Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central

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Los trastornos neurodegenerativos se caracterizan por la pérdida progresiva e irreversible de neuronas de 
regiones específicas del encéfalo. Los cuadros prototípicos incluyen enfermedad de Parkinson (PD; Par-
kinson disease) y la enfermedad de Huntington (HD; Huntington disease), en la que la desaparición de 
neuronas de estructuras de los ganglios basales ocasiona anormalidades en el control del movimiento; la 
enfermedad de Alzheimer (AD; Alzheimer disease) en que la pérdida de las neuronas de hipocampo y 
corteza ocasiona deficiencia de la memoria y de la capacidad cognitiva, y la esclerosis lateral amiotrófica 
(ALS; amyotrophic lateral sclerosis) en que la debilidad muscular es consecuencia de la degeneración de 
las motoneuronas raquídeas, bulbares y corticales. Los tratamientos disponibles actualmente contra las 
enfermedades neurodegenerativas alivian los síntomas pero no modifican el proceso neurodegenerativo 
primario.
VULNERABILIDAD SELECTIVA Y ESTRATEGIAS NEUROPROTECTORAS
VULNERABILIDAD SELECTIVA. Una característica peculiar de las enfermedades neurodegenerativas es la 
extraordinaria especificidad del cuadro patológico para los tipos particulares de neuronas. Por ejemplo, 
en la PD se observa destrucción extensa de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, en tanto 
que quedan indemnes las de la corteza y de otras áreas encefálicas. A diferencia de ello, la lesión neuronal 
de la AD es más intensa en el hipocampo y la neocorteza, e incluso dentro de la corteza, la desaparición 
de neuronas no es uniforme sino que cambia impresionantemente en diferentes regiones funcionales. En 
la HD, el gen mutante que origina la enfermedad se expresa en todo el encéfalo y otros muchos órganos, 
aunque los cambios patológicos son más intensos en el neostriado. En la ALS hay pérdida de las moto-
neuronas raquídeas y las corticales que generan impulsos descendentes. La diversidad de tales perfiles de 
degeneración neuronal sugiere que el proceso de daño a estructuras nerviosas es consecuencia de la 
interacción de influencias genéticas y ambientales.
GENÉTICA Y ENTORNO. Cada uno de los principales trastornos degenerativos puede ser de origen familiar. La HD 
es exclusivamente familiar, se transmite por un mecanismo de herencia autosómico dominante y se ha definido el 
mecanismo molecular del defecto genético. A pesar de ello, los factores ambientales afectan en forma importante la 
edad de la presentación y la rapidez de evolución de los síntomas de HD. La PD, AD y ALS son más bien esporádicas 
sin un mecanismo claro de herencia. Sin embargo, para cada entidad mencionada existen formas genéticas perfec-
tamente identificadas. Por ejemplo, se conocen mutaciones génicas dominantes (α-sinucleína, LRRK2) y recesivas 
(parkina, DJ-1, PINK1) que pueden originar PD. En el caso de la AD, las mutaciones de los genes que codifican 
la proteína precursora de amiloide (APP; amyloid precursor protein) y proteínas conocidas como presenilinas (que 
participan en los procesamientos de APP), culminan en las formas hereditarias de la enfermedad. Las mutaciones 
del gen que codifica la superóxido dismutasa de cobre-cinc (SODI; superoxide dismutase) representan, en promedio, 
2% de los casos de ALS de la forma adulta. Se conocen también factores de riesgo genético que influyen en la pro-
babilidad de que comience una enfermedad y modifican el fenotipo. Por ejemplo, el genotipo de apolipoproteína E 
(apoE) constituye un factor importante de riesgo de que surja AD. Existen tres isoformas diferentes de esta proteína. 
Todas las isoformas desempeñan su acción primaria con perfecta idoneidad en el metabolismo de lípidos, pero los 
individuos que son homocigotos para el alelo apoE4 (“4/4”) tienen un riesgo mayor y permanente de AD, que los que 
son homocigotos para el alelo apoE2 (“2/2”).
En el origen de los trastornos neurodegenerativos se ha propuesto la intervención de factores ambientales, como los 
agentes infecciosos, toxinas del entorno y lesiones encefálicas adquiridas. Se sugirió que la lesión encefálica traumá-
tica podría ser un elemento desencadenante de las enfermedades neurodegenerativas. Por lo menos una toxina, que 
es la N-metil-4-fenilo-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), induce un cuadro muy similar a la PD. En fecha reciente al - 
gunos datos han vinculado la exposición a pesticidas con la PD. También se ha dicho que la exposición de soldados 
a sustancias neurotóxicas origina ALS (como parte del síndrome de la “Guerra del Golfo”).
MECANISMOS CELULARES COMUNES DE NEURODEGENERACIÓN. A pesar de los fenotipos variados, los 
trastornos neurodegenerativos comparten algunas características comunes. Por ejemplo, en cada uno de 
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del sistema nervioso central22capítulo
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los trastornos neurodegenerativos mayores hay proteínas con plegamiento erróneo y también agregadas: 
alfa-sinucleína en la PD; amiloide-β (Aβ) y tau en la AD; huntingtina en la HD y SOD y TDP-43 en la 
ALS. La acumulación de proteínas con plegamiento erróneo puede ser consecuencia de mutaciones gené-
ticas que originan anormalidades estructurales, o por eliminación celular deficiente. 
El término excitotoxicidad describe el daño nervioso que es consecuencia de la presencia excesiva de glutamato en 
el cerebro. El glutamato es utilizado como neurotransmisor para mediar casi toda la transmisión sináptica excitadora 
en el encéfalo de mamíferos (cuadro 14-1). La presencia de glutamato en cantidades excesivas origina la muerte de 
la célula excitotóxica (figura 14-8). Los efectos lesivos de dicha sustancia son mediados por sus receptores, particu-
larmente los del tipo N-metil-D-aspartato (NMDA; N-methyl-D-aspartate). La lesión de tipo excitotóxica contribuye 
a la muerte de la neurona, que acaece en cuadros agudos como la enfermedad cerebrovascular y el traumatismo 
craneoencefálico. No hay tanta certeza en la participación de la excitotoxicidad en cuatros neurodegenerativos cró-
nicos; sin embargo, diferencias regionales y celulares en la susceptibilidad a presentar lesión excitotóxica, surgidas, 
por ejemplo, por diferencias en los tipos de receptores de glutamato, pueden contribuir a la vulnerabilidad selectiva. 
Lo anterior permitió la obtención de antagonistas de glutamato como productos neuroprotectores en tratamientos con 
dos agentes de ese tipo (memantina y riluzol, que describiremos adelante) que se utilizan en seres humanos.
El envejecimiento se acompaña de deficiencias progresivas en la capacidad de las neuronas de realizar el metabo-
lismo oxidativo, con la producción de compuestos reactivos como el peróxido de hidrógeno y los radicales de oxí-
geno. Dichas especies reactivas pueden dañar el DNA, peroxidar los lípidos de la membrana y ocasionar la muerte 
neuronal. Lo anterior hizo que se intentara sintetizar fármacos que intensificaran el metabolismo celular (como la 
coenzima Q10, un cofactor mitocondrial) y estrategias antioxidantes como esquemas terapéuticos para impedir o 
retardar las enfermedades degenerativas.
ENFERMEDAD DE PARKINSON (PD)
GENERALIDADES CLÍNICAS. La enfermedad de Parkinson es un síndrome clínico con cuatro característi- 
cas fundamentales: 
• Bradicinesia (lentitud y deficiencia de movimientos).
• Rigidez muscular.
• Temblor en el reposo (que por lo común cede durante el movimiento voluntario).
• Desequilibrio postural que origina perturbaciones de la marcha y caídas.
La forma más común de enfermedad de Parkinson es la idiopática, descrita originalmente por James Par-
kinson en 1817 como parálisis agitante. El signo patológico característico de la enfermedad es la pérdi - 
da de las neuronas dopaminérgicas pigmentadas en la pars compacta de la sustancia negra, con la apari-
ción de inclusiones intracelulares conocidas como cuerpos de Lewi. La enfermedad sintomática aparece 
cuando se han perdido 70 a 80% de tales neuronas que contienen dopamina.
Sin tratamiento la enfermedad de Parkinsonevoluciona en un lapso de cinco a 10 años hasta llegar a un estado aciné-
tico rígido, en que los pacientes no pueden cuidar de sí mismos. La muerte suele ser consecuencia de complicaciones 
de la inmovilidad que incluyen neumonía por broncoaspiración o embolia pulmonar. El hecho de contar con fármacos 
eficaces ha modificado radicalmente el pronóstico de esta entidad; en casi todos los casos es posible conservar durante 
muchos años movilidad funcional satisfactoria. La esperanza de vida en pacientes tratados adecuadamente se ha pro-
longado sustancialmente, pero la mortalidad global sigue siendo mayor que la de la población general. Además, a 
pesar de que el signo más notable de la enfermedad es la pérdida de neuronas dopaminérgicas, el trastorno afecta 
a muchas otras estructuras encefálicas como el tronco encefálico, el hipocampo y la corteza cerebral. Las alteraciones 
mencionadas posiblemente son las que explican las características “no motoras” de la PD, que incluyen trastornos del 
sueño, depresión y deterioro de la memoria.
 Algunos trastornos diferentes de la PD idiopática también pueden ocasionar parkinsonismo, e incluyen cuadros neu-
rodegenerativos relativamente raros, enfermedad cerebrovascular e intoxicación por antagonistas del receptor de 
DA. Los medicamentos que pueden ocasionar parkinsonismo comprenden antipsicóticos como el haloperidol y la 
cloropromazina (capítulo 16) y los antieméticos como la proclorperazina y la metoclopramida (capítulo 46). Es 
importante diferenciar entre la PD idiopática y otras causas de parkinsonismo, porque este último, que tiene otros 
orígenes, por lo regular es resistente a todas las formas de tratamiento.
FISIOPATOLOGÍA. El déficit dopaminérgico en la PD es resultado de la pérdida de neuronas en la parte compacta 
de la sustancia negra que inervan el cuerpo estriado (núcleo caudado y putamen). Los conocimientos actuales de la 
fisiopatología de la PD se basan en el hecho de que el contenido de DA estriatal disminuye más de 80%, con una des-
aparición correspondiente de neuronas de la sustancia negra, lo cual sugiere que si se repone la dopamina se podría 
restaurar la función. Hoy en día se cuenta con un modelo de la función de los ganglios basales que a pesar de ser 
incompleto, es útil.
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SÍNTESIS, METABOLISMO Y RECEPTORES DE DOPAMINA. La dopamina (DA), una catecolamina, es sintetizada en 
las terminaciones de las neuronas dopaminérgicas a partir de la tirosina y es almacenada, liberada, acumulada de 
nuevo y metabolizada por los fenómenos descritos en el capítulo 13 y resumidos en la figura 22-1. Las acciones de la 
DA en el encéfalo son mediadas por su receptor homónimo, del cual se conocen dos clases generales: D1 y D2, con 
cinco subtipos diferentes, de D1 a D5 (figura 13-6). Todos los receptores de esta sustancia son los que se acoplan a la 
proteína G (GPCR; G protein-coupled receptors). Los receptores del grupo D1 (subtipos D1 y D5) se acoplan con GS y 
originan la activación de la vía de AMP cíclico. El grupo de D2 (D2, D3 y D4) se acopla a Gi para aminorar la actividad 
de la adenilato ciclasa y las corrientes de calcio activadas por voltaje, en tanto activan las corrientes de potasio (capí-
tulos 3 y 13). Cada uno de los cinco receptores de DA tiene un perfil anatómico particular de expresión en el encéfalo 
(figura 13-6). Las proteínas D1 y D2 abundan en el cuerpo estriado y son los sitios receptores más importantes en lo 
que se refiere a las causas y el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Las proteínas D4 y D5 en gran medida son 
Figura 22-1 Terminación nerviosa dopaminérgica. La dopamina (DA) es sintetizada a partir de la tirosina en la terminación 
nerviosa, por las acciones seriadas de la tirosina hidrolasa (TH) y la descarboxilasa de aminoácido aromático (AADC). La 
dopamina es secuestrada por VMAT2 en gránulos de almacenamiento y liberada por exocitosis. La DA sináptica activa los 
auto rreceptores presinápticos y los receptores D1 y D2 postsinápticos. La DA sináptica puede ser captada al interior de la 
neurona por los transportadores de DA y NE (DAT, NET), o extraída por la captación postsináptica por intervención de los 
transportadores OCT3. La DA citosólica está sujeta a degradación por acción de la monoaminoxidasa (MAO) y la aldehído 
deshidrogenasa (ALDH) en la neurona y por la catecol-O-metiltransferasa (COMT) y MAO/ALDH en células no neuronales; 
el producto metabólico final es el ácido homovanílico (HVA). Consúltese las estructuras de la figura 22-4. PH, fenilalanina 
hidroxilasa.
AADC
COMT
ALDH
MAO
DOPA DA
DA
HVAHVA
DA
DA
TH
VMAT2MAO
ALDH
Despolarización
(entrada de Na+ y de Ca2+)
Autorreceptor
D2
Familia de receptores
D1/D2 
Respuesta
efectora
Recaptación neuronal 
(DAT, NET), y después
almacenamiento (VAMT2)
o metabolismo 
Captación postsináptica
[OCT1, OCT2,
OCT3 (ENT)]
TERMINACIÓN PRESINÁPTICA
CÉLULA POSTSINÁPTICA
Fenilalanina
de alimentos
Tirosina
Tyr
HVA DOPAC
DA sináptica
HVA
COMT
DA
3MT
PH
de hígado
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extraestriatales, en tanto que la expresión de D3 es baja en el núcleo caudado y el putamen, pero más abundante en el 
núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio.
MECANISMO NERVIOSO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON: MODELO DE FUNCIÓN DE GANGLIOS BA- 
SALES. Se han hecho intentos considerables para obtener conocimientos de la forma en que la pérdida 
de los impulsos dopaminérgicos que llegan a las neuronas del neoestriado origina el cuadro clínico de la 
PD. Cabe considerar a los ganglios basales como el bucle del lado modulador que regula el flujo de infor-
mación desde la corteza cerebral a las motoneuronas de la médula espinal (figura 22-2).
El neoestriado es la principal estructura de recepción de estímulos de los ganglios basales y recibe estímulos gluta-
matérgicos excitadores de muchas áreas de la corteza. Muchas de las neuronas dentro del neoestriado son de proyec-
ción, e inervan otras estructuras de ganglios basales. Un subgrupo pequeño pero importante de neuronas estriatales 
comprenden las internunciales, que conectan neuronas dentro del cuerpo estriado, pero que no se proyectan más allá 
de sus bordes; dichas neuronas internunciales estriatales utilizan a la acetilcolina (ACh) y neuropéptidos como 
transmisores.
Los impulsos de salida del cuerpo estriado siguen dos vías diferentes llamadas la directa y la indirecta. La primera 
está formada por neuronas del cuerpo estriado que se proyectan directamente en las etapas de salida de los ganglios 
basales, la pars reticulada de la sustancia negra (SNpr) y la porción interna del globo pálido (GPi); las zonas mencio-
nadas a su vez retransmiten los impulsos a las porciones ventroanterior y ventrolateral del tálamo, que generan los 
impulsos excitadores a la corteza. El neurotransmisor de ambos vínculos de la vía directa es el ácido γ-aminobutírico 
(GABA; γ-aminobutyric acid) de función inhibidora, de tal forma que el efecto neto de la estimulación de la vía 
directa a nivel del cuerpo estriado es intensificar el flujo excitador desde el tálamo a la corteza. 
La vía indirecta está compuesta de neuronas estriatales que se proyectan en la porción externa del globo pálido (GPe); 
esta última estructura, a su vez, inerva el núcleo subtalámico (STN; subthalamic nucleus) que aporta estímulos a la 
fase de salida de SNpr y GPi. Los primeros dos vínculos, es decir, las proyecciones del cuerpo estriado a GPe y GPe 
a STN, utilizan el GABA como transmisor inhibidor; sin embargo, el vínculo final, que es la proyección de STN a 
SNpr y GPi, es una vía glutamatérgica excitadora. Por todo lo expuesto, el efecto neto de estimular la vía indirecta a 
nivel del cuerpo estriado es aminorar los flujos de estímulos excitadores desde el tálamo hasta la corteza cerebral. 
La característica fundamental de este modelo de función de los ganglios basales, que explica los síntomas observados 
en la enfermedad de Parkinson como resultadode la pérdida de neuronas dopaminérgicas, es el efecto diferencial de 
la DA en las vías directa e indirecta (figura 22-3).
Figura 22-2 Esquema de conexiones de los ganglios basales. El cuerpo estriado es la principal estructura de ingreso de 
estímulos de los ganglios basales y recibe estímulos glutamatérgicos excitadores de muchas áreas de la corteza cerebral. 
El cuerpo estriado contiene neuronas de proyección que expresan predominantemente receptores dopamínicos D1 o D2 y 
también neuronas internunciales que usan acetilcolina como neurotransmisor. El flujo de salida desde el cuerpo estriado 
sigue dos vías. La vía directa del cuerpo estriado hasta la pars reticulata de la sustancia negra (SNpr) y la porción interna 
del globo pálido (GPi), utiliza al GABA como transmisor inhibidor. La vía indirecta que va del cuerpo estriado a través de 
la porción externa del globo pálido (GPe) y el núcleo subtalámico (STN) hasta SNpr y GPi, consiste en dos enlaces GABA-
érgicos inhibidores y una proyección glutamatérgica excitadora (Glu). La pars compacta de la sustancia negra (SNpc) genera 
nervios dopaminérgicos que van a las neuronas del cuerpo estriado, lo cual hace que se formen las vías directas e indirectas 
y regula la actividad relativa de ambas vías. SNpr y GPi son las estructuras de salida de impulsos de los ganglios basales y 
brindan retroalimentación a la corteza cerebral a través de los núcleos ventroanterior y ventrolateral del tálamo (VA/VL).
Corteza cerebral
Cuerpo estriado
GABA
GPe STN
GABA
GABA
VA/VL
del tálamo
Glu
Glu
GPi/SNpr
Glu
ACh
(inhibidor)(estimulante)
D2D1
DA
SNpc
Glu
Glu
Glu
A la médula espinal y tronco encefálico 
GABA
+
+
++
+
+
−
−
−
−
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Las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia negra (SNpc) tienen prolongaciones que se distri-
buyen en todas las partes del cuerpo estriado; sin embargo, las neuronas efectoras estriatales expresan tipos diferentes 
de receptores de DA. Las neuronas estriatales que constituyen la vía directa expresan predominantemente la proteína 
receptora dopamínica D1 excitadora, en tanto que las neuronas estriatales que forman la vía directa lo hacen preferen-
temente por el tipo D2 inhibidor. Por lo comentado, la DA liberada en el cuerpo estriado tiende a intensificar la acti-
vidad de la vía directa y reducir la de la vía indirecta, en tanto que tiene el efecto contrario el agotamiento que se 
observa en la PD. El efecto neto del menor ingreso de estímulos dopaminérgicos en la PD es la salida inhibidora 
notablemente mayor desde SNpr y GPi hasta el tálamo, y la disminución de la excitación de la corteza motora. 
El modelo en cuestión de la función de los ganglios basales tiene algunas limitaciones. Las conexiones anatómicas 
son muchísimo más complejas, y muchas de las vías en cuestión utilizan varios neurotransmisores. A pesar de ello, el 
modelo es útil y tiene consecuencias notables para el diseño y el uso racional de agentes farmacológicos para la 
enfermedad de Parkinson.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
El cuadro 22-1 resume los medicamentos más usados para tratar la PD.
LEVODOPA. La levodopa (l-dopa, L-3,4-dihidroxifenilalanina), el precursor metabólico de la DA, es el 
agente único más eficaz para tratar la PD.
Los efectos de la levodopa son resultado de su descarboxilación hasta la forma de DA. Después de ingerida la 
levodopa se absorbe rápidamente en el intestino delgado gracias al sistema de transporte para aminoácidos aromáti-
cos. Las concentraciones del fármaco en el plasma suelen alcanzar el punto máximo 0.5 a 2 h después de ingerir una 
dosis. La semivida plasmática (t1/2) es breve (1 a 3 h). La rapidez y magnitud de absorción de la levodopa dependen 
de la rapidez del vaciamiento estomacal, pH del jugo gástrico y el tiempo que el fármaco quedó expuesto a las en - 
zimas degradadoras de la mucosa gástrica e intestinal. La administración de levodopa junto con comida con abun-
dante proteína retrasa la absorción y aminora las concentraciones plasmáticas máximas. La penetración de dicho 
compuesto en el SNC a través de la barrera hematoencefálica es mediada por un transportador de membrana de 
aminoácidos aromáticos. En el encéfalo, la levodopa es convertida en DA por descarboxilación principalmente den-
tro de las terminaciones presinápticas de neuronas dopaminérgicas en el cuerpo estriado. La dopamina producida es 
la que genera la eficacia terapéutica del fármaco en caso de PD; después de su liberación es transportada de vuelta 
a las terminaciones dopaminérgicas por el mecanismo de captación presináptico, o es metabolizada por la acción de 
la MAO y la catecol-O-metiltransferasa (COMT) (figura 22-4). 
Figura 22-3 Ganglios basales en la enfermedad de Parkinson. El defecto primario es la destrucción de las neuronas dopami-
nérgicas de SNpc. Las neuronas del cuerpo estriado que forman la vía directa desde dicho cuerpo hasta SNpr y Gpi expresan 
predominantemente el receptor DA Di excitador, en tanto que las neuronas del cuerpo estriado que establecen proyecciones 
con GPe y forman la vía indirecta, expresan el receptor dopamínico D2 inhibidor. Por lo expresado, la desaparición de los 
impulsos dopaminérgicos de entrada que llegan al cuerpo estriado tienen un efecto diferencial en las dos vías de salida; 
la vía directa SNpr y GPi es menos activa (estructuras de color violeta), en tanto aumenta la actividad en la vía indirecta 
(estructuras en rojo). El efecto neto es que las neuronas en SNpr y GPi se tornan más activas, situación que origina una 
mayor inhibición de VA/VL del tálamo y disminución de los estímulos excitadores de entrada a la corteza. Las líneas de azul 
pálido señalan vías primarias con menor actividad. (Consúltense las leyendas de la figura 22-2 para definiciones de abre - 
viaturas anatómicas.)
Corteza cerebral
Cuerpo estriado
GABA
STN
GABA
GABA
VA/VL
del tálamo
Glu
Glu
GPi/SNpr
Glu
ACh
(inhibidor)(estimulante)
D2D1
DA
Glu
Glu
Glu
A la médula espinal y tronco encefálico
GABA
+
+
++
+
+
−
−
−
−
GPe
SNpc
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Cuadro 22-1
Fármacos de uso común en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
FÁRMACO DOSIS INICIAL TÍPICA
LÍMITES DE 
DOSIS DIARIAS COMENTARIOS
Presentaciones con levodopa
Carbidopa/levodopa 25 mg de carbidopa + 100 mg 
de levodopa (tableta con 
proporción “25/100”), 2 a 3 
veces por día 
200 a 1 200 mg 
de levodopa
Carbidopa/levodopa 
de liberación 
sostenida
50 mg de carbidopa + 200 
mg de levodopa (tableta 
de liberación sostenida de 
proporción “50/200”) 
2 veces por día
200 a 1 200 mg 
de levodopa
Biodisponibilidad de 75% con la 
forma de liberación inmediata.
Tabletas de carbidopa-
levodopa de 
disolución en la 
boca 
25 mg de carbidopa + 100 mg 
de levodopa (tableta con 
proporción de “25/100”), 
2 a 3 veces por día
200 a 1 200 mg 
de levodopa
Inhibidores de COMT
Entacapona 200 mg con cada dosis de 
levodopa/carbidopa
600 a 2 000 mg
Tolcapona 100 mg con carbidopa/
levodopa
100 a 300 mg El fármaco puede ser hepatotóxico. 
Se usará únicamente en 
pacientes que no mejoran 
satisfactoriamente con otras 
terapéuticas. Es importante 
medir de manera seriada la 
función hepática. 
Carbidopa/levodopa/ 
entacapona
12.5 mg de carbidopa + 50 mg 
de levodopa + 200 mg de 
entacapona, 3 veces por día
150 a 1 200 mg 
de levodopa
Antagonistas de dopamina
Apomorfina 2 mg por vía subcutánea 6 a 18 mg por vía 
subcutánea
La trimetobenzamida se utiliza 
para reducir la náusea cuando 
comienza el tratamiento.
Bromocriptina 1.25 mg 2.5 a 15 mg 
diarios
Cornezuelo del centeno; su uso por 
largo tiempo se acompaña de 
fibrosis de válvulas cardiacas.
Pramipexol 0.125 mg 3 veces por día 1.5 a 4.5 mg
Ropinirol 0.25 mg 3 veces por día 1.5 a 24 mg
Ropinirol de liberación 
sostenida
2 mg por día 2 a 24 mg
Inhibidores de la MAO
Rasagilina 1 mg diario 0.5 a 1 mg
Selegilina 5 mg 2 veces por día 2.5 a 10 mgOtros medicamentos
Clorhidrato de 
trihexifenidilo
1 mg 2 veces por día 2 a 15 mg
Amantadina 100 mg 2 veces por día 100 a 200 mg
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En la práctica clínica la levodopa se administra casi siempre en combinación con algún inhibidor de la descarboxi-
laxa de l-aminoácido aromático de acción periférica como la carbidopa o la benserazida (se expende fuera de Es tados 
Unidos), fármacos que no penetran satisfactoriamente en el SNC. Si se administra sola la levodopa es descarboxilada 
en gran medida por acción de enzimas de la mucosa intestinal y otros sitios periféricos, hasta que el fármaco con 
relativamente pocos cambios llega a la circulación cerebral y probablemente < 1% penetra en el SNC. Además, la 
liberación de DA en la circulación por conversión periférica de la levodopa ocasiona efectos adversos, 
en par ticular, náuseas. La inhibición de la descarboxilasa periférica incrementa extraordinariamente la fracción de 
levodopa administrada que permanece sin metabolizar y está disponible para cruzar la barrera hematoencefálica 
(figura 22-5) y así aminora la incidencia de efectos adversos en el tubo digestivo.
Figura 22-4 Metabolismo de la levodopa (l-dopa). AADC, descarboxilasa de l-aminoácido aromático; ALDH, aldehído des-
hidrogenasa; COMT, catecol-O-metiltransferasa; DβH, dopamina-β-hidroxilasa; MAO, monoamino oxidasa. 
Figura 22-5 Conservación farmacológica de L-DOPA y dopamina del cuerpo estriado. El sitio principal de acción de los inhi-
bidores de COMT (como tolcapona y entacapona) es la circulación periférica; ambos bloquean la O-metilación de l-dopa e in - 
crementan la fracción del fármaco biodisponible para llegar al cerebro. Tolcapona también ejerce efectos en el SNC. Los 
inhibidores de MAO-B como la selegilina y la rasagilina en dosis pequeñas actuarán en el interior del SNC para disminuir la 
desaminación oxidativa de DA y con ello incrementarán las reservas vesiculares. AADC, descarboxilasa de l-aminoácido aro-
mático; DA, dopamina; DOPAC, ácido 3,4-dihidroxifenilacético; MAO, monoamino oxidasa; 3MT, 3-metoxiltiramina; 3-OMD, 
3-O-metil DOPA.
Levodopa
Dopamina
3-O-metildopa
3-metoxitiramina
Ácido 3-metoxi-4-
hidroxifenilacético (HVA)
Ácido 3-4-
dihidroxifenilacético 
HO
HO
HO
HO HO
HO
OH
COOH
COOH COOH
COOH
COMT
COMT
COMT
MAO
ALDH
MAO
ALDH
DβH
AADC
NH2
NH2
NH2
NH2
H3CO
H3CO
H3CO
HO
Norepinefrina
HO
AADC
AADC
3-O-MD DOPAC
L-DOPA DAL-DOPA
DA 3MT
MAO-B
COMT
COMT
Entacapona
Tolcapona
Selegilina
 (dosis pequeña)
Rasagilina
Carbidopa Tolcapona
Periferia SNC (cuerpo estriado)
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La dosis diaria de 75 mg de carbidopa suele bastar para que no surjan náuseas. Por tal razón, la presentación más 
recetada de carbidopa/levodopa (es la proporción 25/100 que contiene 25 mg de carbidopa y 100 mg de levodopa). 
Con tal presentación, la posología de tres comprimidos o más al día permite lograr la inhibición aceptable de la des-
carboxilasa en casi todas las personas.
La administración de levodopa suele tener un efecto impresionante en todos los signos y síntomas de la 
PD. En los comienzos de la evolución del trastorno podría ser casi completa la mejoría de manifestacio-
nes como temblor, rigidez y bradicinesia. Después de administrar tal medicamento por largo tiempo se 
pierde la capacidad de “amortiguamiento”, y el estado motor del enfermo puede fluctuar impresionante-
mente con cada dosis del fármaco y generar las complicaciones motoras de la levodopa.
Un problema frecuente es el fenómeno de “wearing off”: cada dosis de levodopa mejora eficazmente la movilidad 
durante tal vez una a dos horas, pero la rigidez y la acinesia aparecen rápidamente al final del intervalo entre una y 
otra dosis. Incrementar la dosis y la frecuencia de administración mejora tal situación, pero tal estrategia es frenada 
por la aparición de discinesias, movimientos involuntarios excesivos y anormales. En las fases ulteriores de la PD, el 
cuadro puede fluctuar rápidamente entre una situación de “off” en que desaparece el efecto favorable del fármaco, y 
periodos de “on” con reaparición del efecto del medicamento antiparkinsoniano, pero con discinesias discapacitantes 
(el fenómeno de on/off). En algunos casos es útil recurrir a una presentación de liberación sostenida que comprenda 
carbodopa/levodopa en una matriz cérea erosionable pero no es totalmente predecible la absorción de la presentación 
de liberación sostenida.
Cabría preguntarse si la levodopa altera la evolución del cuadro primario o simplemente modifica los síntomas. Datos 
de una investigación reciente con asignación al azar señalaron que la levodopa no tiene efecto adverso alguno en la 
evolución del trastorno primario, pero también confirmó que las dosis altas del fármaco se acompañan del comienzo 
temprano de discinesias. Muchos facultativos han adoptado una estrategia pragmática que utiliza levodopa solamente 
cuando las manifestaciones de la PD ocasionan deficiencias funcionales, y otros tratamientos son inadecuados o no 
tolerados.
Un efecto adverso frecuente y molesto es la inducción de alucinaciones y confusión, particularmente en ancianos o 
en pacientes que tienen desde antes disfunción cognitiva. Los antipsicóticos convencionales como las fenotiazinas 
son eficaces contra la psicosis inducida por levodopa, pero pueden empeorar notablemente el parkinsonismo, tal vez 
por acciones en el receptor de D2 de DA. Otra estrategia ha sido el uso de antipsicóticos “atípicos” (capítulo 16). Los 
dos fármacos más eficaces y mejor tolerados en individuos con PD avanzada son clozapina y quetiapina. La descar-
boxilación periférica de la levodopa y la liberación de DA en la circulación pueden activar los receptores de DA 
vasculares y ocasionar hipotensión ortostática. La administración de levodopa con los inhibidores inespecíficos de la 
MAO intensifica sus acciones y puede desencadenar crisis hipertensoras e hiperpirexia que amenacen la vida; es 
necesario interrumpir durante 14 días, como mínimo, el uso de inhibidores inespecíficos de MAO antes de administrar 
levodopa [obsérvese que esta prohibición no incluye los inhibidores con especificidad por los subtipos de MAO-B 
como son selegilina y rasagilina]. La interrupción repentina del uso de levodopa u otros fármacos dopamínicos puede 
desencadenar el síndrome neuroléptico maligno, que incluye confusión, rigidez e hipertermia, efectos adversos que 
pueden ser mortales.
AGONISTAS DEL RECEPTOR DE DOPAMINA. Los agonistas del receptor de DA de uso clínico tienen dura-
ciones de acción mucho mayores que las de la levodopa; suelen utilizarse para tratar las fluctuaciones del 
estado motor debidas a las dosis, y pueden ser útiles para impedir las complicaciones motoras. Se ha 
sugerido que los agonistas de esta categoría pueden tener la capacidad de modificar la evolución de la PD 
al disminuir la liberación endógena de DA y también la necesidad de usar levodopa exógena, y de ese 
modo, reducir la formación de radicales libres.
En la actualidad se usan frecuentemente dos agonistas del receptor de DA por vía oral para tratar la PD: el ropinirol 
y el pramipexol, los dos fármacos tienen actividad selectiva en sitios de la clase D2 (específicamente en los subrecep-
tores D2 y D3) y escasa o nula actividad en sitios de la clase D1. Después de ingeridos son absorbidos de manera 
satisfactoria y tienen acciones terapéuticas similares. A semejanza de la levodopa, pueden aliviar los síntomas clíni-
cos de la PD. La duración de acción de los agonistas mencionados (8 a 24 h) suele ser mayor que la de levodopa 
(6 a 8 h), y son particularmente eficaces para tratar pacientes que han presentado el fenómeno de on/off, es decir, 
fluctuaciones paroxísticas entre los periodos de movilidad y respuesta funcional. El ropinirol también se distribuye 
en la presentación de liberación sostenida, la cual se usa una vez al día, es más cómoda y puede reducir los efectos 
adversosvinculados con la administración intermitente de las dosis. Los dos medicamentos pueden ocasionar aluci-
naciones o confusión, situación similar a la que ocurre con levodopa, y a veces causan náuseas e hipotensión ortos-
tática. Su uso debe comenzar con dosis pequeñas y se aumentarán poco a poco para llevar al mínimo tales efectos. 
Los agonistas de la DA y también la propia levodopa se acompañan de la aparición de fatiga y somnolencia. Los médi - 
cos prefieren un agonista de la DA como fármaco inicial en sujetos más jóvenes, para así aminorar la aparición de com - 
pli caciones motoras. En individuos de mayor edad o en quienes tienen otras entidades patológicas coexistentes son 
toleradas mejor las combinaciones de levodopa/carbidopa. 
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APOMORFINA. La apomorfina es un agonista dopaminérgico que se administra por inyección subcutá-
nea. Muestra gran afinidad por los receptores D4; afinidad moderada por D2, D3, D5, y los receptores 
adrenérgicos α1D, α2B y α2C, y poca afinidad por los receptores D1. La apomorfina en Estados Unidos ha 
sido aprobada por la FDA como un fármaco de “rescate” para el tratamiento intermitente y único de 
episodios “off” en individuos con una respuesta fluctuante a la administración de dopaminérgicos.
La apomorfina tiene las mismas reacciones adversas que los agonistas de DA ingeribles. Es fuertemente emetógena 
y se requiere tratamiento antiemético antes del tratamiento y después de él. Es necesario comenzar tres días antes de 
que se empiece la administración de la apomorfina, el uso de trimetobenzamida ingerible en dosis de 300 mg tres 
veces al día y continuar, como mínimo, durante los primeros dos meses del tratamiento. Cuando se administró la 
apomorfina junto con ondansetron hubo hipotensión profunda e inconsciencia; por esa razón está contraindicado el 
uso simultáneo de apomorfina y productos antieméticos de la clase del antagonista de 5-HT3. Otros efectos adversos 
que pueden ser graves por parte de la apomorfina incluyen prolongación del intervalo QT, reacciones en el sitio de 
inyección y la aparición de un perfil de abuso caracterizado por la administración más frecuente de dosis, lo cual 
culmina en alucinaciones, discinesia y comportamiento anormal. Ante los efectos adversos posibles, el empleo de 
apomorfina es adecuado solamente cuando las demás medidas como la ingestión de agonistas de la DA o inhibidores 
de COMT han sido ineficaces para controlar los episodios de “off”. La administración de apomorfina debe comenzar 
con una dosis de prueba de 2 mg en una situación en que se pueda vigilar con gran cuidado el estado del paciente. Si 
es tolerada, su dosis se ajustará poco a poco hasta un máximo de 6 mg. Para el control eficaz de los síntomas algunos 
pacientes necesitan tres o más inyecciones al día.
INHIBIDORES DEL CATECOL-O-METILTRANSFERASA. Cuando se administra la levodopa por vía oral casi 
toda es convertida por la descarboxilasa de l-aminoácido aromático (AADC) hasta la forma de dopamina 
(figura 22-5), que ocasionará náuseas e hipotensión. La adición de un inhibidor de AADC como la carbi-
dopa aminora la formación de DA pero incrementa la fracción de levodopa que es metilada por COMT. 
Los inhibidores COMT bloquean dicha conversión periférica de levodopa hasta la forma de 3-O-metil-
dopa e incrementan la semivida plasmática de la levodopa y también la fracción de cada dosis que llega 
al SNC. 
El tolcapone y el entacapone son inhibidores de COMT y, según señalamientos, aminoran significativamente los 
síntomas de “wearing off en pacientes que reciben levodopa/carbidopa. Los dos medicamentos difieren únicamente 
en sus propiedades farmacocinéticas y efectos adversos: el tolcapone tiene una duración de acción relativamen - 
te larga y al parecer actúa por inhibición central y periférica de COMT. El entacapone tiene una acción más breve 
(2 h) e inhibe principalmente COMT a nivel periférico. Entre los efectos adversos frecuentes de ambos agentes están 
náuseas, hipotensión ortostática, sueños vívidos, confusión y alucinaciones. Un efecto adverso importante que apa-
rece con el tolcapone es la hepatotoxicidad. Se han observado como mínimo tres casos mortales de insuficiencia 
hepática fulminante en pacientes que recibían dicho fármaco y ello ha hecho que se agreguen más recomendaciones 
precautorias en el envase del fármaco. El tolcapone debe usarse solamente en individuos que no han mejorado con 
otros tratamientos, y con medición seriada y adecuada en busca de daño del hígado. El entacapone no se ha acompa-
ñado de hepatotoxicidad; se le obtiene en combinaciones de dosis fijas junto con levodopa/carbidopa.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE MAO-B. Dos isoenzimas de MAO oxidan las catecolaminas: MAO-A y 
MAO-B. Esta última es la forma predominante en el cuerpo estriado y la que se encarga de gran parte del 
metabolismo oxidativo de dopamina en el cerebro. Los inhibidores selectivos de MAO-B se utilizan para 
tratar la PD: selegilina y rasagilina. Los dos agentes inactivan de manera selectiva e irreversible a la 
MAO-B. Los dos ejercen un modesto efecto beneficioso en los síntomas de la enfermedad. Es posible que 
el origen de su eficacia sea la inhibición de la degradación de DA en el cuerpo estriado.
Los inhibidores selectivos de MAO-B no inhiben en grado sustancial el metabolismo periférico de las catecolami - 
nas y pueden ser administrados inocuamente con la levodopa. Tales agentes tampoco muestran el “efecto de quesos”, 
es decir, la potenciación de la acción catecolamínica que puede ser mortal cuando los pacientes que reciben inhibi-
dores inespecíficos de MAO ingieren aminas simpaticomiméticas de acción indirecta como la tiramina presente en 
algunos quesos y vinos.
La selegilina por lo común es tolerada satisfactoriamente por personas más jóvenes, en el tratamiento sintomático de 
PD incipiente o leve. En individuos con PD más avanzada o deficiencias cognitivas primarias tal fármaco pue - 
de agravar los efectos motores y cognitivos adversos de la administración de levodopa. Los metabolitos de la selegi-
lina incluyen anfetamina y metanfetamina que pueden ocasionar ansiedad, insomnio y otras manifestaciones adver-
sas. La seligilina se ha podido distribuir en la forma de un comprimido de disolución en la boca y también en la forma 
de un parche transdérmico. Las dos vías de administración, según expertos, disminuyen el metabolismo de primer 
paso por el hígado y limitan la formación de metabolitos anfetamínicos.
A diferencia de la selegilina, la rasagilina no origina metabolitos anfetamínicos indeseables. El uso de este fármaco 
solo es eficaz en la PD incipiente. La administración complementaria a base de rasagilina aminora significativamente 
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los síntomas de “wearing off” de la levodopa en caso de PD avanzada. En términos generales, son tolerados satisfac-
toriamente los inhibidores selectivos de lab MAO-B, pero las interacciones medicamentosas pueden ser muy moles-
tas. De forma similar a lo que ocurre con los inhibidores inespecíficos de la MAO, la selegilina puede hacer que 
aparezcan estupor, rigidez, agitación e hipertermia cuando se administra junto con la meperidina, un analgésico. No 
hay certeza de los mecanismos de tal interacción, pero es mejor no administrar la selegilina o la rasagilina junto con 
la meperidina. Los efectos adversos, poco comunes, han sido señalados con la administración conjunta de inhibidores 
de MAO-B con antidepresivos tricíclicos o con inhibidores de la recaptación de serotonina.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR MUSCARÍNICO. Los fármacos antimuscarínicos usados actualmente en el 
tratamiento de la PD comprenden trihexifenidilo, mesilato de benztropina, y el clorhidrato de difenhidra-
mina, un antihistamínico, que también interactúa a nivel de los receptores muscarínicos centrales. No se 
conoce en detalle la base biológica de las acciones terapéuticas de los antagonistas muscarínicos. Pueden 
actuardentro del neoestriado a través de los receptores que normalmente median la respuesta a la inerva-
ción colinérgica intrínseca de dicha estructura, que nace predominantemente de las neuronas internuncia-
les estriatales colinérgicas.
Los fármacos de esta categoría tienen actividad antiparkinsoniana relativamente baja y se utilizan sólo para tratar PD 
inicial o como complemento de algún dopamimético. Los efectos adversos son consecuencia de sus propiedades 
anticolinérgicas. Algunas de las manifestaciones más molestas son la sedación y la confusión psíquica. Todos los anti - 
colinérgicos deben utilizarse con cautela en sujetos con glaucoma de ángulo estrecho (capítulo 64). Los aspectos 
farmaco lógicos y mecanismos de señalización de los receptores muscarínicos se exponen en detalle en el capítulo 9.
AMANTADINA. La amantadina es un antiviral que se usa para la profilaxia y el tratamiento de la influenza 
A (capítulo 58) y posee actividad antiparkinsoniana. Al parecer, altera la liberación de DA en el cuerpo 
estriado, posee propiedades anticolinérgicas y bloquea los receptores de glutamato NMDA. Se le utiliza 
como primer fármaco al que se puede recurrir en casos de PD leve. También puede ser útil como comple-
mento en individuos que reciben levodopa y que muestran fluctuaciones propias de la dosis y discinesias. 
La amantadina por lo común se administra a razón de 100 mg dos veces al día y es tolerada satisfactoria-
mente. Los efectos adversos son leves y reversibles e incluyen mareo, letargo, efectos anticolinérgicos, 
perturbaciones del sueño y también náuseas y vómitos.
TRATAMIENTO DE NEUROPROTECCIÓN EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON. La inhibición de la MAO-B en el 
encéfalo disminuye el catabolismo general de la DA, lo que puede aminorar la formación de radicales libres poten-
cialmente tóxicos y en consecuencia la rapidez de neurodegeneración en la PD. En un estudio reciente se señaló que 
la rasagilina tiene un efecto neuroprotector. Otra estrategia en investigación es el empleo en compuestos que inten-
sifican el metabolismo energético celular como la coenzima Q10, cofactor necesario para la cadena de transporte de 
electrones de la mitocondria. En un estudio pequeño se ha demostrado que dicho cofactor es tolerado satisfactoria-
mente en casos de PD y se ha sugerido que tal coenzima puede lentificar la evolución de la enfermedad.
RESUMEN CLÍNICO. La farmacoterapia de la PD debe individualizarse para cada paciente. La administración de 
fármacos no es obligatoria en los comienzos de la enfermedad; muchos pacientes pueden ser tratados algún tiempo 
con ejercicios e intervenciones del modo de vida. Cuando aparecen síntomas poco intensos, fármacos de elección 
razonable son los inhibidores de la MAO-B, amantadina, o los anticolinérgicos (en personas más jóvenes). En casi 
todos los pacientes, al final se necesitará la administración de un dopaminérgico como la levodopa o un agonista de 
la DA. Algunos médicos prefieren el agonista de la DA como primer fármaco en sujetos más jóvenes, para evitar que 
aparezcan complicaciones motoras. En pacientes de mayor edad o en quienes tienen cuadros coexistentes graves, por 
lo común es tolerada satisfactoriamente la combinación de levodopa/carbidopa.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (AD)
GENERALIDADES CLÍNICAS. La porción interna o medial del lóbulo temporal que incluye la corteza en - 
to rri nal y el hipocampo es la más vulnerable del encéfalo a presentar disfunción y pérdida neuronales 
en la enfermedad de Alzheimer. De manera típica, los primeros síntomas se deben a disfunción de las es -
tructuras mencionadas, con lo cual surge amnesia episódica anterógrada: el sujeto repite preguntas, dis-
pone los temas de manera errada, incumple las citas y se le olvidan detalles de la vida diaria. El paciente 
típico comienza con disfunción de la memoria que es perceptible, pero no lo suficientemente intensa 
como para perturbar sus funciones cotidianas. Los criterios diagnósticos actuales de la AD requieren de 
la presencia de demencia (es decir, deficiencias cognitivas suficientes para disminuir la función), razón 
por la cual en tales pacientes se plantea el diagnóstico de deficiencia cognitiva leve (MCI; mild cogni - 
tive impairment). Los enfermos de MCI evolucionan a razón de 10% al año hasta llegar a AD, 
aunque no todos ellos terminarán por mostrar la enfermedad de Alzheimer. La evolución gradual pero 
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implacable hasta mostrar la enfermedad entraña la afectación de otros dominios cognitivos que compren-
den las funciones visuoespacial directiva y ejecutiva. Las etapas ulteriores de la enfermedad se caracteri-
zan por una dependencia cada vez mayor de terceros, y evolución a un estado de acinesia-mutismo que 
es típica del cuadro neurológico final. La muerte, muy a menudo por complicaciones de la inmovilidad 
como neumonía o embolia pulmonar, suele acaecer en término de seis a 12 años de haber comenzado el 
trastorno.
GENÉTICA. Se han identificado mutaciones en tres genes como causa de la AD de comienzo temprano y tipo auto-
sómico dominante: APP, que codifica la proteína precursora del amiloide β, y PSEN1 y PSEN2, que codifican la 
presenilina 1 y 2. Los tres genes en cuestión intervienen en la producción de los péptidos de amiloide β (Aβ) y este 
último es sintetizado por la separación proteolítica seriada de APP por acción de dos enzimas que son la secretasa β y 
la secretasa γ; las presinilinas forman el centro catalítico de la secretasa γ. Los datos genéticos, en combinación con 
el hecho de que se acumula Aβ en el encéfalo en la forma de oligómeros solubles y placas de amiloide, que son tó - 
xicos cuando se aplican a las neuronas, constituyen la base de la hipótesis del amiloide en la patogenia de la AD. 
Se han identificado muchos genes como portadores de alelos que incrementan el riesgo de AD. Con mucho, el más 
importante de ellos es APOE que codifica la proteína portadora de lípido apoE. Las personas que heredan el alelo ε4 
en APOE tienen un riesgo tres veces mayor (o más) de presentar al final AD. Si bien ellas abarcan menos de 25% de 
la población, explican más de la mitad de los casos de toda la población de enfermos de AD.
FISIOPATOLOGÍA. Los signos patológicos característicos de AD son las placas de amiloide, que son acumulaciones 
extracelulares de Aβ y los ovillos neurofibrilares intracelulares compuestos de la proteína Tau, propia de microtúbu-
los. La aparición de las placas de amiloide es un signo temprano e invariable de AD, pero es la cantidad de ovillos 
que se depositan con el paso del tiempo, la que en cierta forma guarda una relación más íntima con la aparición de la 
deficiencia cognitiva. En la AD autosómica dominante se acumula Aβ por mutaciones que ocasionan su producción 
excesiva. La agregación de Aβ es un fenómeno importante en la patogenia de la AD. Las placas consisten en fibri-
llas perfectamente ordenadas de Aβ, pero parece que los oligómeros de Aβ solubles, quizá tan pequeños como los 
dímeros, son los que son fuertemente patógenos. Tau también se agrega para formar los filamentos helicoidales pa - 
res que componen los ovillos neurofibrilares. Las modificaciones después de traducción o traslación de Tau incluyen 
fosforilación, proteólisis y otros cambios que originan la pérdida de las funciones normales de Tau y aumentan su 
propensión a la agregación. Los mecanismos por los cuales Aβ y Tau inducen disfunción neuronal y muerte pueden 
comprender la interferencia directa de la transmisión sináptica y la plasticidad, la excitoxicidad, el estrés oxidativo 
y la neuroinflamación.
NEUROQUÍMICA. La alteración neuroquímica más notable en la AD es la deficiencia de acetilcolina. Las bases 
anatómicas del déficit colinérgico son la atrofia y la degeneración de las neuronas colinérgicas o corticales. La 
deficiencia selectiva de ACh en caso de AD y la observación de que los antagonistas colinérgicos centrales (como 
la atropina), inducen un estado confusional que recuerda la demenciade la AD, han hecho que se plantee la “hipó-
tesis colinérgica” de que la deficiencia de acetilcolina es un elemento crítico en la génesis de los síntomas de AD. 
Sin embargo, la enfermedad es compleja y también abarca múltiples sistemas de neurotransmisores que incluyen 
glutamato, 5-HT y neuropéptidos, si hay destrucción no sólo de las neuronas colinérgicas sino también de los sitios 
efectores corticales e hipocámpicos que reciben impulsos colinérgicos.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Hoy día no se cuenta con algún tratamiento que modifique la enfermedad y las medidas de que se dispone 
se orientan sólo a aliviar los síntomas. 
TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS DE LA ESFERA COGNITIVA. En la actualidad el elemento fundamental del trata-
miento de la AD es la intensificación de la transmisión colinérgica. Para ese fin se utilizan ampliamente tres medi-
camentos que son donepezilo, rivastigmina y galantamina; un cuarto fármaco, que es la tacrina, pocas veces se usa 
por sus extensos efectos adversos en comparación con agentes más recientes (cuadro 22-2). Los cuatro agentes son 
antagonistas reversibles de las colinesterasas (capítulo 10). Los inhibidores de colinesterasa son los productos de 
primera línea que se usan casi siempre para el tratamiento sintomático de las deficiencias cognitivas de casos leves o 
moderados de AD. También se les emplea ampliamente para tratar otras enfermedades neurodegenerativas con déficit 
colinérgico, que incluyen demencia con cuerpos de Lewi y demencia de origen vascular. Los fármacos suelen ser 
tolerados satisfactoriamente y los efectos adversos más comunes son molestias del tubo digestivo, calambres muscu-
lares y sueños anormales. Es importante utilizarlos con cautela en individuos con bradicardia o síncope. 
La memantina se utiliza como complemento o como fármaco alternativo en vez de inhibidores de la colinesterasa en 
la AD, y también se usa frecuentemente para tratar otras demencias neurodegenerativas. Es un antagonista no com-
petitivo del receptor de glutamato de tipo NMDA. El fármaco aminora significativamente la rapidez de deterioro 
clínico en individuos con AD moderada o intensa. Entre sus efectos adversos están cefalea leve o mareo. El produc - 
to es excretado por los riñones y hay que disminuir su dosis en personas con disfunción renal grave.
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Cuadro 22-2
Inhibidores de colinesterasa usados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
DONEPEZILO RIVASTIGMINA GALANTAMINA TACRINAa
Sitio de acciónb AChE AChE, BuChE AChE AChE, BuChE
Mecanismo No competitivo No competitivo Competitivo No competitivo
Dosis típicas de sosténc 10 mg una vez 
al día 
9.5 mg/24 h (vía 
transdérmica)
8 a 12 mg 2 veces al día 
(liberación inmediata)
20 mg 4 veces 
al día
3 a 6 mg 2 veces por 
día (por la boca)
16 a 24 mg/diarias 
(liberación extendida)
Indicaciones aprobadas 
por la FDA
AD leve-grave AD leve-moderada
PDDd leve-moderada
AD leve-moderada AD leve-moderada
Metabolismoe CYP2D6,3A4 Esterasas CYP2D6,3A4 CYP1A2
aActualmente rara vez se usa la tacrina, por sus efectos hepatotóxicos y adversos.
bAChE (acetilcolinesterasa) es la principal colinesterasa en el encéfalo; BuChE (butirilcolinesterasa) es una colinesterasa sérica y 
hepática del encéfalo que aumenta en el cerebro con AD.
cLas típicas dosis iniciales son la mitad de las de sostén y se aplican durante el primer mes del tratamiento.
dPDD, demencia de la enfermedad de Parkinson.
eLos fármacos metabolizados por CYP2D6 y CYP2A4 aumentan en cantidad en el suero cuando se administran junto con fármacos 
que los inhiben como el cetoconazol y la paroxetina. Los inhibidores de CYP1A2, teofilina, cimetidina y fluoxamina aumentarán los 
niveles de tacrina.
TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS CONDUCTUALES. Además del deterioro en la esfera cognitiva son frecuentes los sínto-
mas conductuales y psiquiátricos en la demencia (BPSD; behavioral and psychiatric symptoms in dementia), particu-
larmente en la etapa media de la enfermedad. Las manifestaciones en cuestión incluyen irritabilidad y agitación, 
paranoia e ideas delirantes, vagabundeo, ansiedad y depresión. El tratamiento es difícil y por lo regular, entre los 
recursos de primera línea, están las estrategias no farmacológicas.
Se cuenta también con diversas opciones farmacológicas. Los inhibidores de la colinesterasa y la memantina disminu-
yen algunos BPSD. Sin embargo, sus efectos son de poca monta y no combaten algunas de las manifestaciones más 
molestas como la agitación. Los fármacos más eficaces contra la agitación y la psicosis en la AD son los antipsicóticos 
atípicos como risperidona, olanzapina y quetiapina (capítulo 16). La risperidona y la olanzapina son eficaces, pero su 
empleo suele ser obstaculizado por efectos adversos que incluyen parkinsonismo, sedación y caídas. Además, el empleo 
de los antipsicóticos atípicos en ancianos con psicosis por la demencia se ha vinculado con un mayor riesgo de enfer-
medad cerebrovascular y mortalidad general. Las benzodiacepinas (capítulo 17) se utilizan para el control ocasional de 
la agitación aguda, pero no son recomendables para tratamiento a largo plazo, por sus efectos adversos en la esfera 
cognitiva y otros riesgos en la población de ancianos. El haloperidol, antipsicótico típico (capítulo 16) puede ser útil 
contra la agresión, pero la sedación y los síntomas extrapiramidales que ocasiona limitan su empleo para dominar epi-
sodios agudos. Los antidepresivos (capítulo 15) son útiles contra los BPSD, en particular cuando contribuyen a ellos la 
depresión o la ansiedad. La trazodona tiene beneficios exiguos, pero en su mayor parte la clase preferida de medicamen-
tos son los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (SSRI; selective serotonin reuptake inhibitors).
RESUMEN CLÍNICO. El típico paciente con AD que es atendido en las primeras fases de su enfermedad probable-
mente deba recibir un inhibidor de la colinesterasa. Los pacientes y sus parientes deben ser orientados hacia un obje-
tivo real de la terapéutica que es inducir una lentificación temporal de la evolución o cuando menos una disminución 
en el ritmo de deterioro y no una recuperación a largo plazo de las funciones cognitivas. Conforme evoluciona la en - 
fermedad se puede agregar memantina al régimen. Los síntomas conductuales suelen ser tratados con un antidepre-
sivo serotoninérgico, o si tienen la intensidad suficiente para justificar el riesgo de una mayor mortalidad, recurrir a 
un antipsicótico atípico. Otro aspecto importante de la farmacoterapia de AD es eliminar los medicamentos que tome 
el paciente que posiblemente agraven las deficiencias cognitivas, en particular anticolinérgicos, benzodiacepinas y 
otros sedantes/hipnóticos.
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (HD)
La HD es un trastorno con un mecanismo de herencia dominante que se caracteriza por el comienzo 
gradual de incoordinación motora y deterioro cognitivo en la etapa media de la vida. Sus manifestaciones 
surgen de manera insidiosa, sea en la forma de una cinetopatía que se manifiesta por movimientos breves 
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similares a espasmos de extremidades, tronco, cara y cuello (corea), cambios de la personalidad o ambos 
tipos de problemas. Algunos de los signos tempranos son la incoordinación motora fina y la perturbación 
de los movimientos oculares rápidos. Conforme evoluciona el trastorno, los movimientos involuntarios 
se tornan más intensos, aparece disartria y disfagia y se perturba el equilibrio corporal. El trastorno cog-
nitivo se manifiesta en primer lugar en la forma de lentificación del procesamiento mental y dificultad 
para realizar tareas complejas de organización. Surge deficiencia de la memoria, pero las personas rara 
vez pierden el recuerdo o memoria de parientes, amigos y de la situación inmediata. Los pacientes a 
menudo se tornan irritables, ansiosos y deprimidos. La culminación de la HD siempre es la muerte; en un 
lapso de15 a 30 años el paciente queda totalmente discapacitado e incapaz de comunicarse, y necesita ser 
cuidado en forma absoluta; muere por complicaciones de la inmovilidad.
PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA. La HD se caracteriza por la pérdida neuronal notable en el cuerpo estriado (núcleo 
caudado/putamen) del encéfalo. La atrofia de las estructuras mencionadas se realiza de manera ordenada; en primer 
lugar hay afectación de la cola del núcleo caudado, para seguir en sentido anterior, desde la zona medio dorsal a la 
ventrolateral. También hay afectación de otras áreas del encéfalo. Quedan indemnes en gran medida las interneuro - 
nas y las terminaciones aferentes, en tanto que hay ataque grave de las neuronas de proyección estriatal (las neuronas 
espinosas medianas); lo anterior origina grandes disminuciones de las concentraciones de GABA estriatal, en tanto 
que hay conservación relativa de las concentraciones de somatostatina y DA.
La vulnerabilidad selectiva al parecer es el elemento en que se basa la aparición de la corea. En muchos de los casos 
de comienzo en la vida adulta las neuronas espinosas medianas que establecen proyecciones con GPi y SNpr (vía 
indirecta) al parecer son afectadas en fecha más temprana que las que establecen proyecciones con GPe (la vía directa; 
figura 22-2). La disfunción desproporcionada de la vía indirecta intensifica el impulso excitador a la neocorteza, con 
lo que surgen movimientos coreiformes involuntarios (figura 22-6). En algunas personas, la rigidez y no la corea 
constituyen el signo clínico predominante, característica especialmente frecuente en casos que comenzaron en la 
juventud. En esta situación, las neuronas estriatales que originan las vías directas e indirectas son perturbadas en grado 
similar.
GENÉTICA. La AD es un trastorno autosómico dominante con penetrancia casi completa. La edad promedio de inicio 
es entre los 35 y 45 años, pero sus límites varían incluso desde los dos años y llegan a la etapa media del decenio de 
los 80 años. La enfermedad se hereda por igual de la madre y el padre, pero más de 80% de personas que terminan por 
mostrar síntomas antes de los 20 años heredan el defecto del padre. Los homocigotos identificados de HD muestran 
características clínicas idénticas a los heterocigotos típicos de HD, lo cual denota que el cromosoma indemne no 
atenúa los síntomas de la enfermedad.
Figura 22-6 Ganglios basales en la enfermedad de Huntington. La HD se caracteriza por la pérdida de neuronas en el 
cuerpo estriado. Las neuronas que establecen proyecciones desde el dicho cuerpo hasta GPe y forman la vía indirecta, son 
afectadas en fecha más temprana en la evolución de la enfermedad, que las que establecen proyecciones con GPi; lo ante-
rior origina pérdida de la inhibición de GPe. A su vez, la mayor actividad de dicha estructura inhibe STN, SNpr y GPi con 
lo cual se pierde la inhibición de VA/VL del tálamo y se intensifica el impulso excitador talamocortical. Las estructuras en 
color violeta muestran menor actividad en HD; sin embargo, las que están en rojo tienen mayor actividad. Las líneas de azul 
claro indican vías primarias de menor actividad (consúltense las leyendas de la figura 22-2 para definiciones de abreviaturas 
anatómicas).
Cuerpo estriado
GABA
GPe STN
GABA
GABA
VA/VL
del tálamo
Glu
Glu
GPi/SNpr
Glu
ACh
D2D1
DA
SNpc
Glu
Glu
Glu
A la médula espinal y el tronco encefálico
GABA
+
+
++
+
+
−
−
−
−
Corteza cerebral
395
CAPÍTU
LO 22
TrATAm
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TO de LOs TrAsTOrn
Os degen
erATivOs
En una región cercana al extremo del brazo corto del cromosoma 4 está una repetición de trinucleótidos polimórficos 
(CAG)n que está ampliada significativamente en todas las personas con HD. La expansión de esta repetición de tri-
nucleótidos es la alteración genética que origina HD. Los límites de la longitud de repetición de CAG en sujetos 
normales se sitúan entre nueve y 34 tripletos, con una mediana de la longitud de repetición en los cromosomas nor-
males, de 19. La longitud de repetición en HD varía de 40 a más de 100. La longitud de la repetición guarda relación 
inversa con la edad en que comenzó la HD. Mientras más joven empiece el trastorno, mayor será la probabilidad de 
que el número de repeticiones sea grande. Se desconoce el mecanismo por el cual la expansión de las repeticiones 
de trinucleótidos culmina en los signos clínicos y patológicos de la HD. La mutación de HD se sitúa dentro de un gran 
gen (10 kilobases) denominado IT15. Codifica una proteína de cerca de 348 000 Da. La repetición del trinucleótido 
que codifica la glutamina, un aminoácido, se produce en el extremo 5¢ de IT15, seguida directamente por otra repeti-
ción más breve de (CCG)n que codifica la prolina. La proteína huntingtina no se asemeja a cualquier otra proteína 
conocida, y no se ha identificado su función normal.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
TRATAMIENTO SINTOMÁTICO. Ninguno de los fármacos de que se dispone hoy día lentifica la evolución 
de la enfermedad.
Se necesita tratamiento sintomático en individuos que muestran depresión, irritabilidad, paranoia, ansiedad excesiva 
o psicosis. La depresión se trata eficazmente con los antidepresivos estándar, con la salvedad de que los fármacos con 
notables perfiles anticolinérgicos exacerban la corea. La fluoxetina (capítulo 15) es eficaz contra la depresión y la 
irritabilidad que se manifiestan en la HD sintomática. Se ha observado que la carbamazepina (capítulo 21) es eficaz 
contra la depresión. La paranoia, los estados delirantes y la psicosis se tratan con antipsicóticos, pero por lo común 
en dosis menores que las utilizadas en cuadros psicóticos primarios (capítulo 16). Los agentes mencionados también 
aminoran la función cognitiva y entorpecen la movilidad y por ello es necesario utilizarlo en las mínimas dosis posi-
bles y hay que interrumpir su uso cuando muestran resolución los síntomas psiquiátricos. En personas en quienes 
predomina la rigidez de la HD, pueden ser más eficaces la clozapina, la quetiapina (capítulo 16) o la carbamazepina 
para tratar la paranoia y la psicosis.
Se cuenta con la tetrabenazina para tratar la corea de gran amplitud que surge con la HD. La tetrabenazina y la reser-
pina (un fármaco similar) son inhibidores del transportador monoamínico vesicular 2 (VMAT2; vesicular monoa-
mine transporter 2), y originan depleción presináptica de las catecolaminas. La tetrabenazina es un inhibidor 
reversible; la inhibición por parte de la reserpina es irreversible y puede ocasionar efectos permanentes. Los dos 
medicamentos pueden originar hipotensión y depresión con tendencias suicidas. El efecto más breve de la tetrabena-
zina simplifica enormemente el tratamiento clínico. Muchos sujetos con HD presentan empeoramiento de los movi-
mientos involuntarios como consecuencia de ansiedad o estrés. En tales situaciones puede ser muy útil el empleo 
juicioso de sedantes o benzodiacepinas ansiolíticas. En los casos de comienzo juvenil en que predomina la rigidez y 
no la corea, los agonistas de DA han producido resultados variables en cuanto a mejorarla. Tales personas a veces 
terminan por mostrar mioclono y convulsiones que pueden mejorar con clonazepam, ácido valproico y otros anticon-
vulsivos (capítulo 21).
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA (ALS)
La ALS (o enfermedad de Lou Gehrig) es un trastorno de las motoneuronas del asta ventral de la médula 
espinal (motoneuronas inferiores), y las neuronas corticales que generan los impulsos aferentes (moto-
neuronas superiores). El trastorno se caracteriza por debilidad y evolución rápida, atrofia y fascicula - 
ciones musculares, espasticidad, disartria, disfagia y deterioro de la función respiratoria. Muchos pacien-
tes de ALS presentan cambios conductuales y disfunción cognitiva y hay un traslape clínico, genético y 
neuropatológico entre la ALS y los trastornos del espectro de la demencia frontotemporal. La ALS por lo 
común es progresiva y mortal. Casi todos los enfermos fallecen de disfunción respiratoriay neumonía 
después de dos a tres años, aunque algunos viven muchos años.
CAUSAS. Cerca de 10% de los casos de ALS son de índole familiar (FALS; familial amyotrophic lateral sclerosis) 
por lo común por un mecanismo de herencia autosómica dominante. Un subgrupo importante de pacientes pertenece 
a familias con mutación en el gen de la enzima SOD1. Las mutaciones en dicha proteína explican cerca de 20% de los 
casos de FALS. Se han identificado como causas de FALS las mutaciones en el gen TARDBP que codifica la proteína 
TAR que se une a DNA (TDP-43) y del gen FUS/TLS. Las proteínas TDP-43 y FUS/TLS se unen al DNA y el RNA 
y regulan la transcripción y el empalme alternativo. Más de 90% de los casos de ALS son esporádicos; de ellos unos 
cuantos son causados por mutaciones de novo en SOD1, TDP-43, FUS/TLS u otros genes, pero en la mayor parte de 
los casos esporádicos no hay certeza de la causa. Hay datos de que la recaptación del glutamato puede ser anormal 
en la enfermedad, que origina la acumulación de dicha sustancia y daño excitotóxico. El riluzol, el único fármaco 
aprobado en Estados Unidos contra la ALS, se basa en las observaciones mencionadas.
396
N
EU
ROFARM
ACOLOGÍA
SECCIÓN
 II
TRATAMIENTO DE LA ALS
RILUZOL. El riluzol (2-amino-6-[trifluorometoxil] benzotiazol; Rilutek) es un agente con acciones 
complejas en el sistema nervioso.
El riluzol se absorbe después de ingerido y se liga ávidamente a proteínas. Experimenta metabolismo intenso en el 
hígado por hidroxilación mediada por CYP y glucuronidación. Su semivida se acerca a 12 horas. Los datos de estu-
dios in vitro han señalado que el fármaco ejerce efectos presinápticos y postsinápticos. Inhibe la liberación de gluta-
mato, pero también bloquea los receptores de glutamato postsinápticos NMDA y de tipo kainato e inhibe los 
conductos de sodio dependientes de voltaje. La dosis recomendada es de 50 mg dos veces al día que se ingieren una 
hora antes o dos horas después de una comida. El fármaco por lo regular es tolerado satisfactoriamente, aunque en 
ocasiones ocasiona náuseas o diarrea. En contadas ocasiones, el riluzol daña el hígado y hay incrementos de transa-
minasas séricas, razón por la cual se recomienda la cuantificación periódica de tales sustancias. Los datos de metaaná-
lisis de estudios clínicos publicados indican que el riluzol prolonga dos a tres meses la supervivencia. Es pequeña 
la magnitud del efecto del riluzol en la ALS, pero constituye un hito terapéutico importante en el tratamiento de la 
enfermedad resistente a todas las farmacoterapias previas.
TRATAMIENTO SINTOMÁTICO DE LA ALS: ESPASTICIDAD. La espasticidad es un componente importante 
del cuadro clínico de la ALS y la manifestación que puede responder mejor a las formas actuales de tra-
tamiento. La espasticidad se define por una intensificación del tono muscular que se caracteriza por una 
resistencia inicial al desplazamiento pasivo de una extremidad a nivel de una articulación, seguida de la re - 
lajación repentina (el llamado fenómeno de navaja sevillana [clasped-knife]). La espasticidad es con - 
secuencia de la pérdida de los impulsos descendentes de las motoneuronas espinales y su carácter depende 
de las vías del sistema nervioso afectadas.
Baclofeno. El mejor agente para el tratamiento sintomático de la espasticidad en ALS es el baclofeno, agonista del 
receptor GABAB. Se recomienda que las dosis iniciales sean de 5 a 10 mg/día que se pueden aumentar incluso a 200 
mg/día, si es necesario. Como otra posibilidad, es posible administrar directamente el baclofeno en el espacio que 
rodea a la médula espinal, y para ello se utiliza una bomba implantada quirúrgicamente y un catéter intratecal. La 
estrategia anterior lleva al mínimo los efectos adversos del medicamento, en particular la sedación, pero conlleva el 
riesgo de depresión de SNC que a veces amenaza la vida.
Tizanidina: La tizanidina es un agonista de los receptores adrenérgicos α2 en el SNC. Reduce la espasticidad muscular 
probablemente al intensificar la inhibición presináptica de las motoneuronas. El fármaco se utiliza primordialmente 
en el tratamiento de la espasticidad, en la esclerosis múltiple o después de enfermedad cerebrovascular, pero también 
puede ser eficaz en individuos con ALS. El tratamiento debe iniciarse con dosis pequeñas de 2 a 4 mg a la hora de 
acostarse, y poco a poco se ajustará en incrementos. Factores que a veces limitan la dosis administrada son somno-
lencia, astenia y mareos.
Otros fármacos: Las benzodiacepinas (capítulo 17) como el clonazepam son agentes eficaces contra la espasticidad, 
pero pueden contribuir a la depresión respiratoria en individuos con ALS avanzada. 
El dantroleno, aprobado en Estados Unidos para tratar espasmos musculares, no se utiliza en la ALS porque exacerba 
la debilidad muscular. Actúa de manera directa en fibras estriadas musculares, y entorpece la liberación de calcio 
desde el retículo sarcoplásmico. Es eficaz para combatir la espasticidad que acompaña a lesiones de la médula espinal 
o enfermedad cerebrovascular, y para tratar la hipertermia maligna (capítulo 11). El dantroleno puede ocasionar 
hepatotoxicidad, de tal forma que es importante la medición seriada de las enzimas de origen hepático antes de la 
admi nistración del medicamento y durante ella.
Véase Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12a. edición, para revisión bibliográfica o 
Goodman & Gilman Online en www.AccessMedicine.com