ANTIRRETOVIRALES Y TRATAMIENTO DEL VIH

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PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD RELACIONADA CON EL VIH
 ■ Estructura del virus
 ■ Ciclo vital del virus
 ■ Mecanismos por los cuales el virus origina la enfermedad
PRINCIPIOS DE LA QUIMIOTERAPIA PARA VIH
FÁRMACOS UTILIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN 
POR VIH
 ■ Inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa 
 ■ Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
 ■ Inhibidores de la proteasa del VIH
 ■ Inhibidores de entrada
 ■ Inhibidores de integrasa
 ■ Pautas futuras del tratamiento
La farmacoterapia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia 
humana (HIV, human immunodeficiency virus; castellanizado VIH) es un 
campo en rápido movimiento. Las combinaciones de tres medicamentos 
son el estándar de cuidado mínimo actual para esta infección, por lo que 
los agentes y formulaciones disponibles constituyen varios miles de regí-
menes posibles. Conocer las características esenciales de la fisiopatología 
de esta enfermedad y cómo los agentes quimioterapéuticos afectan al vi-
rus y al huésped es fundamental para desarrollar un enfoque racional de 
la terapia. Las características únicas de esta clase de fármacos incluyen la 
necesidad de una administración de por vida para controlar la replica-
ción del virus y la posibilidad de una rápida aparición de resistencia per-
manente a los medicamentos, si estos agentes no se usan adecuadamente.
Patogénesis de la enfermedad relacionada con el VIH
Los virus de la inmunodeficiencia humana son lentivirus, una familia de 
retrovirus que ha evolucionado provocando una infección crónica persis-
tente con inicio gradual de los síntomas clínicos. La replicación es cons-
tante después de la infección, y aunque algunas células infectadas 
pueden albergar virus no replicantes durante años, en ausencia de trata-
miento generalmente no hay un verdadero periodo de latencia viral des-
pués de la infección (Deeks et al., 2015). Los seres humanos y los primates 
no humanos son los únicos hospedadores naturales de estos virus. Exis-
ten dos familias principales de VIH. La mayor parte de la epidemia invo-
lucra al VIH-1; el VIH-2 está más relacionado con el SIV y se concentra 
en el oeste de África. El VIH-1 es genéticamente diverso, con al menos 
cinco subfamilias o clados distintos. El VIH-1 y el VIH-2 tienen una sen-
sibilidad similar a la mayoría de los fármacos antirretrovirales, aunque los 
NNRTI son específicos del VIH-1 y no tienen actividad contra el VIH-2.
Estructura del virus
El VIH es un típico retrovirus con un pequeño genoma RNA de 9 300 pa-
res de bases. Dentro de un centro de nucleocápside se encuentran dos 
copias del genoma rodeadas por una bicapa lipídica o cubierta, prove-
niente de la membrana plasmática de la célula del huésped (figura 64-1). 
El genoma viral codifica tres codones de lectura abierta: gag codifica una 
poliproteína que se procesa para liberar las principales proteínas estruc-
turales del virus; pol solapa a gag y codifica tres actividades enzimáticas 
importantes (una polimerasa de DNA dependiente de RNA o transcrip-
tasa inversa con actividad de RNAasa, proteasa y la integrasa viral); y env 
codifica la gran proteína de la envoltura transmembrana responsable de 
la unión a la célula y la penetración del virus. Varios genes pequeños co-
difican proteínas reguladoras que mejoran la producción de viriones o 
combaten las defensas del huésped. Éstos incluyen tat, rev, nef y vpr.
Ciclo vital del virus
Comprender el ciclo de vida del VIH (figura 64-1) es crucial para com-
prender la terapia racional de la infección por VIH. El tropismo del VIH 
está controlado por la proteína de la envoltura gp160 (env). El objetivo 
principal para la unión de env es el receptor de CD4 presente en linfoci-
tos y macrófagos, aunque para la penetración en las células también re-
quiere la unión a un correceptor, por lo general los receptores de las 
quimioquinas CCR5 o CXCR4. CCR5 está presente en células de linaje de 
macrófagos. La mayoría de las personas infectadas alberga predominan-
temente el virus CCR5-trópico. El VIH con este tropismo es responsable 
de casi todas las infecciones adquiridas de forma natural. Un cambio de 
la utilización de CCR5 a CXCR4 se asocia con el avance de la enfermedad 
y la mayor afinidad del VIH-1 por CXCR4 permite la infección de las lí-
neas de linfocitos T. Un cambio fenotípico de CCR5 a CXCR4 anuncia 
una pérdida acelerada de linfocitos T auxiliares CD4+ y un mayor riesgo 
de inmunodepresión. Todavía se desconoce si el cambio de correceptor 
es una causa o una consecuencia del avance de la enfermedad, pero es 
posible desarrollar sida clínico sin este cambio (Deeks et al., 2015). El do-
minio gp41 de env controla la fusión de la bicapa lipídica del virus con la 
de la célula huésped. Después de la fusión, el RNA viral de longitud com-
pleta ingresa al citoplasma, donde se somete a replicación en un dúplex 
de RNA-DNA de vida corta; el RNA original se degrada por la actividad 
RNasa H de la transcriptasa inversa para permitir la creación de una co-
pia de DNA de doble cadena de longitud completa del virus. Debido a 
que la transcriptasa inversa del VIH es propensa a errores y carece de una 
función de corrección de pruebas, la mutación es frecuente y ocurre en 
aproximadamente tres bases de cada replicación de longitud completa 
(9 300 pares de bases) (Coffin, 1995). El DNA derivado del virus se trans-
porta al núcleo, donde se integra en un cromosoma del huésped median-
te la integrasa viral en una ubicación aleatoria o cuasi aleatoria (Greene y 
Peterlin, 2002).
Después de la integración, el virus puede permanecer inactivo, no pro-
duciendo RNA o proteínas, sino que se replica a medida que la célula se 
divide. Cuando se activa una célula que alberga el DNA viral, se producen 
RNA viral y proteínas. Las proteínas estructurales se ensamblan alrededor 
del RNA genómico de longitud completa para formar una nucleocápside. 
La envoltura y las proteínas estructurales se ensamblan en la superficie 
de la célula y se concentran en balsas lipídicas ricas en colesterol. Los nú-
cleos de nucleocápside se dirigen a estos sitios y brotan a través de la 
membrana celular, creando nuevas partículas de VIH envueltas que con-
tienen dos genomas completos de RNA monocatenario. La transcriptasa 
inversa se incorpora a partículas de virus para que la replicación pueda 
comenzar inmediatamente después que el virus ingresa en una nueva 
célula.
Mecanismos por los cuales el virus origina 
la enfermedad
La adquisición sexual de la infección por VIH probablemente esté media-
da por uno o, como máximo, un puñado de partículas de virus infeccio-
sas. Poco después de la infección, hay un rápido estallido de replicación 
que alcanza un máximo a las 2-4 semanas, con 109 células o más que se 
infectan. Este pico se asocia con una disminución transitoria en el núme-
ro de linfocitos T CD4+ periféricos (auxiliadores). Como resultado de las 
nuevas respuestas inmunitarias del huésped y el agotamiento de las célu-
las blanco, la cantidad de viriones infecciosos reflejados por la concentra-
ción plasmática de RNA del VIH (también conocida como carga viral) 
Capítulo
Antirretrovirales y tratamiento de la 
infección por VIH
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disminuye a un estado casi estable. Este punto de ajuste refleja la interac-
ción entre la inmunidad del huésped y la patogenicidad del virus infec-
cioso (Coffin, 1995).
En el individuo infectado promedio, varios millones de partículas de 
virus infecciosas se producen cada pocos días. Finalmente, el recuento 
de linfocitos T CD4+ del huésped comienza una disminución constante, 
acompañada de un aumento en la concentración plasmática del RNA del 
VIH. Una vez que el recuento de células CD4 periféricas cae por debajo 
de 200 células/mm3, existe un riesgo creciente de enfermedades oportu-
nistas y, en última instancia, la muerte. La adquisiciónsexual de 
CCR5-trópico VIH-1 se asocia con un tiempo medio para el comienzo 
de sida clínico de 8-10 años si el paciente no recibe tratamiento. Algunos 
pacientes, denominados no progresores a largo plazo, pueden albergar 
VIH durante más de dos décadas sin un descenso significativo en el re-
cuento de células CD4 periféricas o inmunodepresión clínica; esto puede 
reflejar una combinación de inmunogenética favorable del huésped y res-
puestas inmunes. 
Una pregunta relevante para el tratamiento es si la enfermedad por 
VIH es consecuencia única de la disminución de linfocitos CD4+. La ma-
yoría de los datos de la historia natural sugiere que esto es cierto. El éxito 
de la terapia, por su parte, se basa en la inhibición de la replicación del 
VIH; las intervenciones diseñadas específicamente para potenciar la res-
puesta inmune del huésped, sin ejercer un efecto antiviral directo, no 
han tenido un beneficio clínico confiable (Deeks et al., 2015).
Principios de la quimioterapia para VIH
El tratamiento actual supone que todos los aspectos de la enfermedad se 
derivan de los efectos tóxicos directos del VIH sobre las células huésped, 
sobre todo los linfocitos T CD4+. El objetivo de la terapia es suprimir la re-
plicación del virus tanto y durante el mayor tiempo que sea posible. El están-
dar actual de atención es usar al menos tres medicamentos a la vez a lo 
largo del tratamiento (Departamento de Salud y Servicios Humanos, 
2016). Dos grandes ensayos clínicos aleatorizados encontraron un bene-
ficio clínico sustancial al iniciar la terapia antirretroviral independiente-
mente del recuento basal de CD4 (INSIGHT START Study Group, 2015; 
TEMPRANO ANRS 12136 Study Group, 2015); por tanto, el estándar de 
atención actual a nivel mundial es ofrecer tratamiento a todas las perso-
nas infectadas, siempre que sea posible (Organización Mundial de la Sa-
lud, 2015). La creciente evidencia también confirma el valor de la terapia 
antirretroviral para prevenir la transmisión del virus de persona a perso-
na (Cohen et al., 2011). La resistencia a los medicamentos sigue siendo un 
problema clave. Existe una alta probabilidad de que todas las personas 
infectadas no tratadas alberguen virus con mutaciones de un solo ami-
noácido que confieren cierto grado de resistencia a cada fármaco antirre-
troviral conocido debido a la alta tasa de mutación del VIH y a la 
tremenda cantidad de viriones infecciosos (Coffin, 1995). Por tanto, se 
requiere una combinación de agentes activos para prevenir la resistencia 
a los medicamentos, análoga a las estrategias empleadas en el tratamien-
to de la tuberculosis (véase capítulo 60). Las interrupciones prolongadas 
de los fármacos pueden permitir que el virus se replique de nuevo, lo que 
aumenta el riesgo de resistencia a los medicamentos y la progresión de la 
enfermedad; tales interrupciones en el tratamiento se asocian con una 
mayor morbilidad y mortalidad y, por lo general, no se recomiendan 
(Lawrence et al., 2003).
El resultado esperado del tratamiento inicial en un paciente no tratado 
previamente es una carga viral indetectable (RNA del VIH en plasma <50 
copias/mL dentro de las 24 semanas de iniciado el tratamiento). Los mo-
delos matemáticos de replicación del VIH sugieren que tres es el número 
mínimo de agentes necesarios para garantizar la supresión efectiva a lar-
go plazo de la replicación del VIH sin resistencia (Muller y Bonhoeffer, 
2003). Sin embargo, los modelos anteriores pueden no predecir de mane-
ra adecuada los efectos de los antirretrovirales más nuevos y potentes.
En pacientes sin tratamiento previo, un régimen que contiene un no 
nucleósido más dos NRTI es tan efectivo como un régimen que contiene 
un nucleósido adicional (Shafer et al., 2003), lo que indica la equivalencia 
de estos regímenes de tres y cuatro fármacos. Se pueden usar cuatro o 
más medicamentos simultáneamente en pacientes que albergan virus re-
sistentes a los medicamentos, pero la cantidad de agentes que un pacien-
te puede tomar está limitada por la toxicidad y la inconveniencia.
El fracaso de un régimen antirretroviral se define como un aumento 
persistente en las concentraciones plasmáticas de RNA del VIH en un 
paciente con virus previamente no detectable, a pesar del tratamiento 
continuo con ese régimen. Esto indica resistencia a uno o más medica-
mentos en el régimen y necesita un cambio en el tratamiento. La selec-
ción de nuevos agentes está, en consecuencia, informada por el historial 
de tratamiento del paciente y las pruebas de resistencia viral. El fracaso 
del tratamiento por lo general requiere la puesta en práctica de una com-
binación completamente nueva de medicamentos (Departamento de Sa-
lud y Servicios Humanos, 2016). Agregar un único agente activo a un 
régimen fallido es monoterapia funcional si el paciente es resistente a 
todos los otros medicamentos en el régimen. El riesgo de fracasar en un 
régimen también depende del porcentaje de dosis prescritas tomadas du-
rante un periodo de tratamiento determinado.
A medida que la terapia antirretroviral se vuelve más efectiva y más 
fácil de tomar, la toxicidad a largo plazo de estos medicamentos es de ma-
yor importancia. Afortunadamente, varios agentes antirretrovirales apro-
bados (lamivudina, emtricitabina, raltegravir, y quizás dolutegravir) en lo 
esencial no tienen toxicidades clínicas significativas a corto o largo plazo. 
Abreviaturas
ABC: (abacavir) Abacavir
ADME: (absorption, distribution, metabolism, excretion) Absorción, 
distribución, metabolismo, excreción
AIDS: (acquired immunodeficiency syndrome) Síndrome de 
inmunodeficiencia adquirida (sida)
5΄-AMP: (adenosine 5′-monophosphate) Adenosina 5’-monofosfato
AUC: (area under plasma concentration-time curve) Área bajo la curva de 
concentración-tiempo plasmática
cDNA: (complementary DNA) DNA complementario
ClCr: (creatinine clearance) Depuración de creatinina
CMP: (cytidine monophosphate) Monofosfato de histidina
CNS: (central nervous system) Sistema nervioso central
CSF: (cerebrospinal fluid) Líquido cefalorraquídeo
CYP: (cytochrome P450) Citocromo P450
dCMP: (deoxycytidine monophosphate) Monofosfato de desoxicitidina
ddC: (dideoxycytidine) Dideoxicitidina
ddI: (didanosine) Didanosina
DF: (disoproxil fumarate) Fumarato de disoproxilo 
DRESS: (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) Reacción 
medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos
d4T: (stavudine) Estavudina
eClCr: (estimated creatinine clearance) Aclaramiento estimado de creatinina
env: (envelope protein gp160) Proteína gp160 en envoltura
FDA: (Food and Drug Administration) Administración de Medicamentos 
y Alimentos
FTC: (emtricitabine) Emtricitabina 
GI: (gastrointestinal) Gastrointestinal
HBV: (hepatitis B virus) Virus de la hepatitis B
HIV: (human immunodeficiency virus) Virus de la inmunodeficiencia 
humana (VIH)
HTLV: (human T-cell lymphotrophic virus) Virus linfotrófico de células T 
humanas
IMP: (inosine 5′-monophosphate) 5’-monofosfato de inosina
InSTI: (integrase strand transfer inhibitor) Inhibidor de transferencia de 
cadena de integrasa
IRIS: (immune reconstitution inflammatory syndrome) Síndrome 
inflamatorio de reconstitución inmune
LTR: (long terminal repeat) Repetición terminal larga
NDP: (nucleoside diphosphate) Difosfato de nucleósido
NNRTI: (nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor) Inhibidor no 
nucleósido de la transcriptasa inversa 
NRTI: (nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitor) Inhibidor nucleós(t)
ido de la transcriptasa inversa 
OATP: (organic anion-transporting polypeptide) Polipéptido transportador 
de anión orgánico
PI: (protease inhibitor) Inhibidor de la proteasa 
PK: (pharmacokinetic) Farmacocinética
PRPP: (phosphoribosyl pyrophosphate) Pirofosfato de fosforribosil
QTc: (corrected cardiac QT interval) Intervalo QT cardiaco corregido
RNase H: (ribonuclease H) Ribonucleasa H
RT: (reverse transcriptase) Transcriptasa inversa
SIV: (simian immunodeficiency virus) Virus de la inmunodeficiencia en 
simios
t1/2: (half-lifeof elimination) Vida media de eliminación
TAF: (tenofovir alafenamide) Tenofovir alafenamida
TAM: (thymidine analogue mutation) Mutación del análogo de la timidina
3TC: (lamivudine) Lamivudina
TDF: (tenofovir disoproxil fumarate) Fumarato de tenofovir disoproxilo
vRNA: (viral RNA) RNA viral
ZDV: (zidovudine) Zidovudina
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SECCIÓ
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Virión del VIH
 extracelular
 maduro
gp160
+
gp41
Proteínas
estructurales
gp120, p24,
p18, etc.
Proteínas
reguladoras
tat, rev,
nef, etc.
Adición
y fusión
Penetración 
y descobertura
Transcripción
 inversa
Integración Transcripción Traslación
Virión de
 VIH maduro
Maduración
Ensamblaje Gemación 
y liberación
Ensamblaje
Maraviroc
Inhibidores nucleósidos RT,
inhibidores no nucleósidos RT
Inhibidores de
la proteasa
Receptores 
de quimocina
y CD4
citosol
exterior
Virión 
RNA 
genómico
Nucleocápside Complejo 
cDNA-RNA
Integrasa
RT RT
RNasa
H
DNA no
integrado 
de doble 
cadena
Cromosoma
huésped
Provirus
Célula mamífera susceptible
núcleo vRNA
mRNA
viral
Regulación
Inhibidores
de integrasa
Una posible preocupación que se aplica a todos los PI y NNRTI es la inte-
racción farmacocinética clínicamente significativa. La mayoría de los 
agentes en estas dos clases de fármacos pueden actuar como inhibidores 
y/o inductores de CYP hepáticos, otras enzimas metabolizadoras de fár-
macos y transportadores de fármacos (Piscitelli y Gallicano, 2001; véase 
también capítulo 5).
Una complicación cada vez más reconocida de iniciar la terapia anti-
rretroviral es la reacción inflamatoria acelerada a infecciones oportunis-
tas o malignidades manifiestas o subclínicas. Este síndrome inflamatorio 
de reconstitución inmune (SIRI) se observa con mayor frecuencia al ini-
ciar la terapia en individuos con recuentos bajos de CD4 o enfermedad 
avanzada por VIH. Las infecciones comúnmente asociadas con SIRI in-
cluyen la tuberculosis y otras enfermedades micobacteriales, la criptoco-
cosis, las infecciones por el virus de la hepatitis y la neumonía por 
Pneumocystis (Manabe et al., 2007).
Fármacos utilizados para el tratamiento 
de la infección por VIH
Inhibidores nucleósidos y nucleótidos 
de la transcriptasa inversa 
Visión general
La polimerasa del DNA dependiente de RNA codificada por el VIH, tam-
bién llamada transcriptasa inversa, convierte el RNA viral en DNA provi-
ral, que luego se incorpora en un cromosoma de la célula huésped. Los 
inhibidores disponibles de esta enzima son análogos nucleósidos/nucleó-
tidos o inhibidores no nucleósidos (tabla 64-1). Los NRTI previenen la 
infección de células susceptibles pero no borran el virus de las células 
que ya albergan DNA proviral integrado. Casi todos los pacientes que 
comienzan el tratamiento antirretroviral lo hacen con al menos un agente 
de esta clase. La figura 64-2 muestra el mecanismo de acción de los NRTI, 
que implica la fosforilación de las células huésped a la forma inhibidora 
activa. Todos menos uno de los fármacos de esta clase (véanse las estruc-
turas en la figura 64-3) son nucleósidos que deben estar trifosforilados en 
el 5’-hidroxilo para ejercer actividad. La única excepción, tenofovir, es un 
análogo de nucleótido monofosfato que requiere dos fosfatos adicionales 
para adquirir actividad completa. Estos compuestos inhiben tanto el 
VIH-1 como el VIH-2, y varios tienen actividad de amplio espectro contra 
otros retrovirus humanos y animales; la emtricitabina, la lamivudina y el 
tenofovir son activos contra el HBV, y el tenofovir también tiene actividad 
contra los virus del herpes (véase capítulo 63). La toxicidad selectiva de 
estos fármacos depende de su capacidad para inhibir la transcriptasa in-
versa del VIH sin inhibir las polimerasas de DNA de la célula huésped. 
Aunque los trifosfatos intracelulares para todos estos fármacos tienen ba-
ja afinidad por la polimerasa de DNAα y la polimerasaβ humana, algunos 
inhiben la polimerasa del DNAγ humana, que es la enzima mitocondrial. 
Como resultado, las importantes toxicidades comunes a esta clase de fár-
macos resultan en parte de la inhibición de la síntesis de DNA mitocon-
drial (Lee et al., 2003). Estas toxicidades incluyen anemia, granulocitopenia, 
miopatía, neuropatía periférica y pancreatitis. La acidosis láctica con o 
sin hepatomegalia y esteatosis hepática es una complicación rara pero 
potencialmente mortal observada con la estavudina, la zidovudina y la 
didanosina. La emtricitabina fosforilada, la lamivudina y el tenofovir tie-
nen baja afinidad por la polimerasa de DNA γ y carecen en gran medida 
de toxicidad mitocondrial. La tabla 64-2 resume las propiedades farmaco-
cinéticas de los NRTI aprobados para tratar la infección por VIH. Una 
característica farmacológica notable de estos agentes es la formación del 
nucleósido di o trifosfato intracelular, que es la forma activa. La figura 64-
4 muestra las rutas celulares que catalizan la activación de NRTI. En ge-
neral, los anabolitos fosforilados se eliminan de las células de forma 
mucho más gradual que el fármaco original que se elimina del plasma. 
Como resultado, los NRTI disponibles se dosifican una o dos veces al día. 
Estos medicamentos no son sustratos principales para los CYP hepáticos. 
Las interacciones farmacocinéticas entre el tenofovir y los PI se explican 
probablemente por la inhibición de los transportadores de fármacos OATP 
(Chapman et al., 2003; véase capítulo 5). La resistencia de alto nivel a los 
NNTRI, en especial los análogos de la timidina, se produce lentamente 
en comparación con los NNTRI y los PI de primera generación. La resis-
tencia de alto nivel puede ocurrir muy rápido con la lamivudina y la em-
tricitabina. La resistencia cruzada es común, pero a menudo se limita a 
medicamentos que tienen estructuras químicas similares. Varios análo-
gos de nucleósidos tienen perfiles de seguridad y tolerabilidad favora- 
bles y son útiles para suprimir la aparición de cepas de VIH resistentes 
a los fármacos más potentes en los regímenes combinados (Kuritzkes, 
2011).
Zidovudina
La zidovudina es un análogo sintético de la timidina (figura 64-3) con po-
tente actividad contra un amplio espectro de retrovirus, incluidos VIH-1, 
VIH-2 y HTLV I y II. La zidovudina es activa en líneas celulares linfoblás-
ticas y monocíticas pero no tiene impacto en las células ya infectadas con 
VIH. La zidovudina parece ser más activa en los linfocitos activados que 
Figura 64-1 Ciclo replicativo del VIH-1 que muestra los sitios de acción de los agentes antirretrovirales disponibles. Los agentes antirretrovirales disponibles se muestran en 
rojo. En esta figura, gp120 + gp41 indica dominios extracelulares e intracelulares, respectivamente, de la glucoproteína de la envoltura.
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TABLA 64-1 ■ Agentes antirretrovirales aprobados para 
su uso en Estados Unidos
NoMBrE gENérICo ABrEvIATUrA, Nombre químico
Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa 
Zidovudinaa ZDV; azidotimidina (AZT)
Didanosina ddI; dideoxiinosina
Estavudina d4T; didehidrodesoxitimidina
Zalcitabinab DDC; dideoxicitidina
Lamivudinaa 3TC; didesoxitiacitidina
Abacavira ABC; 
amino-ciclopropilamino-purinil-
ciclopentenilmetanol
Tenofovir disoproxiloa,c 
Tenofovir alafenamidaa,c 
TDF; TAF; 
fosfono-metoxipropiladeni-
na(PMPA)
Emtricitabinaa FTC; fluorooxatiolanil citosina
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
Nevirapina NVP
Efavirenza EFV
Delavirdina DLV
Etravirina ETV
Rilpivirinaa
Inhibidores de la proteasa
Saquinavir SQV
Indinavir IDV
Ritonavir RTV
Nelfinavir NFV
Amprenavirb APV
Lopinavird LPV/r
Atazanavir ATV
Fosamprenavir FPV
Tipranavir TPV
Darunavir DRV
Inhibidores de entrada
Enfuvirtida T-20
Maraviroc MVC
Inhibidores de la integrasa
Raltegravira RAL
Elvitegravira EVG
Dolutegravira DTG
a Se encuentra disponible una cantidadde coformulaciones de dosis fija: 
zidovudina + lamivudina; zidovudina + lamivudina + abacavir; abacavir + 
lamivudina; tenofovir + emtricitabina; tenofovir + efavirenz + emtricitabina; 
emtricitabina + rilpivirina + fumarato de tenofovir disoproxilo; cobicistat + 
elvitegravir + emtricitabina; lamivudina + raltegravir. 
b Ya no se comercializa en todo el mundo. 
c El fumarato de fenofovir disoproxilo es un profármaco de nucleótidos del 
nucleósido tenofovir.
d El lopinavir está disponible sólo como parte de una coformulación de dosis 
fija con ritonavir.
ción en trabajadores de la salud expuestos al VIH. La zidovudina se co-
mercializa en comprimidos orales, cápsulas y solución, así como una 
solución para inyección intravenosa. La zidovudina está disponible en 
comprimidos coformulados con lamivudina o con lamivudina y abacavir.
Mecanismos de acción y resistencia. La zidovudina intracelular se fosfo-
rila en zidovudina 5’-trifosfato. La zidovudina-trifosfato termina la elon-
gación del DNA proviral porque se incorpora mediante transcriptasa 
inversa en el DNA naciente pero carece de un grupo 3’-hidroxilo. El mo-
nofosfato inhibe competitivamente la timidilato cinasa celular, y esto 
puede reducir la cantidad de timidina trifosfato intracelular formada. La 
zidovudina-trifosfato sólo inhibe débilmente la polimerasa de DNA α ce-
lular, pero es un inhibidor más potente de la polimerasa mitocondrial γ. 
Debido a que la conversión de zidovudina-monofosfato a difosfato es in-
eficiente, se acumulan altas concentraciones de monofosfato dentro de 
las células y pueden servir como un depósito precursor para la formación 
de trifosfato. Como consecuencia, existe poca correlación entre las con-
centraciones extracelulares del fármaco parental y las concentraciones 
intracelulares de trifosfato, y las concentraciones plasmáticas más altas 
de zidovudina no aumentan las concentraciones intracelulares de trifos-
fato proporcionalmente.
La resistencia a la zidovudina está asociada con mutaciones en los co-
dones de transcriptasa inversa 41, 44, 67, 70, 210, 215 y 219. Estas muta-
ciones se denominan TAM debido a su capacidad para conferir resistencia 
cruzada a otros análogos de timidina, tales como la estavudina. La sustitu-
ción de M184V en el gen de la transcriptasa inversa asociada con el uso de 
lamivudina o emtricitabina restaura en gran medida la sensibilidad a la 
zidovudina (Kuritzkes, 2011). La combinación de zidovudina y lamivudi-
na produce una mayor supresión a largo plazo del RNA del VIH en plas-
ma que la zidovudina sola.
ADME. La zidovudina se absorbe rápidamente y alcanza las concentra-
ciones plasmáticas máximas en 1 h. La tabla 64-2 resume el perfil farma-
cocinético del fármaco, que no se altera de manera significativa durante 
el embarazo; las concentraciones de fármacos en el recién nacido se apro-
ximan a las de la madre. El fármaco parental cruza la barrera hematoen-
cefálica relativamente bien y también es detectable en la leche materna, 
el semen y el tejido fetal. 
Efectos secundarios e interacciones medicamentosas. Los pacientes que 
inician el tratamiento con zidovudina a menudo se quejan de fatiga, ma-
lestar, mialgia, náuseas, anorexia, dolor de cabeza e insomnio; estos sín-
tomas por lo general se resuelven en unas pocas semanas. La macrocitosis 
eritrocítica se observa en cerca de 90% de los pacientes, pero general-
mente no se asocia con anemia. La administración crónica de zidovudina 
se ha asociado con hiperpigmentación ungueal. La miopatía del músculo 
esquelético puede ocurrir y se asocia con la depleción del DNA mitocon-
drial, quizás como consecuencia de la inhibición de la polimerasa γ de 
DNA. La toxicidad hepática grave, con o sin esteatosis y acidosis láctica, 
es rara pero puede ser fatal. El probenecid, el fluconazol, la atovacuona y 
el ácido valproico pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de 
zidovudina, probablemente a través de la inhibición de las glucuronosil-
transferasas. La zidovudina no es sustrato ni inhibidor de los CYP. La zi-
dovudina puede causar supresión de la médula ósea y debe usarse con 
precaución en pacientes con anemia preexistente o granulocitopenia y en 
aquellos que toman otros medicamentos supresores de la médula ósea. 
La estavudina y la zidovudina compiten por la fosforilación intracelular y 
no deben usarse de forma concomitante.
Estavudina
La estavudina es un análogo sintético de la timidina que está activo in vi-
tro contra el VIH-1 y el VIH-2. La estavudina está aprobada para su uso 
en adultos y niños infectados por el VIH, incluidos los recién nacidos. 
Este medicamento ya no se prescribe de manera amplia debido a la dis-
ponibilidad de agentes con menos toxicidad.
Mecanismos de acción y resistencia. La estavudina intracelular se fosfori-
la secuencialmente para formar estavudina 5’-trifosfato. Al igual que la 
zidovudina, la estavudina es más potente en las células activadas, quizás 
porque la timidina cinasa, que produce el monofosfato, es una enzima 
específica de la fase S. La resistencia a estavudina se observa con mayor 
frecuencia con mutaciones en los codones de la transcriptasa inversa 41, 
44, 67, 70, 210, 215 y 219, que son mutaciones asociadas con la resistencia 
a la zidovudina. Las mutaciones de resistencia para la estavudina parecen 
acumularse lentamente. Se ha informado resistencia cruzada a múltiples 
análogos de nucleósidos luego de una terapia prolongada (Martin et al., 
2010).
ADME. La tabla 64-2 resume los datos farmacocinéticos del agente. La 
estavudina se absorbe bien y alcanza concentraciones plasmáticas máxi-
en los de reposo porque la enzima fosforilante, la timidina cinasa, es es-
pecífica de la fase S (Cihlar y Ray, 2010).
La zidovudina está aprobada por la FDA para el tratamiento de adultos 
y niños con infección por VIH y para prevenir la transmisión de madre a 
hijo; también se recomendó anteriormente para la profilaxis posexposi-
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N
H H
N
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O
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HO
HN
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NN
HO
ZIDOVUDINA
ABACAVIR TENOFOVIR DISOPROXIL EMTRICITABINA
DIDANOSINA ESTAVUDINA ZALCITABINA LAMIVUDINA
CH3
CH2 CH2
O
HO
HO
CH2
NH2
CH2
H2N
CH3
NH2 NH2
CH2
N3
H2N
CH2OH
CH3
Transcriptasa inversa del VIH
Cadena de DNA original
Cadena de DNA derivada
1. El trifosfato compite con 
nucleótidos nativos (se 
muestra zidovudina 5'-trifosfato)
2. Incorporación 
y terminación
de la cadena
–O O O OPPP
O O O
N– N+ N
N– N+ N
N
OO P
N
HN
HN
CH3
CH3
O
O
O
O
O
O
O–O–O–
mas en 1 h; la biodisponibilidad no se ve afectada por los alimentos. El 
fármaco penetra bien en el CFS, alcanzando concentraciones que son 
alrededor del 40% de las del plasma. Las concentraciones placentarias de 
la estavudina son aproximadamente la mitad que las de zidovudina. El 
fármaco experimenta secreción tubular activa, y la eliminación renal re-
presenta alrededor del 40% del fármaco original; por tanto, la dosis debe 
ajustarse en pacientes con insuficiencia renal.
Efectos secundarios e interacciones medicamentosas. La toxicidad seria-
da más común de la estavudina es la neuropatía periférica. Aunque esto 
puede reflejar toxicidad mitocondrial, la estavudina es un inhibidor me-
nos potente que la polimerasa de DNA γ, que la didanosina o la zalcitabi-
na, lo que sugiere que pueden estar involucrados otros mecanismos. La 
estavudina también se asocia con una neuropatía motora progresiva ca-
racterizada por debilidad y, en algunos casos, insuficiencia respiratoria, 
similar al síndrome de Guillain-Barré.
La acidosis láctica y la esteatosis hepática se asocian con el uso de es-
tavudina y pueden ser más comunes cuando se combinan estavudina y 
didanosina. La pancreatitis aguda no está muy asociada con la estavudi-
na, pero es más común cuando la estavudina se combina con didanosina 
que cuando ladidanosina se administra sola. De todos los análogos de 
nucleósidos, el uso de estavudina está asociado más fuertemente con la 
pérdida de grasa (lipoatrofia). La estavudina ha caído en desgracia en 
gran parte debido a esta toxicidad.
Figura 64-2 Mecanismo de NRTI. Representación de la zidovudina; la tabla 64-1 enumera otros agentes en la clase NRTI. Los nucleósidos y análogos de 
nucleótidos deben ingresar a las células y fosforilarse para generar sustratos sintéticos para la transcriptasa inversa. Los análogos fosforilados por com-
pleto bloquean la replicación del genoma viral tanto inhibiendo competitivamente la incorporación de nucleótidos nativos como terminando la elon-
gación del DNA proviral naciente porque carecen de un grupo 3’-hidroxilo.
Figura 64-3 Estructuras de NRTI.
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Timidina
Cinasa de creatina/
sintasa PRPP
Cinasa de 
adenilato/sintasa PRPP
Adenosina
 fosfotransferasa
ZDV-TP
FTC/3TC
FTC/3TC-MP
FTC/3TC-DP
3TC-TP
FTC-CP
ABC
ABC-MP
CBV-MP
CBV-DP
CBV-TP
ddl
ddl-MP
ddA-MP
ddA-DP
ddA-TP
tenofovir DF
Tenofovir
TFV-MP
TFV-DP
Citidina Guanosina Adenosina
ZDV
ZDV-MP
ZDV-DP
d4T
d4T-MP
d4T-DP
ddC-MP
ddC-DP
ddC
Cinasa de 
desoxicitidina
Cinasa 
CMP/dCMP
Enzima 
citosólica
Adenilsuccinato 
sintasa y liasa
d4T-TP ddC-TP
Cinasa
Cinasa
Hidrólisis
 diéster
Cinasa
AMP
Cinasa
NDPCinasa NDP
Cinasa de
 timidina
Cinasa de
 timidilato
Cinasa 
NDP
 5' nucleotidasa 
cN-II
(NT5C2)
TABLA 64-2 ■ Propiedades farmacocinéticas del inhibidor de transcriptasa reversa de nucleósidoa
PArÁMETro ZIDovUDINA LAMIvUDINA ESTAvUDINAb DIDANoSINEc ABACAvIr TENoFovIrd EMTrICITABINA
Biodisponibi- 
lidad oral, % 
64 86-87 83 42 86 25 93 
Efecto de las 
comidas en 
AUC
↓ 24% (alto 
contenido de 
grasa)
↔ ↔ ↓ 55% (acidez) ↔ ↑ 40% (alto con-
tenido de grasa)
↔
t1/2 de plasma, h 1.0 5-7 1.1-1.4 1.5 0.8-1.5 14-17 10
t1/2 intracelular 
de trifosfato, h 
3-4 12-18 3.5 25-40 21 60-100 39
Unión a 
proteínas 
plasmáticas, % 
20-38 <35 <5 <5 50 <8 <4
Metabolismo, % 60-80 
(glucuronidación)
<36 ND 50 
(metabolismo 
de la purina
>80 (deshidroge-
nación, 
glucuronidación)
ND 13 
Excreción renal 
del fármaco ori-
ginal, % 
14 71 39 18-36 <5 70-80 86
t1/2: vida media de eliminación; ↑: aumento; ↓: disminución; ↔: sin efecto; ND: no determinado.
a Valores medios informados en adultos con función renal y hepática normal.
b Parámetros informados para la formulación de la cápsula de estavudina.
c Parámetros informados para la formulación de tabletas masticables de didanosina.
d Valores informados para fumarato de tenofovir disoproxilo oral.
Figura 64-4 Activación intracelular de inhibidores análogos de nucleósidos de la transcriptasa inversa. Los fármacos y los anabolitos fosforilados se abrevian; las enzimas 
responsables de cada conversión están detalladas. El anabolito antirretroviral activo para cada medicamento se muestra en el cuadro azul. (Adaptado con 
permiso de Khoo SH, et al. Pharmacology. En: Boucher CAB, Galasso GAJ (eds.). Practical Guidelines in Antiviral Therapy. Nueva York: Elsevier; 2002. p. 
13-35. Copyright © Elsevier). MP: monofosfato; DP: difosfato; TP: trifosfato.
La estavudina se depura principalmente por vía renal y no está sujeta 
a interacciones metabólicas entre medicamentos. La incidencia y la gra-
vedad de la neuropatía periférica pueden aumentar cuando la estavudina 
se combina con otras medicaciones neuropáticas; por tanto, se deben 
evitar los medicamentos como etambutol, isoniazida, fenitoína y vincris-
tina. La combinación de estavudina con didanosina conduce a un au-
mento del riesgo y la gravedad de la neuropatía periférica y la pancreatitis 
potencialmente mortal; por tanto, estos dos medicamentos no deben 
usarse juntos. La estavudina y la zidovudina compiten por la fosforilación 
intracelular y no se deben usar concomitantemente (Martin et al., 2010).
Lamivudina
La lamivudina es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de la 
citidina que es activo contra el VIH-1, el VIH-2 y el HBV. La lamivudina 
está aprobada para el VIH en adultos y niños de 3 meses o más. La lami-
vudina ha sido eficaz en combinación con otros fármacos antirretrovira-
les tanto en pacientes no tratados previamente como en pacientes con 
experiencia y es un componente común de la terapia, dada su seguridad, 
conveniencia y eficacia (Cihlar y Ray, 2010). La lamivudina también está 
aprobada para el tratamiento de la hepatitis B crónica.
Mecanismos de acción y resistencia. La lamivudina ingresa a las células 
por difusión pasiva y se fosforila secuencialmente a lamivudina 5’-trifos-
fato, que es el anabolito activo. La lamivudina tiene baja afinidad por las 
polimerasas de DNA humanas, lo que explica su baja toxicidad para el 
huésped. La resistencia de alto nivel a lamivudina se produce con sustitu-
ciones de un único aminoácido, M184V o M184I. Estas mutaciones pue-
den reducir la sensibilidad in vitro a la lamivudina hasta 1 000 veces. La 
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mutación M184V restaura la susceptibilidad a la zidovudina en el VIH 
resistente a zidovudina y también restablece parcialmente la susceptibili-
dad al tenofovir en el VIH resistente a tenofovir que causa la mutación 
K65R (Kuritzkes, 2011).
Este efecto puede contribuir a los beneficios virológicos sostenidos de 
la terapia de combinación de zidovudina y lamivudina.
ADME. La tabla 64-2 resume los parámetros farmacocinéticos de este me-
dicamento. La lamivudina se excreta sobre todo sin cambios en la orina; 
se recomienda ajuste de la dosis para pacientes con un aclaramiento de 
creatinina de menos de 50 mL/min. La lamivudina atraviesa libremente 
la placenta hacia la circulación fetal.
Efectos secundarios y precauciones. La lamivudina es uno de los medica-
mentos antirretrovirales menos tóxicos. Se han reportado neutropenia, 
dolor de cabeza y náuseas en dosis más altas que las recomendadas. La 
pancreatitis ha sido reportada en pacientes pediátricos. Debido a que la 
lamivudina también tiene actividad contra el HBV, se debe tener precau-
ción al usar este medicamento en pacientes coinfectados con HBV o en 
áreas endémicas del HBV: la interrupción brusca de la lamivudina puede 
asociarse con un rebote de la replicación del HBV y la exacerbación de la 
hepatitis.
Abacavir 
El abacavir, un análogo purínico sintético, está aprobado para el trata-
miento de la infección por VIH-1, en combinación con otros agentes an-
tirretrovirales. El abacavir está disponible en una coformulación con la 
zidovudina y la lamivudina para la dosificación dos veces al día y en una 
coformulación con lamivudina, o lamivudina y dolutegravir, para la ad-
ministración una vez al día. El abacavir está aprobado para su uso en pa-
cientes adultos y pediátricos de 3 meses o más, con dosificación en este 
último en función del peso corporal.
Mecanismos de acción y resistencia. El abacavir es el único antirretrovi-
ral aprobado que es activo como análogo de guanosina. Se fosforila se-
cuencialmente en la célula huésped al carbovir 5’-trifosfato, que termina 
el alargamiento del DNA proviral porque se incorpora mediante trans- 
criptasa inversa en el DNA naciente pero carece de un grupo 3’-hidroxilo 
(Cihlar y Ray, 2010). La resistencia clínica al abacavir se asocia con cuatro 
sustituciones específicas: K65R, L74V, Y115F y M184V. En combinación, 
estas sustituciones pueden reducir la susceptibilidad hasta 10 veces. El 
K65R confiere resistencia cruzada a todos los nucleósidos excepto zido-
vudina. Un camino alternativo para la resistencia al abacavir implica mu-
taciones en los codones 41, 210 y 215 (Kuritzkes, 2011).
ADME. La tabla 64-2 resume los parámetros de la farmacocinética para 
este agente. La presencia de alimentos no afecta la biodisponibilidad oral 
del abacavir. El abacavir no es un sustrato ni uninhibidor de los CYP. Su 
relación CSF/AUC plasmático es de cerca de 0.3.
Efectos secundarios e interacciones medicamentosas. El efecto secunda-
rio más importante del abacavir es un síndrome de hipersensibilidad úni-
co, potencialmente mortal, caracterizado por fiebre, dolor abdominal y 
otras dolencias gastrointestinales; una erupción maculopapular leve y 
malestar o fatiga. Los síntomas respiratorios (tos, faringitis, disnea); sín-
tomas musculoesqueléticos; dolor de cabeza, y parestesias son menos co-
munes. La presencia de fiebre concurrente, dolor abdominal y sarpullido 
dentro de las 6 semanas posteriores al inicio del tratamiento con abacavir 
es diagnóstica y requiere la interrupción inmediata del medicamento. 
Una vez descontinuado por la hipersensibilidad, el abacavir nunca debe 
reiniciarse. El síndrome de hipersensibilidad (2-9% de los pacientes) es el 
resultado de una respuesta inmune mediada genéticamente relacionada 
con el locus HLA-B*5701 y el alelo M493T en el locus de choque térmico 
Hsp70-Hom. El gen Hsp está implicado en la presentación del antígeno, 
y este haplotipo está asociado con la liberación aberrante del factor de 
necrosis tumoral α después de la exposición de linfocitos humanos al 
abacavir ex vivo (White et al., 2015). El abacavir no debe usarse en perso-
nas conocidas por portar el locus HLA-B*5701 (alrededor de 10% de los 
caucásicos).
El abacavir no está asociado con ningunas interacciones farmacociné-
ticas clínicamente significativas. Sin embargo, una gran dosis de etanol 
(0.7 g/kg) aumenta el AUC plasmática de abacavir en un 41% y prolonga 
la t1/2 de eliminación en un 26%, en lo posible debido a la competencia 
por la alcohol deshidrogenasa, que produce el metabolito deshidrogena-
do del fármaco (véase tabla 64-2).
Tenofovir
El tenofovir es un derivado de 5’-AMP que carece de un anillo completo 
de ribosa; es el único análogo de nucleótido actualmente comercializado 
para el tratamiento de la infección por VIH. El tenofovir está disponible 
en forma de disoproxilo o alanfenamida, que mejoran sustancialmente la 
absorción oral. El tenofovir es activo contra el VIH-1, el VIH-2 y el HBV. 
El TDF está aprobado por la FDA para tratar la infección por VIH en adul-
tos y niños mayores de 2 años en combinación con otros agentes antirre-
trovirales y para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos y 
niños mayores de 12 años. También está aprobado para profilaxis preex-
posición al VIH (en combinación con emtricitabina) en adultos con alto 
riesgo de contraer la infección. Un nuevo profármaco oral de tenofovir, 
TAF, está aprobado por la FDA para el tratamiento del VIH y el HBV. Sus 
ventajas sobre TDF incluyen dosis más bajas y menos toxicidad renal y 
ósea (Sax et al., 2015); actualmente está disponible en coformulación con 
elvitegravir, cobicistat y emtricitabina; rilpivirina y emtricitabina; o em-
tricitabina.
Mecanismos de acción y resistencia. El tenofovir disoproxilo es hidroliza-
do rápidamente a tenofovir, que es fosforilado por las cinasas celulares a 
su metabolito activo, el tenofovir difosfato, que en realidad es un trifosfa-
to: el fármaco original es un monofosfato (figura 64-3) (Cihlar y Ray, 
2010). La disposición de tenofovir alafenamida oral es similar, pero circu-
la en gran medida como el profármaco no escindido, que se absorbe en 
las células y luego se convierte en el nucleótido original; como conse-
cuencia, las concentraciones circulantes de tenofovir, que pueden contri-
buir a la toxicidad renal, son mucho menores que las producidas por el 
profármaco fumarato disoproxilo. El tenofovir difosfato es un inhibidor 
competitivo de las transcriptasas inversas virales y se incorpora en el 
DNA del VIH para causar la terminación de la cadena porque tiene un 
anillo de ribosa incompleto. Aunque el difosfato de tenofovir tiene una 
actividad de amplio espectro contra las polimerasas virales de DNA, tie-
ne baja afinidad por la polimerasa α de DNA, la polimerasa β y la polime-
rasa γ humana, que es la base de su toxicidad selectiva.
La resistencia específica se produce con una sustitución de K65R que 
se ha relacionado con una falla clínica de los regímenes que contienen 
tenofovir. La sensibilidad y la eficacia virológica del tenofovir también se 
reducen en pacientes que tienen aislados de VIH con resistencia de alto 
nivel a zidovudina o estavudina. La mutación M184V asociada con resis-
tencia a lamivudina o emtricitabina restaura parcialmente la susceptibili-
dad en el VIH resistente a tenofovir que alberga la mutación K65R 
(Kuritzkes, 2011).
ADME. La tabla 64-2 muestra los datos farmacocinéticos del tenofovir. 
Después de una dosis intravenosa, 70-80% del fármaco se recupera sin 
cambios en la orina; por tanto, las dosis deben disminuir en aquellos pa-
cientes con insuficiencia renal. El tenofovir no inhibe o induce CYP.
Efectos secundarios e interacciones medicamentosas. El tenofovir gene-
ralmente es bien tolerado, con pocos síntomas significativos informados 
a excepción de la flatulencia. Se han notificado episodios raros de insufi-
ciencia renal aguda y síndrome de Fanconi, y este fármaco debe utilizarse 
con precaución en pacientes con enfermedad renal preexistente. El uso 
de tenofovir se asocia con pequeñas disminuciones en la ClCr después de 
meses de tratamiento en algunos pacientes. Debido a que la dosis debe 
reducirse en la insuficiencia renal, la función renal (creatinina y fósforo) 
debe controlarse regularmente. Debido a que el tenofovir también tiene 
actividad contra el HBV, se debe tener precaución al usar este medica-
mento en pacientes coinfectados con HBV: la interrupción brusca del 
tenofovir puede estar asociada con un rebote de la replicación del HBV y 
la exacerbación de la hepatitis. El tenofovir puede aumentar el AUC de 
didanosina, y los dos medicamentos no deben usarse juntos (Cihlar y 
Ray, 2010). Las concentraciones plasmáticas de tenofovir se incrementan 
en un 30-50% si se combinan con los potenciadores farmacocinéticos de 
ritonavir o cobicistat debido a la inhibición de los transportadores de fár-
macos renales. Se observan efectos similares con los inhibidores de HB5 
NS5A, ledipasvir y velpatasvir (véase capítulo 63). Estas combinaciones 
generalmente son bien toleradas, sin producir una lesión renal significa-
tiva. Sin embargo, se ha informado insuficiencia renal aguda cuando el 
TDF se combina con el diclofenaco oral.
Emtricitabina 
La emtricitabina es un análogo de citidina químicamente relacionado con 
lamivudina y comparte muchas de sus propiedades. La emtricitabina es 
activa contra el VIH-1, el VIH-2 y el HBV. El medicamento está aprobado 
por la FDA para tratar la infección por VIH en adultos, niños y bebés, en 
combinación con otros agentes antirretrovirales, y está disponible en for-
ma de comprimidos con tenofovir con o sin efavirenz o con tenofovir, 
elvitegravir y cobicistat. La emtricitabina está también aprobada para la 
profilaxis de preexposición al VIH (en combinación con tenofovir) en 
adultos con alto riesgo de contraer la infección.
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Mecanismos de acción y resistencia. La emtricitabina entra en las células 
por difusión pasiva y se fosforila secuencialmente a su metabolito activo, 
emtricitabina 5’-trifosfato. La resistencia de alto nivel a emtricitabina se 
produce con las mismas mutaciones que afectan a la lamivudina (sobre 
todo M184I/V), aunque éstas parecen ocurrir con menos frecuencia con 
emtricitabina. La mutación M184V restablece la sensibilidad a la zidovu-
dina en el VIH resistente a zidovudina y restablece parcialmente la sensi-
bilidad a tenofovir en el VIH resistente a tenofovir que alberga la 
mutación K65R (Kuritzkes, 2011). La misma mutación K65R confiere re-
sistencia a emtricitabina y al otro análogo de citidina, lamiduvina, así co-
mo didanosina, estavudina y abacavir.
ADME. La tabla 64-2 resume los datos farmacocinéticosde la emtricitabi-
na. El medicamento administrado por vía oral se absorbe muy rápido y 
bien; el medicamento se puede tomar sin importar las comidas. La emtri-
citabina se excreta en lo esencial sin cambios en la orina; por tanto, la 
dosis debe reducirse en pacientes con CLCr por debajo de 50 mL/min.
Efectos secundarios e interacciones medicamentosas. La emtricitabina 
es uno de los medicamentos antirretrovirales menos tóxicos y tiene pocos 
efectos secundarios significativos (Cihlar y Ray, 2010). La exposición pro-
longada se ha asociado con hiperpigmentación de la piel, especialmente 
en áreas expuestas al sol. Debido a que la emtricitabina también tiene 
actividad in vitro contra el HBV, se debe tener precaución al usar este fár-
maco en pacientes coinfectados con HBV y en regiones con alta seropre-
valencia de HBV; la interrupción abrupta de emtricitabina puede asociarse 
con un rebote de la replicación del HBV y la exacerbación de la hepatitis. 
La emtricitabina no se metaboliza en gran medida por los CYP, y no es 
susceptible a las interacciones metabólicas conocidas.
Didanosina
La didanosina (2’,3’-didesoxiinosina) es un análogo nucleósido de la pu-
rina que es activo contra el VIH-1, el VIH-2 y otros retrovirus, incluido el 
HTLV-1. El medicamento está aprobado por la FDA para adultos y niños 
con infección por VIH en combinación con otros agentes antirretrovira-
les. La didanosina ya no se prescribe ampliamente debido a la disponibi-
lidad de agentes con menos toxicidad (Martin et al., 2010).
Mecanismos de acción y resistencia. La didanosina ingresa a las células a 
través de un transportador de nucleósidos y es fosforilada secuencial-
mente por enzimas celulares al trifosfato, el anabolito activo que funcio-
na como un análogo de adenosina antiviral. La resistencia a la didanosina 
está asociada con mutaciones en los codones de transcriptasa inversa 65 
y 74. La sustitución L74V, que reduce la susceptibilidad de cinco a 26 ve-
ces in vitro, se observa con mayor frecuencia en pacientes que no respon-
den a la didanosina (Kuritzkes, 2011). Otras mutaciones del análogo de 
nucleósido, que incluyen las TAM, pueden contribuir a la resistencia a la 
didanosina aunque el fármaco no parece seleccionar estas mutaciones de 
novo. Las mutaciones de inserción de transcriptasa inversa en el codón 
69 producen resistencia cruzada a todos los análogos de nucleósidos ac-
tuales, incluida la didanosina.
ADME. La tabla 64-2 resume los principales parámetros farmacocinéticos 
para la didanosina. El fármaco es ácido lábil y, por tanto, se administra 
con un tampón antiácido. Los alimentos disminuyen la biodisponibilidad 
de didanosina; todas las formulaciones de didanosina deben administrar-
se al menos 30 minutos antes o 2 horas después de comer. Esto complica 
la dosificación de didanosina en combinación con medicamentos antirre-
trovirales que se deben administrar con alimentos, como es el caso de la 
mayoría de los PI de VIH. La didanosina se excreta por filtración glo-
merular y secreción tubular; por tanto, las dosis deben ajustarse en pa-
cientes con insuficiencia renal.
Efectos secundarios e interacciones medicamentosas. Las toxicidades 
más graves asociadas con la didanosina incluyen la neuropatía periférica 
y la pancreatitis, que se cree son consecuencia de la toxicidad mitocon-
drial. La didanosina debe evitarse en pacientes con antecedentes de pan-
creatitis o neuropatía. Los pacientes se quejan de dolor, entumecimiento 
y hormigueo en las extremidades afectadas. Si el medicamento se sus-
pende tan pronto como aparezcan los síntomas, la neuropatía debería 
mejorar o resolverse. Sin embargo, la neuropatía irreversible puede ocu-
rrir con el uso continuado. También se han informado cambios en la reti-
na y neuritis óptica. La administración conjunta de otros medicamentos 
que causan pancreatitis o neuropatía (es decir, estavudina) aumentará el 
riesgo y la gravedad de estos síntomas. El etambutol, la isoniazida, la vin-
cristina, el cisplatino y la pentamidina deben evitarse. La toxicidad hepá-
tica grave ocurre con poca frecuencia pero puede ser fatal (Martin et al., 
2010). Otros efectos secundarios informados incluyen transaminasas he-
páticas elevadas, cefalea e hiperuricemia asintomática; la hipertensión 
portal no cirrótica puede presentarse años después de la exposición a la 
didanosina.
Los agentes tampones incluidos en las formulaciones de didanosina 
pueden interferir con la biodisponibilidad de algunos fármacos coadmi-
nistrados debido al pH alterado o la quelación con cationes en el tampón. 
Por ejemplo, la didanosina reduce en gran medida las AUC de ciprofloxa-
cina e indinavir; las concentraciones de ketoconazol e itraconazol, cuya 
absorción depende del pH, también están disminuidas. Generalmente, 
estas interacciones se pueden evitar separando la administración de di-
danosina de la de otros agentes al menos 2 h después o 6 h antes del fár-
maco que interactúa. La formulación con revestimiento entérico de 
didanosina no altera la absorción de ciprofloxacina o indinavir. La dida-
nosina se excreta por vía renal, y los mecanismos de excreción renal com-
partidos proporcionan una base para las interacciones con el ganciclovir 
oral, el alopurinol y el tenofovir. La metadona disminuye el AUC de dida-
nosina en aproximadamente un 60%.
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
Visión general
Los NNRTI incluyen una variedad de sustratos químicos que se unen a 
una depresión hidrofóbica en la subunidad p66 de la transcriptasa inversa 
del VIH-1, en un sitio distante del sitio activo (figura 64-5). Estos compues-
tos inducen un cambio conformacional en la estructura tridimensional de 
la enzima que reduce enormemente su actividad y, por tanto, actúan co-
mo inhibidores no competitivos. Debido a que el sitio de unión para los 
NNRTI es específico de la cepa del virus, los agentes aprobados son acti-
vos contra el VIH-1 pero no contra el VIH-2 u otros retrovirus y no deben 
usarse para tratar la infección por VIH-2. Estos compuestos tampoco tie-
nen actividad contra las polimerasas de DNA de la célula huésped (de 
Bethune, 2010). Los cinco NNRTI aprobados son nevirapina, efavirenz, 
etravirina, rilpivirina y delavirdina. La tabla 64-3 resume sus propiedades 
farmacocinéticas.
Los agentes en esta clase comparten varias propiedades. Todos los 
NNRTI aprobados se eliminan por metabolismo hepático. El efavirenz, la 
etravirina y la nevirapina son inductores moderadamente potentes de las 
enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos, incluido el CYP3A4; la 
delavirdina es sobre todo un inhibidor de CYP3A4. Las interacciones me-
dicamentosas farmacocinéticas son, por tanto, una consideración impor-
tante con esta clase de compuestos. Todos los NNRTI, excepto la 
etravirina y la rilpivirina, son susceptibles a la resistencia a los medica-
mentos de alto nivel causada por cambios de un solo aminoácido en el 
sitio de unión a NNRTI de manera usual en los codones 103 o 181 (Kurit-
zkes, 2011). La exposición a incluso una sola dosis de nevirapina en au-
sencia de otros fármacos antirretrovirales se asocia con mutaciones de 
resistencia en hasta un tercio de los pacientes (Eshleman et al., 2004). Es-
tos agentes son potentes y altamente efectivos, pero se deben combinar 
con otros agentes activos para evitar la resistencia. Los NNRTI nunca de-
ben usarse como agentes únicos en monoterapia o como la única adición 
a un régimen fallido.
El uso de efavirenz o nevirapina en combinación con otros medica-
mentos antirretrovirales se asocia con una supresión favorable a largo 
plazo de la viremia y la elevación de los recuentos de linfocitos CD4+. Las 
erupciones ocurren con frecuencia con todos los NNRTI por lo general 
durante las primeras 4 semanas de tratamiento. Se han notificado casos 
raros de DRESS potencialmente mortal o síndrome de Stevens-Johnson 
con nevirapina, efavirenz, rilpivirina y etravirina. Se puede observar acu-
mulación de grasa después del uso a largo plazo delos NNRTI y la hepa-
titis mortal se ha asociado con el uso de nevirapina (de Bethune, 2010).
Nevirapina
La nevirapina, una dipiridodiazapinona, es un NNRTI con potente acti-
vidad contra el VIH-1. El medicamento está aprobado por la FDA para el 
tratamiento de la infección por VIH-1 en adultos y niños en combinación 
con otros agentes antirretrovirales. La nevirapina está aprobada para su 
uso en bebés y niños de 15 días o más, con dosificación basada en el área 
de la superficie corporal. La dosis única de nevirapina se utilizó amplia-
mente en mujeres embarazadas infectadas por VIH para prevenir la 
transmisión de madre a hijo, pero esta práctica está disminuyendo a me-
dida que más mujeres embarazadas infectadas por el VIH reciben regí-
menes antirretrovirales multifármacos permanentes (de Bethune, 2010).
ADME. La tabla 64-3 resume los datos farmacocinéticos de este agente. El 
fármaco cruza fácilmente la placenta y se ha encontrado en la leche ma-
terna. La nevirapina es un inductor moderado de los CYP e induce su 
propio metabolismo. Para compensar esto, el medicamento debe iniciar-
se con una dosis de 200 mg una vez al día durante 14 días, y luego la dosis 
aumentará a 200 mg dos veces al día si no se han producido reacciones 
adversas.
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Transcriptasa
inversa del VIH
El efavirenz se une a un sitio no 
esencial distante del sitio catalítico
de la enzima
Cadena de 
RNA original
Cadena de 
DNA derivada
TABLA 64-3 ■ Propiedades farmacocinéticas del inhibidor no nucleósido de transcriptasa inversaa
PArÁMETro NEvIrAPINAb EFAvIrENZb ETrAvIrINA
Biodisponibilidad oral % 90-93 50 NR
Efecto de las comidas en AUC ↔ ↑ 17-28% ↑ 33-102%
t1/2 de plasma, h 25-30 40-55 41
Unión a proteínas plasmáticas % 60 99 99.9
Metabolismo por CYP 3A4 > 2B6 2B6 > 3A4 3A4, 2C9, 2C19, UGT
Excreción renal del fármaco original % <3 <3 1%
Autoinducción del metabolismo Sí Sí NR
Inhibición de CYP3A No Sí No
t1/2: vida media de eliminación; ↑: aumento; ↓: disminución; ↔: sin efecto; NR: no informado. 
a Valores medios informados en adultos con función renal y hepática normal.
b Valores en estado de equilibrio, después de dosis orales múltiples.
Efectos secundarios e interacciones medicamentosas. Los eventos secun-
darios más frecuentes asociados con la nevirapina son erupción cutánea 
(en ∼16% de los pacientes) y prurito. En la mayoría de los pacientes, la 
erupción se resuelve con la administración continuada del fármaco; 
la administración de glucocorticoides puede causar una erupción más 
grave. El síndrome de Stevens-Johnson que pone en peligro la vida es ra-
ro, pero ocurre en hasta 0.3% de los pacientes. La hepatitis clínica ocurre 
en hasta 1% de los pacientes. La hepatitis grave y mortal se ha asociado 
con el uso de nevirapina, y esto puede ser más común en mujeres con 
recuentos de CD4 superiores a 250 células/mm3, especialmente durante 
el embarazo (de Bethune, 2010). Otros efectos secundarios informados 
incluyen fiebre, fatiga, dolor de cabeza, somnolencia y náuseas.
Debido a que la nevirapina induce CYP3A4, este fármaco puede redu-
cir las concentraciones plasmáticas de sustratos de CYP3A4 coadminis-
trados. Se ha informado sobre el uso de metadona en pacientes que 
reciben nevirapina, presumiblemente como consecuencia de la depura-
ción mejorada de metadona. Las concentraciones plasmáticas de etinil 
estradiol y noretindrona disminuyen en un 20% con nevirapina; se reco-
miendan métodos alternativos de control de la natalidad.
Efavirenz
El efavirenz (véase estructura en figura 64-5) es un NNRTI con actividad 
potente contra el VIH-1. El medicamento debe usarse sólo en combinación 
con otros agentes efectivos y no debe agregarse como el único agente nue-
vo a un régimen fallido. El efavirenz se ha usado de manera amplia debido 
a su conveniencia, eficacia y tolerabilidad a largo plazo. Especialmente po-
pular es la coformulación de una sola dosis de efavirenz, TDF y emtricitabi-
na. El efavirenz más dos NRTI fue un régimen preferido para los pacientes 
que no habían recibido tratamiento previo, pero está siendo reemplazado 
en muchas partes del mundo por regímenes con mejor tolerabilidad. Una 
dosis diaria de 400 mg de efavirenz puede ser al igual de eficaz y mejor to-
lerada que la dosis estándar de 600 mg (ENCORE1 Study Group, 2014).
Figura 64-5 Mecanismo de NNRTI.
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El efavirenz se puede combinar de manera segura con rifampicina y es 
útil en pacientes que también están siendo tratados por tuberculosis. El 
efavirenz está aprobado para pacientes adultos y pediátricos de 3 años en 
adelante que pesen al menos 10 kg.
ADME. La tabla 64-3 resume los datos farmacocinéticos de este agente. El 
efavirenz se absorbe bien en el tracto GI, pero disminuye la absorción del 
fármaco con dosis crecientes. La biodisponibilidad (AUC) aumenta en un 
22% con una comida rica en grasas. El efavirenz se une en más del 99% a 
las proteínas plasmáticas y, como consecuencia, tiene una proporción baja 
de CSF-plasma de 0.01. El medicamento debe tomarse inicialmente con el 
estómago vacío a la hora de acostarse para reducir los efectos secundarios. 
La t1/2 de eliminación prolongada permite la dosificación una vez al día.
Efectos secundarios e interacciones medicamentosas. Los efectos secun-
darios más importantes del efavirenz involucran al CNS. Hasta 53% de 
los pacientes informan algunos efectos secundarios en el CNS o psiquiá-
tricos, pero menos del 5% interrumpe el fármaco por este motivo. Los 
pacientes comúnmente reportan mareos, problemas de concentración, 
disforia, sueños vívidos o perturbadores e insomnio. Los efectos secun-
darios del CNS de modo general se vuelven más tolerables y se resuelven 
dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento. Una erupción aparece 
con frecuencia con efavirenz (27%), por lo general en las primeras sema-
nas de tratamiento, desapareciendo espontáneamente, y rara vez requi-
riendo la interrupción del tratamiento. Las erupciones cutáneas mortales 
en potencia, como el síndrome de Stevens-Johnson, son raras (de Bethu-
ne, 2010). Otros efectos secundarios informados con efavirenz incluyen 
dolor de cabeza, aumento de las transaminasas hepáticas y colesterol sé-
rico elevado. El efavirenz es el único fármaco antirretroviral que es tera-
togénico en primates, pero los estudios clínicos cuidadosos sugirieron 
que no es más teratogénico en humanos que otros medicamentos antirre-
trovirales (Ford et al., 2014).
El efavirenz es un inductor moderado de enzimas hepáticas, especial-
mente CYP3A4, pero también un inhibidor de la CYP de débil a modera-
do. El efavirenz disminuye las concentraciones de fenobarbital, fenitoína 
y carbamazepina; el AUC de metadona se reduce en un 33-66% en estado 
de equilibrio. El efavirenz reduce el AUC de rifabutina en cerca de un 
38%. El efavirenz tiene un efecto variable sobre los PI de VIH: las concen-
traciones de indinavir, saquinavir y amprenavir son reducidas; las con-
centraciones de ritonavir y nelfinavir están aumentadas. Se esperaría que 
los fármacos que inducen los CYP 2B6 o 3A4 (p. ej., fenobarbital, fenitoí-
na y carbamazepina) aumenten la depuración de efavirenz y deben evi-
tarse (de Bethune, 2010).
Rilpivirina
La rilpivirina, una diarilpirimidina, es un NNRTI con potente actividad 
contra el VIH-1; la tabla 64-3 presenta algunos de los valores farmacoci-
néticos del fármaco. El medicamento debe usarse sólo en combinación 
con otros agentes efectivos y no debe agregarse como el único agente 
nuevo a un régimen fallido. La rilpivirina tiene el mejor perfil de efectos 
secundarios de los NNRTI disponibles y tiene pocos efectos secundarios 
o ninguno en comparación con efavirenz. La rilpivirina conserva la efica-
cia contra muchas cepas de VIH que son resistentes a efavirenz y otros 
NNRTI anteriores.Sin embargo, las concentraciones más altas de rilpivi-
rina están asociadas con la prolongación del intervalo QTc y, a la dosis 
aprobada de 25 mg por día, son menos efectivas que efavirenz en pacien-
tes con carga viral inicial mayor a 100 000 copias/mL o recuento de CD4 
por debajo de 200 células/mm3 (Sharma y Saravolatz, 2013). El fracaso de 
un régimen que contiene rilpivirina generalmente da como resultado una 
resistencia que impide el uso de otros NNRTI. La rilpivirina está aproba-
da para pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más y que pesen al 
menos 35 kg. La rilpivirina también está disponible como coformulación 
de una sola tableta una vez al día con TDF y emtricitabina o tenofovir ala-
fenamida y emtricitabina. 
ADME. La tabla 64-3 resume los datos farmacocinéticos de rilpivirina. La 
absorción de rilpivirina depende de los alimentos y del pH. La biodispo-
nibilidad (AUC) disminuye en un 40% en ayunas o en un 50% con una 
comida rica en proteínas y baja en grasas; el medicamento sólo debe ad-
ministrarse con alimentos y no con suplementos ricos en proteínas y ba-
jos en grasa. La rilpivirina no debe administrarse con inhibidores de la 
bomba de protones, y los antagonistas del receptor H2 deben adminis-
trarse 12 horas antes o 4 horas después de la administración (Sharma y 
Saravolatz, 2013). La prolongada t1/2 de eliminación permite la dosifica-
ción una vez al día.
Efectos secundarios e interacciones medicamentosas. La erupción (<5%) 
se presenta con menos frecuencia con rilpivirina que con otros NNRTI. 
Aunque los efectos secundarios del CNS son mucho menos frecuentes 
con rilpivirina que con efavirenz, se han notificado síntomas depresivos, 
incluso en pacientes pediátricos y adolescentes. Puede producirse eleva-
ción de transaminasas hepáticas, especialmente en aquellos con infec-
ción por el HBV o virus de la hepatitis C subyacente. La rilpivirina se 
considera categoría B de embarazo por la FDA.
Las concentraciones de rilpivirina pueden reducirse mediante induc-
tores de CYP coadministrados, y este fármaco no debe administrarse con 
rifampicina; anticonvulsivos tales como carbamazepina, fenobarbital o 
fenitoína; o cualquier producto que contenga la hierba de San Juan. En la 
dosis diaria de 25 mg, la rilpivirina no es un inhibidor o inductor clínica-
mente significativo de las enzimas hepáticas. Como la rilpivirina puede 
prolongar el QTc de una manera dependiente de la concentración, se re-
comienda precaución al combinar este medicamento con cualquier inhi-
bidor conocido del CYP3A4 u otros medicamentos que puedan aumentar 
las concentraciones de rilpivirina o con otros medicamentos conocidos 
por prolongar el QTc.
Etravirina
La etravirina, una diarilpirimidina, es un NNRTI que es activo contra el 
VIH-1. El fármaco es único en su capacidad para inhibir la transcriptasa 
inversa que es resistente a otros NNRTI. La etravirina parece tener flexi-
bilidad conformacional y posicional en el sitio de unión a NNRTI que le 
permite inhibir la función de la transcriptasa inversa del VIH-1 en pre-
sencia de mutaciones usuales de resistencia a NNRTI (de Bethune, 2010). 
La etravirina está aprobada para su uso sólo en adultos con experiencia 
en el tratamiento y en niños de 6 años o más con cepas virales resistentes 
a otro NNRTI. Los pacientes con experiencia en NNRTI no deben recibir 
etravirina más NRTI solo.
ADME. La tabla 64-3 resume los datos farmacocinéticos de este agente. 
Los alimentos aumentan el AUC de etravirina en aproximadamente un 
50%; por tanto, el fármaco debe administrarse con alimentos. Los meta-
bolitos metil y dimetilhidroxilados se producen en el hígado principal-
mente por los CYP 3A4, 2C9 y 2C19, lo que representa la mayor parte de 
la eliminación de este fármaco.
Efectos secundarios e interacciones medicamentosas. El único efecto se-
cundario notable de la etravirina es la erupción cutánea (17% frente a un 
valor de placebo del 9%), que generalmente ocurre unas pocas semanas 
después de comenzar la terapia y se resuelve en 1-3 semanas. Se ha infor-
mado de una erupción cutánea grave, que incluye el síndrome de Ste-
vens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (de Bethune, 2010). 
La etravirina es un inductor de CYP3A4 y glucuronosiltransferasa y un 
inhibidor de CYP 2C9 y 2C19; por tanto, puede estar involucrado en una 
serie de interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas. La 
etravirina puede combinarse con darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir 
y saquinavir/ritonavir sin la necesidad de ajustes de dosis. La dosis de 
maraviroc debe duplicarse cuando se combinan estos dos medicamentos. 
La etravirina no debe administrarse con tipranavir/ritonavir, fosam-
prenavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir en ausencia de mejores datos 
para guiar la dosificación. La etravirina no se debe combinar con otros 
NNRTI. A diferencia de otros NNRTI, la etravirina no parece alterar la 
depuración de la metadona.
Delavirdina
La delavirdina, una bisheteroarilpiperazina, es un NNRTI que inhibe se-
lectivamente el VIH-1. Este agente comparte mutaciones de resistencia 
con efavirenz y nevirapina.
ADME. La delavirdina rara vez se usa porque debe dosificarse tres veces 
al día (de Bethune, 2010). El fármaco se absorbe bien, sobre todo a pH 
ácido (pH <2). Los antiácidos, los antagonistas del receptor de histamina 
H2, los inhibidores de la bomba de protones y la aclorhidria pueden dis-
minuir su absorción. El medicamento puede administrarse con indepen-
dencia de la comida concurrente.
Efectos secundarios e interacciones medicamentosas. El efecto secunda-
rio más frecuente de la delavirdina es la erupción cutánea (18-36%), gene-
ralmente en las primeras semanas de tratamiento y, a menudo, se 
resuelve a pesar de la continuación de la terapia. La dermatitis extrema, 
que incluye el eritema multiforme y el síndrome de Stevens-Johnson, es 
rara. También se han notificado transaminasas hepáticas elevadas e insu-
ficiencia hepática, así como neutropenia (rara). La delavirdina es a la vez 
un sustrato y un inhibidor de CYP3A4 y puede alterar el metabolismo de 
otros sustratos de CYP3A4. La delavirdina aumenta las concentraciones 
plasmáticas de la mayoría de los PI de VIH.
Inhibidores de la proteasa del vIH
Visión general
Los PI del VIH son sustancias químicas similares a los péptidos que inhi-
ben competitivamente la acción de la aspartil proteasa del virus (figura 
64-6). Esta proteasa es un homodímero que consiste en dos monómeros 
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Polipéptido precursor 
Gag o gag/pol
Inhibidor de la proteasa peptidomimética 
del estado de transición (saquinavir)
Proteasa de VIH 
(eje C2 de simetría)
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H2N
CH3CH3
H3C
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H
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CpK2 = 11.0
pK1 = 2.0
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O
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PROLINA
+H3N
CH2
CH C
pK2 = 9.1
d1 d2
e1 e2
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g
b
FENILALANINA
pK1 = 1.8O
O
–
de 99 aminoácidos; cada monómero contribuye con un residuo de ácido 
aspártico que es esencial para la catálisis. El sitio de escisión preferido 
para esta enzima es el lado N-terminal de los residuos prolínicos, espe-
cialmente entre fenilalanina y prolina. Las aspartil proteasas humanas (es 
decir, renina, pepsina, gastricsina y catepsinas D y E) contienen sólo una 
cadena polipeptídica y no son significativamente inhibidas por los PI del 
VIH (Wensing et al., 2010).
La tabla 64-4 resume los datos farmacocinéticos de estos agentes. La 
depuración es principalmente a través del metabolismo oxidativo hepáti-
co. Todos, excepto el nelfinavir, se metabolizan predominantemente por 
CYP3A4 (y el principal metabolito de nelfinavir es eliminado por CYP3A4). 
Todos los PI de VIH aprobados tienen el potencial de interacciones meta-
bólicas entre medicamentos. La mayoría de estos fármacos inhiben el 
CYP3A4 a concentraciones clínicamente alcanzadas, aunque la magnitud 
de la inhibición varía mucho, siendo el ritonavir el más potente. En la ac-
tualidad, es una prácticacomún combinar PI de VIH con una dosis baja de 
ritonavir o cobicistat para aprovechar al máximo la capacidad notable 
de cualesquiera de los fármacos para inhibir el metabolismo del CYP3A4.
“Reforzando” los PI con un inhibidor de CYP. La depuración metabólica 
de los PI del VIH es inhibida por el cobicistat, un análogo del ritonavir 
que carece de actividad antirretroviral y que se desarrolló para uso exclu-
sivo como potenciador farmacocinético (Sherman et al., 2015). El cobicis-
tat es un inhibidor potente y selectivo de CYP 3A4 pero se tolera mejor 
que ritonavir y no es un inductor de enzimas CYP. Las dosis de ritonavir 
de 100 o 200 mg una o dos veces al día, o cobicistat 150 mg al día, son 
suficientes para inhibir CYP3A4 y aumentar (“reforzar”) las concentra-
ciones de la mayoría de los sustratos de CYP3A4 administrados simultá-
neamente. El perfil farmacocinético aumentado de los PI del VIH 
administrados con ritonavir o cobicistat refleja la inhibición de la depura-
ción tanto sistémica como de primer paso, dando como resultado una 
biodisponibilidad oral mejorada y una t1/2 de eliminación más prolongada 
del fármaco administrado conjuntamente. Esto permite una reducción 
en la dosis del fármaco y la frecuencia de dosificación al tiempo que au-
menta las concentraciones sistémicas. Las combinaciones de atazanavir, 
darunavir, fosamprenavir, lopinavir con ritonavir o cobicistat con ataza-
navir o darunavir están aprobadas para administración una vez al día.
Otras propiedades compartidas de PI. La mayoría de los PI de VIH son 
sustratos para la bomba de eflujo de la glucoproteína P (véase capítulo 5). 
Por lo general, estos agentes no penetran tan satisfactoriamnete en el se-
men como los NRTI ni los NNRTI. Los PI del VIH tienen una alta varia-
bilidad interindividual en la concentración sérica que puede reflejar la 
actividad diferencial de los CYP intestinales y hepáticos. La velocidad 
con la que el VIH desarrolla resistencia a PI no potenciados es intermedia 
entre la de los análogos de nucleósidos y los NNRTI. Las mutaciones de 
resistencia inicial (primaria) en el sitio activo enzimático confieren sólo 
una disminución de 3 a 5 veces en la sensibilidad a la mayoría de los me-
dicamentos; éstos son seguidos por mutaciones secundarias a menudo 
distantes del sitio activo que compensan la reducción de la eficacia pro-
teolítica. La acumulación de mutaciones de resistencia secundaria au-
menta la probabilidad de resistencia cruzada a otros PI. Este perfil de 
Figura 64-6 Mecanismo de acción de un PI de VIH. Se muestra aquí una secuencia de péptido blanco de fenilalanina-prolina (en azul) para la enzima proteasa (en 
amarillo dorado) con estructuras químicas de los aminoácidos nativos (en recuadro inferior) para enfatizar la homología de sus estructuras con la de saquinavir 
(en la parte superior).
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fecciosas
SECCIÓ
N
 VII
resistencia relativamente favorable hace que los PI de VIH sean agentes 
atractivos para su uso como terapia de segunda línea en pacientes que 
han fracasado con regímenes antirretrovirales previos (Wensing et al., 
2010).
Los efectos secundarios gastrointestinales, que incluyen náuseas, vó-
mitos y diarrea, eran comunes con los PI más antiguos, pero es mucho 
menos probable que ocurran con los medicamentos más nuevos, ataza-
navir y darunavir.
Saquinavir
El saquinavir es una hidroxietilamina peptidomimética que inhibe la re-
plicación tanto del VIH-1 como del VIH-2 (figura 64-6). Una característica 
de los PI del VIH es que para que ocurra la resistencia de alto nivel re-
quiere la acumulación de mutaciones de resistencia múltiple. El medica-
mento está disponible como una cápsula de gelatina dura. Cuando se 
combina con ritonavir y análogos de nucleósidos, el saquinavir produce 
reducciones de la carga viral comparables con las de otros regímenes de 
PI del VIH (Wensing et al., 2010).
ADME. Consulte la tabla 64-4 para conocer el perfil farmacocinético de 
este agente. La biodisponibilidad oral fraccional es baja debido principal-
mente al metabolismo de primer paso, por lo que este medicamento 
siempre debe administrarse en combinación con ritonavir. Las dosis ba-
jas de ritonavir aumentan el AUC en estado de equilibrio de saquinavir 
de 20 a 30 veces. Las sustancias que inhiben el CYP3A4 intestinal pero 
no hepático (p. ej., el jugo de pomelo) pueden aumentar el AUC de saqui-
navir en aproximadamente tres veces.
Efectos secundarios e interacciones medicamentosas. Los efectos secun-
darios más frecuentes del saquinavir son GI: náuseas, vómitos, diarrea y 
molestias abdominales. La mayoría de los efectos secundarios del saqui-
navir son leves y de corta duración, aunque el uso a largo plazo está aso-
ciado con la lipodistrofia.
La depuración de saquinavir aumenta con la inducción de CYP3A4. 
La administración simultánea de inductores de CYP3A4, como la rifam-
picina, la fenitoína o la carbamazepina, reduce las concentraciones de 
saquinavir y debe evitarse. El efecto de nevirapina o efavirenz sobre sa-
quinavir puede revertirse con ritonavir.
Ritonavir
El ritonavir es un PI de VIH peptidomimético diseñado para complemen-
tar el eje de simetría C2 del sitio activo de la enzima. El ritonavir es activo 
tanto contra VIH-1 como contra VIH-2 (quizás un poco menos activo con-
tra VIH-2). Se usa principalmente como potenciador farmacocinético (in-
hibidor de CYP3A4); las dosis bajas usadas para este propósito no son 
conocidas por inducir mutaciones de resistencia a ritonavir. El medica-
mento se usa con poca frecuencia como el único PI en los regímenes de 
combinación debido a la toxicidad GI (Wensing et al., 2010).
ADME. La tabla 64-4 resume el perfil farmacocinético de este agente. La 
variabilidad