Apuntes ADN mitocondrial

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ADN mitocondrial 
Las mitocondrias son organelos, que tienen como función principal 
la síntesis de la energía celular necesaria para las funciones 
metabólicas de los organismos. 
Dentro de la mitocondria acontecen 4 pasos de la respiración 
celular, para cumplir sus funciones metabólicas. 
 En la mitocondria se consume la glucosa y otras sustancias 
energéticas en un proceso que requiere oxígeno y en el que se 
genera energía, se almacena en forma de ATP
F u n c i o n e s 
-Producción de energía 
-Regulador de temperatura
-Control del ciclo celular 
-Almacenamiento de calcio
-Regulación de hormonas sexuales
Tiene una estructura circular y se localiza extra nuclear y de doble 
cadena. Cuando hablamos de los mecanismos de replicación y 
transcripción de la mitocondria, también hablamos de los mecanismos 
del genoma nuclear, pero estos últimos son más complejos. 
La mitocondria tiene muchas copias de ADNmt, y varían durante toda la 
vida, por esta razón, no está directamente coordinado con el ciclo celular. 
También disminuye la corrección de errores de la replicación 
Hay variaciones en la secuencia que pueden ser poliforfismos silentes, 
eso quiere decir que, no tienen el potencial de un efecto fenotípico o 
patógeno, pero hay otras que pueden ser consideradas mutaciones 
patógenas
Variaciones en la secuencia del ADNmt
Mitocondria como cocina 
Las mitocondrias son como la cocina de nuestras células y órganos, así 
que cuando hay un fallo,la consecuencia es inmediata, y se produce la 
falta de energía 
Como habíamos dicho, el ADNmt, tiene dos cadenas complementarias, 
que tienen una proporción C y G muy diferente, ya que su peso 
molecular es distinto 
Cadenas complementarias del ADNmt
Cadena pesada o H Cadena rica en púricas
Cadena ligera o L Cadena rica en pirimidinas
La información que está dentro de la mitocondria está compactada, 
porque no hay intrones
Los genes están en la región codificante, y representa el 90%, 28 de 
los genes están codificados por la cadena H y 9 por la L 
Hay genes nucleares que se sintetizan en el citoplasma y luego se 
transportan a la mitocondria en forma de proteínas, son de gran 
importancia, porque están implicadas en el proceso de la fosforilación 
oxidativa, que es el proceso en el que se forma ATP desde la 
transferencia de electrones
Estructura y organización 
Hay 37 genes de los cuales codifican: 
22 genes - ARN t
2 genes - ARN r
13 genes - ARN s mensajeros
El 10% restante de la molécula es ADN no codificante y se llama región 
control, que contiene:
-promotores de la transcripción de ambas cadenas
-origen de replicación de la cadena pesada
-lugares de unión de factores de transcripción 
Región control: Región no codificante 
Es una región muy polimorfica, que tiene dos regiones hipervariables
¿Qué es el D-Loop?
Región hipervariable 1: HVI
Región hipervariable 2: HVII
El código genético mitocondrial es diferente al universal, porque 
hay 64 codones pero 4 codones reciben un significado distinto. Sin 
embargo, el código genético mitocondrial es casi el mismo para 
todos los organismos, lo que significa que todas las células 
eucariotas evolucionaron a partir de un antepasado común. 
Las mitocondrias no se sintetizan de novo, sino que surgen por 
crecimiento y división de otras ya existentes, porque cada órgano lo 
duplica su masa y luego se divide por la mitad, así que importan lípidos, 
nucleótidos y proteínas desde el citosol. 
Si una célula tiene moléculas ADNmt diferentes, la proporción de 
moléculas mutantes que van a pasar a sus hijas puede variar mucho en 
el genotipo 
Segregación mitótica
Heteroplasmía
Es el estado en el que un individuo, célula o mitocondria presenta más de un 
genotipo de ADNmt. En muchos individuos no hay evidencia de 
heteroplasmía, pero si hay evidencia de que está mutado 
Las mutaciones de ADN mitocondrial se van a distribuir al azar entre los 
tejidos y van a tener distintas proporciones de mutación 
Homoplasmía
Es el estado en el que no podemos detectar las mutaciones, en este caso 
solo existe la presencia de un único tipo de ADN mitocondrial 
Solo se determina con doble secuenciación, mientras que en la homoplasmía, 
solo basta con una secuencia
Efecto umbral
Solo se necesita que la mutación exista al mínimo, para que genere una 
expresión fenotípica o bioquímica del efecto mitocondrial, los tejidos que 
dependen más de la energía, que la necesitan más, se verán más afectados, 
habrá más mutación. Es decir, solo con que esté afectado un poco, va a 
estar la enfermedad 
Genes mitocondriales
Estas son las funciones de los genes mitocondriales 
-síntesis de complejos 
-factores de ensamblaje 
-portadores de electrones para la fosforilacion oxidativa (OXPHOS)
-mantenimiento de ADNmt (homeostasis de nucleósidos)
-expresión de ADNmt: afecta la síntesis, procesamiento y modificación de ARN 
mitocondrial, ya sea el ribosómico, el de transferencia y el mensajero
-biogénesis de ribosomas mitocondriales 
-biogénesis de cofactores enzimáticos 
-homeostasis y control de calidad mitocondrial: porque sino afectaría a la 
importación de proteínas, metabolismo de los lípidos, morfología mitocondrial, 
y a los mecanismos de apotosis
-metabolismo energético: sino afectaría el ciclo de krebs
El ADN mitocondrial codifica trece proteínas involucradas en la producción 
de energía celular y procesos de fosforilación oxidativa.
Mutaciones
El gen mutado más frecuente 
en niños es: 
PDHA1
Este gen, afecta el complejo 
piruvato deshidrogenasa
El gen nuclear mutado más 
frecuente en adultos son: 
POLG, OPA1 y TWNKL
El gen mutado más frecuente 
en adultos es: 
TYMP y TK2
Las enfermedades son causadas por mutaciones en el ADN nuclear o en el 
ADN mitocondrial. 
Dependiendo del tipo específico de la enfermedad, los síntomas pueden 
variar, pero usualmente incluyen debilidad muscular, desequilibrio, 
problemas gastrointestinales, crecimiento deficiente, enfermedad hepática 
y cardiaca, diabetes, problemas visuales y auditivos, acidosis láctica y 
retrasos en el desarrollo
Enfermedades 
Síntomas
Existen 400 genes que causan estas enfermedades. El diagnóstico 
requiere un enfoque integral que comprenda la exploración clínica de 
diferentes órganos y sistemas, imágenes, anatomía patológica, 
electrofisiología, exámenes bioquímicos y genéticos. 
El aumento de lactato, privado y alanina son biomarcadlres clásicos 
para orientar al diagnóstico 
Diagnóstico 
a) cuadro clínico reconocido o sugestivo 
b) neuroimagen sugestiva, exploración oftalmológica, 
electromiograma
c) estudio bioquímico en sangre, orina y LCR (análisis de líquido 
cefalorraquídeo)
d) biopsia muscular 
e) estudio enzimático en biopsia muscular o tejido afecto: que 
hace referencia si hay una alteración en el sistema OXPHOS
f) estudio genético en diferentes tejidos 
Hay un aspecto que se debe tener en cuenta para caracterizar a las 
enfermedades mitocondriales y es que son las únicas causadas por 
mutaciones en dos sistemas genéticos, los dos sistemas son el nuclear y 
el mitocondrial. El nuclear por su parte es el causante de la mayoría de 
enfermedades raras.
Característica más importantes de las 
EM
La diferencia entre estos dos ADN
El ADN mitocondrial El ADN nuclear
~Se encuentra en el 
núcleo de las células 
eucariotas
~Es una molécula mayor, 
que tiene más de 
3’000.000 de nucleótidos
~Tiene miles de genes 
diferentes, que se 
encargan de todas las 
funciones del organismo
~Es de doble cadena, pero 
es lineal, con extremos 
abiertos 
~Se encuentra dentro del 
organelo llamado mitocondria
~Es una molécula de pequeño 
tamaño que tiene entre 16.000 y 
17.000 nucleotidos
~Tienen 37 genes diferentes, que 
se encargan del proceso de la 
respiración celular 
~Es de doble cadena, pero tiene 
dos hilos enrollados sobre sí 
mismos, que hacen una molécula 
circular, con extremos cerrados 
Síndromes mitocondriales neonatales 
Se considera neonatal las primeras 4 semanas de vida, es decir, los primeros 
28 días. La mutación es originadapor una alteración de la fosforilación 
oxidativa OXPHOS, estos defectos, alteran el transporte, la interacción de la 
mitocondria con otros organulos, fusión y fisión, reparación del ADN
Por ejemplo: el síndrome de Leigh, es un transtorno progresivo en la 
infancia,está asociada con más de 75 genes de ADN mitocondrial o nuclear 
diferentes.
Tipo de herencia 
Tiene un patrón no mendeliano, tiene una herencia estrictamente materna. ¿Por 
qué no tiene que ver con el padre? Porque las mitocondrias del esperma son 
selectivamente destruidas en el oocito, así que el ADNmt paterno es marcado 
mediante la ubiquitinzación durante la espermatogénesis, para su destrucción en 
el oocito
Polimorfismos 
Son variaciones producidas en un gen que está dentro de la secuencia de 
ADN, proteína o cromosoma, que no tiene efectos adversos sobre el individuo 
Existen diferentes tipos de polimorfismos: 
1. Polimorfismos de longitud 
Son producidos por inserciones o deleciones de uno o más nucleótidos 
2. Polimorfismos de secuencia o SNP 
Son producidos por el cambio de uno o más nucleótidos en una secuencia de ADN, 
puede cambiar un solo nucleótido (transiciones, transversiones) este tipo de 
mutación aparece en más del 1% de la población, es por eso que es el más 
frecuente, tanto en la nuclear como en la mitocondrial, se encuentran en regiones 
donde no alteran la función génica
Ragged-Red Fibers
Son áreas con acumulaciones de mitocondrias, que aparecen de color púrpura, 
con el tiempo se conviertieron en un marcador patológico de las miopatías 
mitocondriales 
Sistema OXPHOS
Es la integración funcionan de dos genomas, es el sistema de fosforilación 
oxidativa,es la única ruta celular que está bajo control de dos genomas: el nuclear y 
el mitocondrial, está formado por 5 complejos polipétidicos localizados en dentro 
de la membrana mitocondrial interna 
Hay 80 proteínas que conforman estos 5 complejos:
13 son codificadas para el mitocondrial 
67 son codificadas para el nuclear 
Clasificación de las mutaciones que 
podrían haber 
Mutaciones que afectan a los genes, los cuales codifican 
proteínas que están implicadas en la cadena respiratoria, que 
funcionan para ayudar a la estructura o el ensamblaje
Defectos en la señalización intergenómica, que podría afectar a 
los factores, que realizan funciones importantes para la 
homeostasis, la replicación y la transcripción del ADNmt
Mutaciones que afectan el transporte de proteínas, que son 
codificadas por el ADN nuclear, desde el citoplasma al interior de 
la mitocondria 
Mutaciones que alteran la membrana fosfolipídica de la 
mitocondria, en la que se encuentra la cadena respiratoria 
Alteraciones en la división por fisión 
1
2
3
4
5
Clasificación por medio de grupos 
MELAS síndrome de encefalopatía mitocondrial, 
acidosis láctica y episodios stroke-like
 MERRF Epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas 
rasgadas 
NARP (Neuropatía, ataxia, retinitis 
pigmentosa) 
MILS (síndrome de Leigh)
Afectan a los genes implicados en la 
síntesis de proteínas, reordenamientos 
y mutaciones puntuales en los dos 
genes de ARNe y los 22 genes de ARNt
Aquellas que afectan a los genes 
que codifican alguna de las 13 
subunidades de la cadena 
respiratoria 
Grupo 1 Grupo 2
Criterios para determinar la 
patogenicidad de una mutación de ANDmt
La patogenicidad es la capacidad que tiene un microorganismo de 
infectar, para luego producir síntomas
-no debe haber mutación en los individuos del mismo gripo étnico
-la mutación debe ocurrir en un sitio conservado evolutivo y funcional
- la mutación debe ser heteroplásmica
- debe haber segregación dentro de la familia: la proporción de genomas 
mutados debe ser mayor en los tejidos afectados, que en el mismo tejido 
de miembros de la familia no afectados 
-la mutación debe segregar dentro del propio individuo 
-la mutación debe causar deficiencias en la cadena respiratoria de los 
tejidos afectados, o defectos en la síntesis proteica, que lleguen a afectar la 
respiración celular