la fre-
cuencia esperada de los mismos eventos en la población tratada. En 
pacientes con CAD cuya capacidad de ejercicio indica que es poco pro-
bable que su actividad sexual desencadene angina y que actualmente no 
están tomando nitratos, se puede considerar el uso de inhibidores de la 
PDE5.
Usos terapéuticos
Angina de pecho estable. Las enfermedades que predisponen a la CAD 
y la angina se deben tratar como parte de un programa terapéutico inte-
gral, con el objetivo principal de prolongar la vida. Condiciones tales co-
mo la hipertensión, la anemia, la tirotoxicosis, la obesidad, la insuficiencia 
cardiaca, las arritmias cardiacas y el estrés emocional agudo pueden pre-
cipitar síntomas anginosos en muchos pacientes. Se debe aconsejar a los 
pacientes que dejen de fumar, pierdan peso y mantengan una dieta baja 
en grasas y alta en fibra; deben corregirse la hipertensión y la hiperlipide-
mia, y se debe prescribir aspirina diaria (o clopidogrel si no se tolera la 
aspirina) y estatinas (véase capítulo 33). Se debe evitar la exposición a 
agentes simpaticomiméticos (p. ej., aquellos que están en los desconges-
tionantes nasales y otras fuentes) y agonistas del receptor de la serotoni-
na usados en el tratamiento de la migraña (sumatriptán y similares). El 
uso de medicamentos que modifican la percepción del dolor es un enfo-
que inadecuado para el tratamiento de la angina, debido a que no alivian 
la isquemia miocárdica subyacente.
La tabla 27-1 enumera las preparaciones y dosificaciones de los nitri-
tos y nitratos orgánicos. La rapidez de inicio, la duración de la acción y la 
probabilidad de desarrollar tolerancia están relacionadas con el método 
de administración.
Nitratos de acción corta para la terapia de reposo. El GTN es el fárma-
co más utilizado para la relajación rápida de la angina y se puede aplicar 
como tabletas, cápsulas, polvo sublingual y aerosol. El inicio de acción es 
dentro de 1-2 min (más rápido con el aerosol), y los efectos son indetec-
tables 1 h después de la administración. Una dosis inicial de 0.3 mg de 
GTN a menudo alivia el dolor en 3 minutos. El ISDN, pero no el ISMN, 
es una alternativa al GTN. Tiene un inicio de acción más lento (3-4 min), 
pero una duración más larga (>1 h). El dolor de angina se puede prevenir 
cuando los medicamentos se usan con fin profiláctico inmediatamente 
antes del ejercicio o el estrés. Se debe prescribir la dosis efectiva más pe-
queña. Los pacientes deben recibir instrucciones de buscar pronta aten-
ción médica si tres tabletas de GTN tomadas durante un periodo de 15 
minutos no alivian un ataque sostenido, porque esta situación puede ser 
indicativa de MI, de angina inestable u otra causa del dolor.
Nitratos de acción más prolongada para la profilaxis de la angina. 
Los nitratos también pueden usarse para proporcionar profilaxis contra 
episodios anginosos en pacientes que tienen angina de pecho más que 
ocasional. Sin embargo, a estos pacientes se les debe ofrecer terapia de 
revascularización. Además, el tratamiento crónico con nitratos no se 
asocia con un beneficio pronóstico y puede inducir tolerancia y disfun-
ción endotelial, como se discutió anteriormente. Es por ello que los ni-
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TABLA 27-2 ■ Efectos Cv comparativos de los bloqueadores de los canales de Ca2+ a
CLASE DE MEDICAMENTO: EJEMPLO vASODILATACIÓN
↓ CONTRACTILIDAD 
CARDIACA
↓ AUTOMATISMO 
(NODO SA)
↓ CONDUCCIÓN 
(NODO Av)
Fenilalquilamina: verapamilo 4 4 5 5
Benzotiazepina: ailtiazem 3 2 5 4
Dihidropiridina:b amlodipino 5 1 1 0
O
O
O O
S
N
N
DILTIAZEM
O
O
Cl
O
N
H
H2N
O O
AMLODIPINOVERAPAMILO
N
O
O
N
O
O
a Los efectos relativos se cuantifican desde sin efecto (0) hasta notable (5).
b Véase texto para las características individuales de las numerosas dihidropiridinas.
PERSPECTIVA HISTÓRICA
El trabajo en la década de 1960 de Fleckenstein y colaboradores llevó a la 
concepción de que las drogas pueden alterar la contracción del músculo 
liso y cardiaco al bloquear la entrada de Ca2+ en los miocitos (Fleckenstein 
et al., 1969). Godfraind y colaboradores demostraron que el efecto de los 
análogos de difenilpiperazina para evitar la contracción del músculo liso 
vascular inducida por agonistas podría superarse elevando la concentra-
ción de Ca2+ en el medio extracelular (Godfraind et al., 1986). Hass y Har-
tfelder informaron en 1962 que el verapamilo, un vasodilatador coronario, 
poseía efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos que no se observaban 
con otros agentes vasodilatadores, como el GTN. En 1967, Fleckenstein 
sugirió que el efecto inotrópico negativo era el resultado de la inhibición 
del acoplamiento excitación-contracción y que el mecanismo involucrado 
reducía el movimiento de Ca2+ en los miocitos cardiacos. El verapamilo fue 
el primer bloqueador de los canales de Ca2+ clínicamente disponible; es un 
congénere de la papaverina. En la actualidad se dispone de muchos otros 
bloqueadores de entrada de Ca2+ con una amplia gama de estructuras.
tratos deben considerarse una segunda opción en comparación con los 
betabloqueadores. Las preparaciones orales de liberación sostenida de 
ISDN, ISMN y GTN están disponibles. El ISDN y el ISMN de liberación 
sostenida se suministran, generalmente, en dos dosis administradas con 
6-7 h de separación, seguidas de un intervalo libre de nitratos de, al me-
nos, 8 horas.
Angina variante(de Prinzmetal). Las arterias coronarias de gran calibre 
normalmente contribuyen poco a la resistencia coronaria. Sin embargo, 
en la angina variante, la constricción coronaria produce un flujo sanguí-
neo reducido y dolor isquémico. Se han propuesto múltiples mecanismos 
que desencadenan el vasoespasmo, incluido el daño de células endotelia-
les. Mientras que sólo los nitratos de acción prolongada en ocasiones son 
eficaces para eliminar los episodios de la angina variante, por lo común 
se requiere terapia adicional con bloqueadores de los canales de Ca2+. Se 
ha demostrado que los bloqueadores de los canales de Ca2+, pero no los 
nitratos, influyen favorablemente en la mortalidad y la incidencia del in-
farto de miocardio en la angina variante; en general deberían incluirse en 
la terapia.
Insuficiencia cardiaca congestiva. La utilidad de los nitrovasodilatadores 
para aliviar la congestión pulmonar y aumentar el gasto cardiaco en la 
insuficiencia cardiaca congestiva se aborda en el capítulo 28.
Angina de pecho inestable (síndromes coronarios agudos, véase la discu-
sión que sigue). La resistencia a los nitratos clasifica los síntomas de la 
angina de pecho como “inestables” y es un rasgo característico de los 
ACS, generalmente causado por la oclusión trombótica transitoria o per-
manente de los vasos coronarios. Los nitratos no modifican este proceso 
específicamente y son medicamentos de segunda línea.
Bloqueadores de los canales de Ca2+
Los canales de Ca2+ dependientes del voltaje (canales lentos o de tipo L) 
median la entrada de Ca2+ extracelular en el músculo liso, los miocitos 
cardiacos y las células de los nodos SA y AV, en respuesta a la despolari-
zación eléctrica. Tanto en el músculo liso como en los miocitos cardiacos, 
el Ca2+ es un desencadenante de la contracción, aunque por diferentes 
mecanismos. Los antagonistas de los canales de Ca2+, también llamados 
bloqueadores de la entrada de Ca2+ o bloqueadores de los canales de Ca2+, inhi-
ben la afluencia del Ca2+. En el músculo liso vascular, esto conduce a la 
relajación, especialmente en los lechos arteriales; en los miocitos cardia-
cos, a los efectos inotrópicos negativos. Todos los bloqueadores de los 
canales de Ca2+ ejercen estas dos acciones principales, pero la relación 
difiere según la clase, al igual que la presencia de efectos cronotrópicos y 
dromotrópicos.
Química
Los múltiples bloqueadores de los canales de Ca2+ que están aprobados 
para uso clínico en Estados Unidos tienen diversas estructuras químicas. 
Los bloqueadores de los canales de Ca2+ utilizados clínicamente incluyen la 
fenilalquilamina verapamilo; el diltiazem, una benzotiazepina; e innumera-
bles dihidropiridinas que incluyen amlodipino, clevidipina, felodipino, isra-
dipino, lercanidipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino y nisoldipino. 
Las estructuras y las especificidades relativas de los medicamentos repre-
sentativos se muestran en la tabla 27-2. Aunque estos fármacos se agru-
pan comúnmente como “bloqueadores de los canales de calcio”, existen 
diferencias fundamentales entre el verapamilo, el diltiazem y las dihidro-
piridinas con respecto a la farmacodinámica, las interacciones medica-
mentosas y los efectos tóxicos.
Mecanismos de acción
Una mayor concentración de Ca2+ citosólico causa una contracción au-
mentada en las células musculares tanto cardiacas como lisas vasculares. 
En los miocitos cardiacos, la entrada de Ca2+ extracelular provoca una 
mayor liberación de Ca2+ desde las reservas intracelulares (liberación de 
Ca2+ inducida por Ca2+) y de ese modo inicia la contracción muscular. En 
las células del músculo liso, la entrada de Ca2+ desempeña un papel do-
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minante, pero la liberación de Ca2+ desde los sitios de almacenamiento 
intracelular también contribuye a la contracción del músculo liso vas-
cular, particularmente en algunos lechos vasculares. En contraste con el 
músculo cardiaco, los músculos lisos por lo general se contraen tónica-
mente. Las concentraciones de Ca2+ citosólico pueden aumentar median-
te diversos estímulos contráctiles en las células del músculo liso vascular. 
Muchas hormonas y autacoides aumentan la entrada de Ca2+ a través de 
los llamados canales operados por receptores, mientras que los aumentos 
en las concentraciones externas de K+ y los estímulos eléctricos despola-
rizantes incrementan la entrada de Ca2+ a través de canales controlados 
por el voltaje u “operados por potencial”. Los bloqueadores de los canales 
de Ca2+ producen sus efectos uniéndose a la subunidad α1 de los canales de 
Ca2+ regulados por el voltaje de tipo L y reduciendo el flujo de Ca2+ a tra-
vés del canal. Los efectos vasculares y cardiacos de algunos de los blo-
queadores de los canales de Ca2+ se resumen en la siguiente sección y en 
la tabla 27-2.
Los canales activados por voltaje contienen dominios de secuencias 
homólogas que están dispuestas en tándem dentro de una única subuni-
dad grande. Además de la principal subunidad formadora de canales (de-
nominada α1), los canales de Ca2+ contienen varias otras subunidades 
asociadas (denominadas α2, β, γ y δ) (Schwartz, 1992). Los canales de 
Ca2+ regulados por el voltaje se han dividido en, al menos, tres subtipos 
en función de sus conductancias y sensibilidades al voltaje (Schwartz, 
1992; Tsien et al., 1988). Los canales mejor caracterizados hasta la fecha 
son los subtipos L, N y T. Sólo el canal de tipo L es sensible a las dihidro-
piridinas bloqueadoras de los canales de Ca2+. Todos los bloqueadores de 
los canales de Ca2+ aprobados se unen a la subunidad α1 del canal de Ca2+ 
de tipo L, que es la unidad principal de formación de poros del canal. Es-
ta subunidad, de aproximadamente 250 000 Da, se asocia con una subu-
nidad α2δ unida por puentes disulfuro, de aproximadamente 140 000 Da, 
y una subunidad β intracelular más pequeña. Las subunidades α1 com-
parten una topología común de cuatro dominios homólogos, cada uno de 
los cuales está compuesto por seis segmentos putativos transmembrana 
(S1-S6). Las subunidades α2, δ y β modulan la subunidad α1 (consúltese la 
figura 14-2). El bloqueador de canales de Ca2+ fenilalquilamínico verapa-
milo se une al segmento 6 transmembrana del dominio IV (IVS6), el blo-
queador de canales de Ca2+ benzotiacepínico diltiazem se une al puente 
citoplasmático entre el dominio III (IIIS) y el dominio IV (IVS) y los blo-
queadores dihidropiridínicos del canal de Ca2+ (nifedipino y varios otros) 
se unen a segmentos transmembrana de ambos dominios III y IV. Estos 
tres sitios receptores separados están vinculados de forma alostérica.
Acciones farmacológicas
Tejido vascular. La despolarización de las células musculares lisas vascu-
lares depende principalmente de la entrada de Ca2+. Al menos tres meca-
nismos distintos pueden ser responsables de la contracción de las células 
del músculo liso vascular. En primer lugar, los canales de Ca2+ sensibles a 
voltaje se abren en respuesta a la despolarización de la membrana, y el 
Ca2+ extracelular desciende por su gradiente electroquímico hacia la célu-
la. Después del cierre de los canales de Ca2+, se requiere un periodo finito 
antes de que los canales puedan abrir nuevamente en respuesta a un estí-
mulo. En segundo lugar, las contracciones inducidas por agonistas que 
aparecen sin despolarización de la membrana son consecuencia de la esti-
mulación de la vía Gq-PLC-IP3, lo que resulta en la liberación de Ca2+ in-
tracelular del retículo sarcoplásmico (capítulo 3). El vaciado de las reservas 
de Ca2+ intracelular puede desencadenar una mayor entrada de Ca2+ ex-
tracelular (entrada del Ca2+ operada por reserva), pero su relevancia en el 
músculo liso no está resuelta. En tercer lugar, los canales de Ca2+ operados 
por el receptor permiten la entrada de Ca2+ extracelular en reacción a la 
ocupación del receptor. Un aumento en el Ca2+ citosólico produce una 
unión elevada del Ca2+ a la calmodulina.El complejo Ca2+-calmodulina, a 
su vez, activa la cinasa de cadena ligera de miosina, con la fosforilación 
resultante de la cadena ligera de miosina. Tal fosforilación promueve la 
interacción entre la actina y la miosina y conduce a la contracción sosteni-
da del músculo liso. Los bloqueadores de los canales de Ca2+ inhiben los 
canales de Ca2+ dependientes del voltaje en el músculo liso vascular y dis-
minuyen la entrada de Ca2+. Todos los antagonistas del canal de Ca2+ rela-
jan el músculo liso arterial y con ello disminuyen la resistencia arterial, la 
presión arterial y la poscarga cardiaca. Aunque en forma experimental las 
venas de gran conductancia del cerdo parecen igualmente o incluso más 
sensibles a los bloqueadores de los canales de Ca2+ que las arterias (Mag-
non et al., 1995), los bloqueadores de los canales de Ca2+ no afectan en 
modo significativo la precarga cardiaca cuando se administran en dosis 
normales en los pacientes. Esto sugiere que las venas de capacitancia que 
determinan el retorno venoso al corazón son resistentes al efecto relajante 
de los antagonistas del canal de Ca2+.
Células cardiacas. Los mecanismos que intervienen en el acoplamiento 
de excitación-contracción en los miocitos cardiacos del miocardio funcio-
nal difieren de los que participan en el músculo liso vascular en que los 
aumentos en el Ca2+ intracelular son rápidos y transitorios (capítulo 28). 
Se inician por un influjo de Na+ rápido y corto (<5 ms) a través de canales 
de Na+ regulados por el voltaje que provocan la despolarización de la 
membrana y la apertura de los canales de Ca2+ de tipo L. La repolariza-
ción de las corrientes de K+ termina el potencial de acción cardiaco y la 
entrada de Ca2+. Dentro del miocito cardiaco, el Ca2+ se une a la troponi-
na C, aliviando el efecto inhibidor del complejo de troponina en el apara-
to contráctil y permitiendo la interacción de la actina y la miosina, lo que 
lleva a la contracción. Al inhibir la afluencia de Ca2+, los bloqueadores de 
los canales de Ca2+ reducen el tamaño del pico de la corriente transitoria 
de Ca2+ y, por tanto, producen un efecto inotrópico negativo. Aunque es-
to es cierto para todas las clases de bloqueadores de los canales de Ca2+, 
el mayor grado de vasodilatación periférica que se observa con las dihi-
dropiridinas se acompaña por un aumento del tono simpático mediado 
por el reflejo barorreceptor, suficiente para superar el efecto inotrópico 
negativo.
En los nodos SA y AV, la despolarización depende en gran medida del 
movimiento del Ca2+ a través del canal lento. El efecto de un bloqueador de 
los canales de Ca2+ en la conducción AV y en la frecuencia del marcapasos 
del nodo sinusal depende de que el agente retrase o no la recuperación del 
canal lento (Schwartz, 1992). Aunque el nifedipino reduce la corriente in-
terna lenta de una manera dependiente de la dosis, no afecta la velocidad 
de recuperación del canal lento de Ca2 +. Si bien el nifedipino tiene claros 
efectos cronotrópicos negativos en las preparaciones aisladas (concentracio-
nes aproximadamente cinco veces mayores que las necesarias para la ino-
tropía negativa), en dosis utilizadas clínicamente no afecta de manera direc-
ta el marcapasos o la conducción a través del nodo AV. Por lo contrario, 
estimula el corazón indirectamente al provocar activación simpática refleja 
en respuesta a una disminución de la presión sanguínea (figura 27-2).
En contraste, el verapamilo no sólo reduce la magnitud de la corriente 
de Ca2+ a través del canal lento, sino que también disminuye la velocidad 
de recuperación del canal. Además, el bloqueo del canal causado por el 
verapamilo (y en menor medida por el diltiazem) aumenta a medida que 
se incrementa la frecuencia de la estimulación, un fenómeno conocido 
como dependencia de la frecuencia o dependencia del uso. El verapamilo y el 
diltiazem reducen la velocidad del marcapasos del nodo sinusal y dismi-
nuyen la conducción AV con las dosis utilizadas clínicamente; este último 
efecto es la base de su uso en el tratamiento de las taquiarritmias supra-
ventriculares (capítulo 30). El verapamilo también inhibe la corriente 
de entrada de Na+ rápida y la de K+ repolarizante (IKr). La contribución de 
estas acciones al perfil clínico no está clara, pero tenga en cuenta que el 
verapamilo, a pesar del efecto sobre IKr, no se ha asociado con las arrit-
mias torsades des pointes como otros bloqueadores de IKr.
Efectos cardiovasculares integrados de diferentes antagonistas de los ca-
nales de Ca2+. Los perfiles hemodinámicos de los bloqueadores de los 
canales de Ca2+ aprobados para uso clínico difieren y dependen princi-
palmente de la relación entre los efectos vasodilatadores y los efectos 
inotrópicos y cronotrópicos negativos en el corazón (figura 27-2). Las 
dihidropiridinas dilatan los vasos sanguíneos en concentraciones va-
rias veces menores que las requeridas para disminuir la fuerza del 
miocardio; la proporción es cercana a uno para diltiazem y verapamilo. 
Los valores de selectividad publicados difieren ampliamente, en depen-
dencia del tipo de vaso sanguíneo y el modo de precontracción utilizado 
para la comparación (tabla 27-2 y figura 27-3). Las diferencias entre 
las dihidropiridinas relativamente vasoselectivas los mucho menos selec-
tivos diltiazem y verapamilo tienen consecuencias importantes, porque la 
disminución de la presión arterial provoca activación simpática refleja, lo 
que resulta en la estimulación de la frecuencia cardiaca, la velocidad de 
conducción AV y la fuerza del miocardio, todo lo contrario del efecto di-
recto de los bloqueadores de los canales de Ca2+. Mientras que los efectos 
directos e indirectos normalmente se equilibran entre sí en el caso del 
verapamilo y el diltiazem, la estimulación simpática a menudo prevalece 
en las dihidropiridinas, lo que provoca un aumento en la frecuencia cardia-
ca y la contractilidad. Sin embargo, los efectos depresores cardiacos de las 
dihidropiridinas pueden desenmascararse en presencia de betabloquea-
dores y en pacientes con insuficiencia cardiaca.
Las dihidropiridinas en uso clínico (amlodipino, clevidipina, felodipi-
no, isradipino, lercanidipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino y ni-
soldipina) comparten la mayoría de las propiedades farmacodinámicas. 
Las diferencias con respecto a la selectividad vascular o la selectividad 
subvascular se han abordado con intensidad en el pasado, pero las afir-
maciones de factores de vasoselectividad grandes se basaron en compa-
raciones indirectas (Godfraind et al., 1992). En general, la relevancia 
clínica de las razones de la vasoselectividad parece cuestionable; las 
diferencias reales probablemente no sean importantes (figura 27-3). En 
cualquier caso, los medicamentos ejercen su efecto antianginoso princi-
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SECCIÓ
N
 III
Dihidropiridinas
Vasodilatación, reducción
 de la poscarga
Inotropía negativa
Cronotropía negativa
Activación de SNS
Gasto cardiaco
Ritmo cardiaco
+
–
Verapamilo
Diltiazem
Vasodilatación, reducción
de la poscarga
Inotropía negativa
Cronotropía negativa
Activación de SNS
Gasto cardiaco
Ritmo cardiaco
+
–
Apéndice auricular derechoA
100
80
0
20
40
60
[Bloqueador de canales de Ca2+], μM
0.01 0.1 1 10 100 1000
Fu
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za
 c
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ác
til
(%
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fu
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l)
Vasa vasorum aórticoB
[Bloqueador de canales de Ca2+], μM
20
40
60
100
80
0.001 0.10.01 1 10
palmente por la vasodilatación arterial periférica y la reducción de la pos-
carga y no por la dilatación de las arterias coronarias (excepto en la angi-
na variante).
El verapamilo, como las dihidropiridinas, tiene poco efecto sobre el 
retorno venoso y la precarga, pero tiene efectos inotrópicos y cronotrópi-
cos negativos más directos que las dihidropiridinas en dosis que produ-
cen dilatación arteriolar y reducción de la poscarga (figura 27-2). Por 
tanto, las consecuenciasde un aumento reflejo en el tono adrenérgico 
generalmente se compensan con los efectos cardiodepresores directos 
del medicamento. En pacientes sin insuficiencia cardiaca, la adminis-
tración oral de verapamilo reduce la resistencia vascular periférica y la 
presión arterial con cambios mínimos en la frecuencia cardiaca. El ren-
dimiento ventricular no se ve afectado y, de hecho, puede mejorar, espe-
cialmente si la isquemia limita el rendimiento. Por el contrario, en 
pacientes con insuficiencia cardiaca, el verapamilo intravenoso pue-
de causar una marcada disminución de la contractilidad y de la función 
ventricular izquierda. El efecto antianginoso del verapamilo, como el de 
todos los bloqueadores de los canales de Ca2+, se debe principalmente a 
una reducción en la demanda de O2 del miocardio. El efecto dromotrópi-
co negativo no tiene relevancia para la mejoría del ejercicio, pero puede 
causar bloqueo AV de segundo grado, particularmente cuando se admi-
nistra en combinación con betabloqueadores (contraindicado). Los efec-
tos del diltiazem se encuentran entre los de las dihidropiridinas y el ve-
rapamilo.
Los efectos de los bloqueadores de los canales de Ca2+ sobre la relaja-
ción ventricular diastólica (el estado lusitrópico del ventrículo) son com-
plejos. El nifedipino, el diltiazem y el verapamilo alteraron los pará-
metros de relajación ventricular en perros, especialmente cuando se 
administraron en las arterias coronarias (Walsh y O’Rourke, 1985). Sin 
embargo, la estimulación refleja del tono simpático acelera la relajación, 
que puede superar un efecto lusitrópico negativo directo. Del mismo 
modo, una reducción en la poscarga mejorará el estado lusitrópico. Ade-
más, si se mejora la isquemia, se reducirá el efecto lusitrópico negativo. 
La suma total de estos efectos en cualquier paciente dado no puede deter-
minarse a priori.
ADME e interacciones con otros medicamentos. Los bloqueadores de los 
canales de Ca2+ exhiben diferencias clínicamente relevantes en la farma-
cocinética (figura 27-4). El nifedipino de liberación inmediata se absorbe 
rápidamente después de la ingestión oral y sólo produce una breve eleva-
Figura 27-2 Comparación de las acciones integradas de los bloqueadores de los canales de Ca2+. Debido a las diferentes potencias y eficacias en varios sitios de acción 
dentro del sistema cardiovascular, las dihidropiridinas producen efectos integrados que no son idénticos a los del verapamilo y el diltiazem. El verapamilo 
puede tener efectos inhibitorios directos sobre el SNS. El grosor de la flecha indica la fuerza relativa del efecto.
Figura 27-3 Potencia de los bloqueadores de los canales de Ca2+ en diferentes sitios. Se evaluaron los efectos sobre la fuerza contráctil de los apéndices de la aurícula 
derecha humana (A) y las arterias humanas de los vasa vasorum aórticos precontraídos mediante altas concentraciones de K+ (B). El felodipino (negro), el nife-
dipino (azul), el amlodipino (verde) son más potentes en el músculo vascular, inhibiendo la contracción del músculo auricular a concentraciones aproximada-
mente 10 veces mayores que las necesarias para reducir la contracción en el tejido vascular. El verapamilo (rojo) inhibe el desarrollo de la fuerza muscular 
auricular a un 20% de la concentración requerida para reducir la contracción en el tejido vascular. Las selectividades vasculares de los diversos bloqueadores 
de los canales de Ca2+ (EC50 en el apéndice auricular/EC50 en vasa vasorum) son las siguientes: felodipino, 12; nifedipino, 7; amlodipino, 5; verapamilo, 0.2. (La 
figura está basada en datos de Angus et al., 2000).
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Amlodipino 5 mg
0
4
12
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Tiempo (horas)
160 4 8 12 20 24
C
p 
(n
g/
m
L)
0
40
80
20
60
Tiempo (horas)
160 4 8 12 20 24
Nifedipino
10 mg
Nifedipino de liberación
lenta, 2 × 20 mg
ción del nivel del fármaco en sangre (t1/2 ∼1.8 h) que está asociada con 
una disminución abrupta de la presión arterial, la activación refleja del 
sistema nervioso simpático y taquicardia. Esto puede causar un enrojeci-
miento típico y puede aumentar el riesgo de angina de pecho al dismi-
nuir repentinamente la presión de perfusión coronaria concomitante con 
la taquicardia. Las preparaciones de liberación prolongada de nifedipino 
reducen de alguna manera las fluctuaciones de la concentración plasmá-
tica. En contraste, el amlodipino tiene una absorción lenta y un efecto 
prolongado. Con un t1/2 de 35-50 h en plasma, los niveles plasmáticos y 
el efecto aumentan a lo largo de los 7 a 10 días de administración diaria 
de una dosis constante, lo que resulta en una Cp con valores máximos y 
mínimos modestos. Tal perfil permite que el cuerpo se adapte y se asocia 
con menos taquicardia refleja. El felodipino, la nitrendipina, el lercanidi-
pino y el isradipino tienen perfiles similares para el tratamiento crónico 
(tabla 27-2). La clevidipina está disponible para administración intrave-
nosa y tiene un inicio y un final de acción muy rápidos (t1/2 ∼2 min). Se 
metaboliza por las esterasas en la sangre. Puede ser útil para controlar la 
presión arterial en la hipertensión grave o perioperatoria como una alter-
nativa al GTN, al nitroprusiato de sodio o al nicardipino.
La biodisponibilidad de todos los bloqueadores de los canales de Ca2+ 
se reduce, en algunos casos marcadamente, por el metabolismo de pri-
mer paso de las enzimas CYP3A4 en el epitelio intestinal y el hígado. Esto 
tiene dos consecuencias:
•	 La	biodisponibilidad	de	estos	medicamentos	puede	verse	incrementa-
da por inhibidores potentes de CYP3A4, como los antibióticos macró-
lidos e imidazólicos, los agentes antirretrovirales y el jugo de toronja 
(véase capítulo 6). Los inductores de CYP3A4 como la rifampicina, la 
carbamazepina y el hypericum (hierba de San Juan), reducen la biodis-
ponibilidad.
•	 Algunos	bloqueadores	de	los	canales	de	Ca2+ (particularmente el 
verapamilo) son fuertes inhibidores de CYP3A4 y causan interac-
ciones farmacológicas clínicamente relevantes con otros sustratos 
de CYP3A4, como la simvastatina y la atorvastatina.
Además, el verapamilo es un inhibidor relativamente eficiente de la pro-
teína ABC de transporte intestinal y renal Pgp (también llamada MDR1 y 
ABCB1, véase capítulo 5) y puede aumentar los niveles plasmáticos de di-
goxina, ciclosporina y loperamida, y otros agentes que se exportan por la 
Pgp. Este alto potencial del verapamilo para las interacciones entre los me-
dicamentos es una clara desventaja y una de las razones de la disminución 
de su uso. En pacientes con cirrosis hepática, la biodisponibilidad y vida 
media de los bloqueadores de los canales de Ca2+ puede aumentar y por 
consiguiente la dosificación debe disminuirse. La semivida de estos agen-
tes también puede ser más prolongada en pacientes mayores.
Toxicidad y respuestas adversas. El perfil de reacciones adversas a los 
bloqueadores de los canales de Ca2+ varía entre los medicamentos de esta 
clase. Las cápsulas de nifedipino de liberación inmediata a menudo cau-
san dolor de cabeza, enrojecimiento, mareos y, en realidad, pueden 
empeorar la isquemia del miocardio. El mareo y el enrojecimiento 
constituyen un problema mucho menor con las presentaciones de libera-
ción sostenida y con las dihidropiridinas que tienen una t1/2 larga y que 
proporcionan concentraciones del fármaco en plasma más constantes. 
En algunos pacientes que toman bloqueadores de los canales de Ca2+ 
puede aparecer edema periférico, pero no es resultado de la retención 
generalizada de líquidos; lo más probable es que sea consecuencia del 
aumento de la presión hidrostática en las extremidades inferiores debido 
a la dilatación precapilar y la constricción poscapilar refleja (Epstein y 
Roberts, 2009). Otros efectos adversos de estos medicamentos se deben 
a acciones en el músculo liso extravascular. Por ejemplo, los bloqueado-
res de los canales de Ca2+ pueden causar o agravar el reflujo gastroesofá-