Gonadas

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Tema 14 – Función gonadal
Femenino
El ovario en función de la edad
· Infancia: responsable de la pubertad y feminización
· Edad adulta: mantiene feminización. Ovulación fertilidad
· Menopausia: declina función ovárica. Mantiene parcialmente función androgénica
Hormonas ováricas
· Esteroides: estrógenos, progesterona, andrógenos
· Polipeptidicas: inhibinas, activinas, folistatina, hormona antimulleriana, relaxina. Importante en el desarrollo del ciclo folicular
· Lipídicas: prostaglandina
Inhibinas (A y B): Proteinas dimericas, una cadena alfa y una beta. 70000D. La especificidad la da la cadena beta. Se sintezan en: cuerpo lúteo, cerebro, adenohipofisis, placenta
Activina: proteínas dimericas, formadas por 2 cadenas beta, las misma que las inhibinas. Hay 3 tipos de activinas.
Folistatina: proteina glicosilada de una sola cadena. Interviene en el desarrollo folicular.
Relaxina: polipeptido de 2 cadenas semejante a insulina. Es extraovarica, facilita la relajación del musculo liso del endometrio en el parto
Hormona Antimullriana: glucoproteina dimérica 140 kd. Pertece a la familia TGF-β. Las sintetiza las cél granulosa desde la semana 36 de gestación y en las de sertoli embrionarias. Las funciones son: Inhibir aromatasa, disminuye sensibilidad a FSH. La concentración sérica es mínima en la infancia, aumenta en la pubertad y en el ciclo menstrual es máxima, disminuye con la edad, en la menopausia es indetectable.
Control de la secreción hormonal
· Edad: infancia, pubertad, ciclos ováricos, menopausia
· Ciclos ováricos: variaciones intraciclo
 
Células de la granulosa Receptor para FSH. Solo sintetizan estrógenos.
Células de la teca Receptor para LH. Solo sintetizan progesterona o androstenediona
Foliculogenesis
* Reclutamiento
* Desarrollo de folículos preantrales
* Selección y crecimiento
* Folículo de Graaf 
* Atresia
Secreción de hormona antimulleriana durante ciclo ovárico:
máxima produccion por foliculos preantrales y antrales pequeños (< 7 mm).
La caída de AMH se da en la dominancia y selección folicular.
Función de AMH: 
· Reducir sensibilidad a FSH
· Evita reclutamiento exagerado de folículos para prevenir agotamiento temprano folicular
· Inhibir aromatasa: no hay conversión de andrógenos a estrógenos, poco crecimiento y desarrollo folicular
Concentración plasmática de hormonas:
Andrógenos circulantes, actividad andrógenica relativa y sitio de formación:
Transporte de hormonas esteroideas:
Hipoestrogenismo E2 < 30 pg/ml fase folic. temprana
· Primario (hipogonadismo hipergonadotrofico)
· Amenorrea primaria: agenesia (falta de ovario), Disgenesia (Turner), autoinmune, defectos enzimaticos
· Amenorrea secundaria: menopausia precoz
· Secundario (hipogonadismo Hipogonadotrofico)
· Hipofisiario: prolactinoma, necrosis, inflamación
· Hipotalalmico: tumores, tuberculosis, sífilis, meningititis
Hiperestrogenismo: E2 > 200 pg/ml paciente anovulatoria
· Primaria ú ovarico: tumores. Infancia: pubertad precoz. Adulta: metorragia
· Extraovarico: tumores hipofis ó hipotal, produccion ectópica, falla metabolizacion E2
Determinaciones basales
1 - Determinación basal estradiol: QL, RIA, primeros 5 días ciclo (fase folicular temprana, la mas estable). Sin ciclo se toma la muestra en cualquier día.
2- Determinación basal Gonadotrofinas: Ensayo ultrasensible (doble Ac) 
Mujeres: primeros 5 días del ciclo 
Subunidad alfa: marcador tumoral
3- Diagnostico ovulación: Pg > 5 ng/ml índice de ovulación
Es importante saber si el regular, cuánto dura su ciclo y cuál sería la fecha probable de la próxima menstruación. Una semana previa a esa fecha debe concurrir al laboratorio.
Si no es regular hay que hacer determinación seriada de FSH, LH, E2 y Pg
4- Fase lútea inadecuada: 3 determinaciones seriadas de Pg en días 19 – 25 para ciclo de 28 días.
Normal: 3 det Pg > 15 ng ml
Determinación sérica de AMH: Elisa
Confiable, reproducible, escasa variabilidad (intra e inter ciclo)
Reserva ovárica
En día 3 de ciclo medir:
· FSH
· Estradiol
· inhibina B (foliculos antrales)
· Antimulleriana (foliculos preantrales)
FSH > 9 mg/mL	 Foliculos atrésicos (baja reserva)
E2 > 30 pg/mL
↓ Inhibina B Indicador temprano de agotamiento ovárico (baja reserva)
↓ antimulleriana
Pruebas de estimulación 
Estimulación ovárica
Prueba HMG: se administra menotropina (Gonadotrofina obtenida en orinas de mujeres menopaúsicas que liberan muchas gonadotrofinas pq no tienen feedback negativo) 5 días y se determina estradiol antes y después. Respuesta +: Estradiol aumenta 50 pg/mL sobre basal 
Prueba HMG/hCG: Administración secuencial de HMG y hCG (desarrollo folicular, ovulación, cuerpo lúteo). Determinar Pg. Respuesta +: aumento Pg
Estimulación hipotalámica:				 
Prueba clomifeno (bloquea receptores hipotalámicos de estradiol): 50 a 200 mg diarios oral. Bloqueo el feedback negativo, de esta forma logro estimular el eje
											
Estimulación hipofisaria:
Prueba GnRH: estimulo con el gen RH que estimula positivamente a nivel de la hipófisis para que libere FSH o LH.
	
		
Poliquistosis ovárica
Es el desórden endócrino más común en las mujeres. Es de etiología desconocida
Definición: hiperandrogenismo y anovulación crónica en mujeres sin enfermedad adrenal o hipofisaria
Signos y síntomas:
· Hiperandrogenismos clínico: hirsutismo; acne ó alopecia
· Hiperandrogenismos bioquímico: aumento A circulantes
· Anovulación clínico: oligo ó amenorrea 
· Anovulacion bioquímico: Pg < 4 ng/ml fase lutea
Criterios diagnósticos: clínicos, bioquímicos, ecográficos. No hay un solo signo que me defina la enfermedad, por eso hay un consenso.
Concenso diagnóstico internacional (2003)
Se deben presentar al menos dos de los siguientes tres signos clínicos:
· Oligo ó anovulación (oligomenorrea ó amenorrea)
· Hiperandrogenismo (acne, alopecia)
· Ovarios poliquisticos (ultrasonografía)
Criterio diagnóstico de la Androgen Excess Society:
Hiperandrogenismo (clinico ó bioquímico) acompañado de disfunción ovárica (funcional o ecográfica)
Complicaciones metabólicas
· Resistencia insulina
· Obesidad
· Dislipidemia
· HTA
· Disfunción endotelial
Que es lo que ocurre? 
Teoria 1: Hay un crecimiento folicular acelerado, se reclutan muchos folículos que la mayoría van a ir a parar a atresia. Esto se da pq las proteínas morfogenicas y factores de crecimiento están alterados, causando aumento de andrógenos y AMH que por un lado va a disminuir la sensibilidad a FSH y por otro lado inhibe la aromatasa, no permite que los andrógenos pasen a estrógeno llegando a luteinizacion prematura.
Teoria 2: plantea alteracion a nivel central, en la regulación de la pulsatilidad del GnRH. Se cree que hay alteración a nivel hipotalámico y los pulsos de GnRH se vuelven mas frecuentes que afecta la producción de LH y FSH, mucha LH y poca FSH. Al tener mucha LH se estimulan las células tecales aumentando la cantidad de andrógenos circulantes y al tener poca FSH disminuye la cantidad de estrógenos circulantes. Los andrógenos generan depósito abdominal de grasa que trae como consecuencia resistencia a insulina que lleva a un aumento de insulina que a su vez tienen receptores en células tecales y promueve su desarrollo provocando un círculo vicioso. 
Determinaciones de laboratorio:
· Estrógenos: Estradiol: bajo (fase folicular temprana) Estrona: aumentada (obesas) 
· Progestágenos: Progesterona: disminuída < 4 ng/ml en fase lútea 
 17(OH)Pg: aumentada (suprarrenal) 
· Gonadotrofinas: relacion LH/FSH > 3 
· Prolactina: Hiperprolactinemia: 5- 30% casos 
· Insulina: hiperinsulinemia 
· AMH: hormona antimulleriana aumentada
· Androgenos: testosterona y androstenediona
TL: mejor discrimina > 10 pg/ml diag. PCOS (S: 94% )
T total > 0.7 ng/ml
Androstendiona > 2.2 ng/ml
DHEAS: para descartar hiperandrogenismo adrenal
DHT o metabolitos (3 alfa dioles)
SHBG: la insulina inhibe la síntesis de SHBG y con ello aumenta la testosterona libre que origina el cuadro clínico y bioquímico.
Diagnósticodiferencial
· Hiperplasia suprarrenal no clásica
· 17(OH)Pg ≥ 10 ng/ml diagnostico: hiperplasia suprarrenal
· 2-10 ng/ml No define Prueba ACTH: PCOS: no responde ; HS>17-OHPg
· <2 Fisiologico
· Síndrome Cushing
· Hiperprolactinemia
· Acromegalia ( IGF-1 sínt. A tecales)
· Tumor productor andrógenos:
· Ovario: no responde a supresión con estrógenos
· Suprarrenal: no responde a supresión con dexametasona
Unidad fetoplacentaria
Esteroides placentarios: cuando medir?
· Primer trimestre de embarazo: amenaza aborto
· hCG mayor utilidad clínica
· Pg caída indica daño placentario irreversible
· Segundo y tercer trimestre de embarazo: determinar estriol
· Curva ascendente: crecimiento normal
· Curva aplanada: alteración crecimiento
· Curva descendente: compromiso vitalidad fetal
· Embarazo prolongado: medir estriol en determinaciones seriadas a partir semana 42. 2 caídas sucesivas ó 1 caída al 50% terminar gestación
 
Masculino
Función testicular:
· Función endócrina: síntesis de testosterona en células de Leydig
· Función reproductora: espermatogénesis en túbulos seminíferos (células germinales y de Sertoli)
Mecanismo de control de síntesis
FSH Células de Sertoli
LH Células de Leydig
Contribución de cada órgano a los andrógenos y estrógenos circulantes en el hombre
Transporte de testosterona
Testos. Total = SHBG + (Albumina + CBG) + Test. Libre
						
60%	 	 38%	 Actividad biológica
 Alta afinidad	 Baja afinidad
 Baja capacidad Alta capacidad
Metabolización a compuestos bioactivos
· Vía de amplificación:
· Vía de diversificación:
Hipogonadismo
· Primario (hipoganadismo hipergonadotrófico): agenesia, Klinefelter, enfermedades sistémicas
· Secundario (hipogonadismo hipogonadotrófico)
· hipofisiario: prolactinoma, necrosis, Inflamacion
· hipotálamico: tumores, tuberculosis, sífilis, meningititis
Hipergonadismo: tumores
· Primario: exceso T (tumores testiculares)
· Secundario ( hipofisiario): exceso Gn (poco frecuente)
· Terciario ( hipotalamico): exceso GnRH (poco frecuente)
Determinaciones basales
Determinacion basal: T + Gn + Prolac
Medición de T: T total, T libre, Indice T libre, T biodisponible
Determinación SHBG
Determinación inhibina: marcador funcional de cél Sertoli
Determinación hCG: marcador tumoral
Determinación DHT: hipertrofia prostática
Determinación de DHEA: función adrenal
Pruebas de estimulación
Estimulación testicular
· Prueba hCG
Rápida: administración hCG IM durante 2 dias
Prolongada > días
Toma muestra (sangre) basal y postestimulo
Determinar T
Respuesta +: T duplica valor basal
Estimulación hipotalámica:				 
· Prueba clomifeno (bloquea receptores hipotalámicos de estradiol): 50 a 200 mg diarios oral. Bloqueo el feedback negativo, de esta forma logro estimular el eje
Estimulación hipofisaria:
· Prueba GnRH: estimulo con el gen RH que estimula positivamente a nivel de la hipófisis para que libere FSH o LH