Hipersensibilidad tipo IV y enfermedad celiaca

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HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV
IUCS Fundación H. A. Barceló-Medicina
Bioquímica, Inmunología y Nutrición normal
La hipersensibilidad tipo IV o retardada produce lesiones de los tejidos mediante reacciones desencadenadas por linfocitos T CD4 o linfocitos T CD8 sensibilizados.
Los linfocitos secretan citocinas que activan macrófagos, Eosinófilos y/o inducen inflamación. 
Las principales causas de hipersensibilidad mediada por linfocitos T son:
- Autoinmunidad.
- Respuestas exageradas o persistentes a antígenos ambientales
HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV mediada por Th1
Los linfocitos T CD4 Th1 pueden reaccionar frente a antígenos celulares o tisulares y secretar citoquinas que activan macrófagos (INFγ) .
La reacción de hipersensibilidad se manifiesta en forma de infiltrado de linfocitos y monocitos en tejidos, edema y depósito de fibrina.
La inflamación granulomatosa aparece si existe una respuesta por Th1 a una infección activa en macrófagos que no pueden eliminar el microorganismo fagocitado.
Se observa inflamación crónica con depósito de tejido conjuntivo (fibrosis) y células multinucleadas gigantes.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV mediada por Th1
Las lesiones aparecen horas después de la reexposición al antígeno. Se reclutan células T de memorias
Las reacciones de hipersensibilidad se pueden usar para saber si una persona se ha expuesto antes a un antígeno o ha respondido a el. Ej: prueba de Mantoux
HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV mediada por Th1
REACCIÓN DE MANTOUX O PRUEBA DE LA TUBERCULINA
Las citoquinas inflamatorias producen aumento de la permeabilidad vascular, el fibrinógeno escapa de los vasos y en el tejido se transforma en fibrina. Hay migración de monocitos y linfocitos T hacia el tejido que se vuelve tumefacto y se indura.
	ENFERMEDAD	ANTIGENO
	Diabetes Mellitus de tipo I	Antígenos de las células de los islotes de Langerhans
	Artritis reumatoide	Antígeno desconocido de la membrana sinovial articular.
	Esclerosis múltiple	Proteína básica de la mielina, proteína proteolipídica.
	Enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn)	Desconocido
	Neuritis periférica	Proteína P2 de la mielina de los nervios periféricos.
	Miocarditis autoinmunitaria	Proteínas miocárdicas.
Hipersensibilidad Tipo IV con participación de Th2
La reacción tardía durante la hipersensibilidad de tipo I induce el reclutamiento de linfocitos Th2 y eosinófilos. 
Esta respuesta tardía puede convertirse fácilmente en una respuesta inflamatoria crónica si el antígeno persiste y estimula las células Th2 
(HIPERS TIPO IV). 
Hipersensibilidad Tipo VI con participación de Th CD8+
Los linfocitos T CD8+ sensibilizados causan lisis directa de células diana que expresan antígenos extraños asociados a moléculas de MHC de clase I. 
Dentro de los Ag más comunes que desencadenan esta HPS encontramos:
Níquel.
Cromo.
Pentadecacatechol (hiedra venenosa).
Componentes de tinturas y cosméticos, alhajas, calzados.
Fase de sensibilización : se inicia cuando el hapteno o el antígeno ingresan en la piel, que por su propiedad lipofílica atraviesa la epidermis conjugándose con las proteínas del interior celular. Estas proteínas se asocian a HMC I, y quedan expuestas en la superficie celular.
Las CPA , encargadas de procesar y transportar el Ag, migran hasta las zonas paracorticales de los ganglios y presentan los conjugados hapteno-proteína procesados a los linfocitos T CD8+ maduros vírgenes. 
Hipersensibilidad Tipo VI con participación de Th CD8+
Hipersensibilidad Tipo VI con participación de Th CD8+
Ante un segundo contacto con el Ag, los LiT sensibilizados efectores (CD8 de memoria) son rápidamente reclutados en la piel en el sitio de contacto, donde reconocen al Ag.
La fase de sensibilización dura aproximadamente 10 días.
Hay reclutamiento de fagocitos y plasma al sitio de ingreso causando una reacción inflamatoria visible. 
Este proceso tiene una evolución temporal máxima dentro de las 48-72 hs.
Hipersensibilidad Tipo VI con participación de Th CD8+
Los mecanismos principales por los que los LT CD8 lisan las células diana son el sistema perforina/granzima y la apoptosis dependiente de Fas ligando-Fas
 Los LiT CD8 pueden destruir las células de la piel, por medio de citotoxicidad celular.
ENFERMEDAD CELÍACA
Enfermedad inflamatoria crónica del intestino delgado debido a una respuesta inmunológica inadecuada frente al gluten en individuos genéticamente predispuestos. (HLA DQ2 Y DQ8).
Existe una respuesta inmune innata responsable de la lesión epitelial y otra adaptativa mediada por linfocitos TCD4 específicos de la lámina propia. 
Hay 2 tipos de péptidos que se forman a partir del gluten: los inmunogénicos que estimulan linfocitos T del intestinos y los tóxicos de acción directa sobre el epitelio.
Fragmentos del gluten como p31-49 o 31-43 de la α gliadina inducen una respuesta inmediata de tipo innata caracterizada por la presencia de IL15 producida por los enterocitos. 
La IL-15 activa al factor de transcripción NF-κB en las células adyacentes, que aumenta la producción de IL-15, y la inducción de radicales libres.
La expresión de moléculas como MICA y/o HLA-E está aumentada en los enterocitos desencadenando fenómenos de citotoxicidad por CD8 y NK.
Se debilitan las uniones estrechas entre los enterocitos. 
La respuesta adaptativa se ve facilitada por el aumento de la permeabilidad intestinal y el paso de péptidos inmunogénicos como el 33-mer hasta la lámina propia, donde son desaminados por la enzima transglutaminasa que aumenta la carga negativa y mejora la presentación antigénica. 
La IL-15 activa a las células dendríticas, que aumenta la expresión en superficie de moléculas co-estimuladora y la presentación antigénica a los linfocitos T CD4 específicos de la lámina propia (reconocimiento cuando es mostrado por HLA DQ2 y DQ8) 
Thf
Se desencadenan una respuesta Th1 (IFNγ) y la liberación por células del estroma de factores de crecimiento keratinocítico y metaloproteasas con hiperplasia de las criptas y aplanamiento de las vellosidades e infiltrado inflamatorio en la lámina propia. (respuesta inmune retardada)
Linfocitos T citotóxicos dañan el epitelio.
En la fase activa, hay un aumento del número células plasmáticas de la lámina propia con producción de anticuerpos séricos frente a moléculas propias y extrañas