Copia de INFLAMACIÓN AGUDA

Vista previa del material en texto

Clases de preparación de 
bioquímica 
 
3794 034343 
 
Tu consulta no es molestia! 
Escribinos para saber toda la info! 
 
 Primer clase (libre a todo público) 
Medicina santo tomé 
 
Inflamación 
Inflamación Aguda 
Es la respuesta inmediata y temprana a un daño tisular. 
 
¿Qué cambios se observan en el Tejido? 
1) Vasodilatación de los Vasos sanguíneos (aumenta el Flujo): RUBOR y CALOR. 
2) Extravasación de Proteínas, Líquido y Leucocitos al tejido: TUMOR (edema). 
3) Afecta la Funcionalidad del Tejido, por el gran pasaje de Leucocitos. 
4) Mucha liberación de Sustancias químicas, algunas producen DOLOR. 
 
Causantes: 
1) La Noxa debe atravesar una barrera y ser reconocido por los RRP de la 
Inmunidad Innata 
2) Si no hay noxa, por ejemplo un golpe, las Células dañadas liberan DAMPS que 
son reconocidos por los RRP. 
 
En la Inflamación vamos a observar 3 elementos de forma simultánea: 
EVENTOS VASCULARES: cambio en los vasos sanguíneos 
EVENTOS CELULARES: activación y movimiento de las células al área inflamada 
MEDIADORES QUÍMICOS: van a regular la Inflamación 
 
 
 
 
Eventos Vasculares 
Son los MASTOCITOS y MACRÓFAGOS los que se encargan de producir estos 
efectos mediando mediadores químicos que liberan. 
 
Existe primero una VASOCONTRICCIÓN ARTERIOLAR TRANSITORIA que surge 
por reflejo, es instantánea y dura solo unos pocos segundos, pero es el siguiente 
proceso el que realmente nos importa, y que da inicio a los eventos vasculares. 
 
VASODILATACIÓN ARTERIOLAR: estimulada por OXIDO NÍTRICO (Macrófagos) 
e HISTAMINA (Mastocitos). Cuando los Macrófagos y Mastocitos reconocen 
mediante sus RRP, liberan estas sustancias. 
 
Eventos Vasculares 
PROCESO: 
VASODILATACIÓN  Presión Hidrostática Vascular y Retracción de las 
Células Endoteliales generando espacios  AUMENTO DE LA 
PERMEABILIDAD VASCULAR  FILTRACIÓN VASCULAR de Líquido y 
electrolitos al espacio Extravascular (Trasudado)  FILTRACIÓN de 
Proteínas (Exudado)  HEMOCONCENTRACIÓN de la Sangre (por la 
salida de líquido)  Aumenta la VISCOSIDAD sanguínea  ESTASIS o 
ENLENTECIMIENTO del Flujo Sanguíneo en esta zona, y las células 
circulan más lento  Se pierde le Flujo LAMINAR y los Leucocitos 
dejan de desplazarse por el centro del vaso y se dirigen a la Periferia 
(se aproximan a las C. Endoteliales). 
 
 
 
Eventos Vasculares 
Eventos Vasculares 
La Vasodilatación esta dada principal e inicialmente por el NO y la Histamina. Sin 
embargo, si hablamos detalladamente, existen muchas más sustancias que se 
encargan del AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD, y podemos separarlos en 
Sustancias de Corto Plazo y Largo Plazo: 
 
CORTO PLAZO pero INMEDIATA: HISTAMINA, BRADICININCA, LEUCOTRIENOS, 
NEUROPEPTIDO P (Todos liberados por el Mastocito). 
Además de la Vasodilatación, Estimulan la FOSFORILACIÓN DE PROTEÍNAS 
CONTRACTILES y CITOESQUELETO, principalmente en las Zonas de unión 
intercelulares de las Células Endoteliales. Esto provoca la aparición de HIATOS 
ENDOTELIALES VENULARES, que son espacios entre las células del 
ENDOTELIO, y permiten mayor pasaje de líquidos y proteínas al Intersticio. 
 
TARDÍA pero MAYOR DURACIÓN: IL-1, EL TNF-Α (FACTOR DE NECROSIS 
TUMORAL ALFA) Y EL IFN-gamma (INTERFERÓN GAMMA) (todas liberadas por 
los Macrófagos). 
El citoesqueleto sufre una reorganización y se retraen de nuevo las uniones 
pero esta retracción comienza a las 4 o 6 horas del inicio (después de descubrir 
la presencia del patógeno) y puede persistir 24 horas o más. 
 
Gracias a esto, pueden salir los líquidos y Proteínas, desencadenando asi los 
eventos Vasculares de la Inflamación. 
 
Eventos Celulares 
Estos eventos se producen gracias a Citoquinas, Quimiocinas, pero sobre todo a 
MOLÉCULAS DE ADHESIÓN que tenemos varios Tipos: 
 
• SELECTINAS 
• SIALOMUCINAS 
• INTEGRINAS 
• PROTEÍNAS DE LA SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS 
• CADHERINAS 
 
Estas Moléculas se encargan de Mediar los Eventos Celulares 
 
Normalmente estas moléculas de Adhesión NO SE ENCUENTRAN EXPRESADAS 
en la membrana o NO PRESENTAN AFINIDAD POR SU LIGANDO, sino que 
recién cuando las Células son activadas por Citoquinas o Quimiocinas liberadas 
por MASTOCITOS MACRÓFAGOS o C. ENDOTELIALES, ahí recién se expresan o 
aumentan su afinidad. 
 
 
 
Eventos Celulares 
SELECTINAS y SIALOMUCINAS: 
 
Las SIALOMUCINAS son el Ligando de las Selectinas. Son Hidratos de Carbonos 
de Glucoproteínas que se encuentran formando parte del GLUCOCALIX de las 
C. Endoteliales o Leucocitos. 
 
 
 
Eventos Celulares 
La Molécula de Adhesion que se va a unir a la Sialomucina es la SELECTINA, que 
existen 3 tipos: 
 
SELECTINAS P: PLAQUETAS o CÉLULAS ENDOTELIALES. Se encuentran en 
Gránulos, que son liberados por su estimulación por Histamina. Se unen a 
SIALOMUCINA DE LEUCOCITOS ACTIVOS. 
 
SELECTINAS E: PLAQUETAS o CÉLULAS ENDOTELIALES. No están sintetizados 
normalmente, sino que recién lo hacen y se liberan cuando la célula es inducida 
por TNFa o IL1 de los Macrófagos. Se unen a SIALOMUCINAS DE LAS CÉLULAS 
ENDOTELIALES. 
 
SELECTINAS L: EN NEUTRÓFILOS, y se unen a SIALOMUCINAS DE CÉLULAS 
ENDOTELIALES. 
También en Linfocitos Virgenes para entrar a los órganos linfoides a través de 
las vénulas del endotelio alto que son las vénulas que descargan linfocitos 
dentro del órgano linfoide secundario. 
 
 
Eventos Celulares 
INTEGRINAS: 
Normalmente tienen baja afinidad por el ligando si no hay ningún proceso 
inflamatorio. Las QUIMIOCINAS y FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS son las 
encargadas de aumentar esa afinidad en un proceso inflamatorio y generan 
uniones fuertes. 
 
Pueden ser: 
LFA-1 (Antígeno 1 asociado a la función del leucocito): Se une a ICAM-1 
PLA-4 (Antígeno muy tardío 4): Se une a VCAM-1 
 
Sus ligandos son la SUPERFAMILIA DE INMUNOGLOBULINAS, que son: 
ICAM: En diferentes células y Endotelio Vascular 
VCAM: En endotelio. 
PECAM: En endotelio, y son las que utilizan las Plaquetas. 
 
Estas moléculas de las Superfamilia de Inmunoglobulinas SOLAMENTE se 
expresan ante un mediador inflamatorio como TNFa liberado por los 
Macrófagos. 
 
 
Eventos Celulares 
CADHERINAS: Entre las Células. Mantienen la Integridad entre las Células. 
Las utilizan las Células endoteliales para unirse entre si. 
Las utilizan las Células de Langerhans para unirse a los Queratinocitos. 
 
A diferencia de las Moléculas de Adhesion anteriores, esta molécula en un Foco 
inflamatorio en vez de aumentar la afinidad, debe perderla. 
 
Esto va a permitir: 
AUMENTAR LA PERMEABILIDAD VASCULAR 
CUANDO SE ACTIVEN CÉLULAS DENDRÍTICAS, QUE ABANDONEN SU SITIO. 
 
Eventos Celulares 
Existen 4 Eventos Celulares: 
 
MARGINACIÓN Y RODAMIENTO: 
La MARGINACIÓN es producto de los Eventos vasculares, por la perdida del 
flujo laminar, y es el movimiento de los Leucocitos a la Periferia, cerca de las 
células endoteliales. 
 
El RODAMIENTO es el desplazamiento Lento (descender la velocidad) de los 
Leucocitos por la superficie vascular, gracias a la unión breve y reversible entre 
las SELECTINAS y SIALOMUCINAS. De esta manera los Leucocitos detienen su 
velocidad en el Sitio donde se encuentra el Foco Inflamatorio. 
 
Eventos Celulares 
Moleculas que aumentan la Expresión de las SELECTINAS: 
• IL-1 
• TNFα 
• Histamina 
• Factor activador de plaquetas 
 
Eventos Celulares 
ADHESIÓN FIRME – PAVIMENTACIÓN: 
Los MACRÓFAGOS liberan TNFa e IL-1 que va a favorecer la Expresión de las 
ICAM y VCAM (Superfamilia de Inmunoglobulinas) en Células Endoteliales. 
Además los Macrófagos liberan QUIMIOCINAS que aumentan la Afinidad de las 
Integrinas del Leucocito por sus ligandos. 
 
Esta unión es de tipo FIRME, entre los LEUCOCITOS y el ENDOTELIO. 
 
Cuando el Leucocito está haciendo el RODAMIENTO, lo que hace el Macrófago 
en el Sitio Inflamado, libera QUIMIOCINAS sobre las Células Endoteliales, y a 
medida que el Leucocito va Rodando, sus receptores de quimiocinas se unen a 
las Quimiocinas, y eso genera un aumento de la afinidad de las Integrinas por su 
ligando.Pero además las Quimiocinas también generan QUIMIOTAXIS: producen la 
migración al lugar de infección de los leucocitos que salieron de la circulación, 
obligándolos a seguir un gradiente de concentración. Recordemos que se unen a 
7TMS Gq, lo que permite el aumento de Calcio Citoplasmático. 
 
TIPOS DE QUIMIOCINAS: 
• IL-8 es la quimiocina que libera el Macrófago 
• Leucotrieno B4 es liberada por el Mastocito 
• C3a y C5a 
Eventos Celulares 
TRANSMIGRACIÓN O DIAPEDESIS: 
Es el Paso de los Leucocitos hacia el Intersticio, pasando entre los espacios 
interendoteliales. Esto es estimulado por las Quimiocinas. 
 
Una vez que pasa al espacio intersticial, el Leucocito, guiado por las Quimiocinas 
sigue emitiendo Pseudopodos y desplazandose en favor del gradiente de 
quimiocinas hasta el sitio donde se encuentra el patógeno. Las encargadas de 
unir el Leucocito a proteínas de la MEC, son las INTEGRINAS. 
 
 
 
 
Solo para la MARGINACIÓN necesito de los Eventos Vasculares. Para los demás 
eventos Celulares necesito mediadores liberados por los Macrófagos y 
Mastocitos. 
Los PRIMEROS en abandonar el vaso sanguíneo son los NEUTRÓFILOS, y en 
SEGUNDO lugar los MONOCITOS. 
 
 
Eventos Celulares 
ACTIVACIÓN LEUCOCITARIA: 
 
Los NEUTRÓFILOS y MACRÓFAGOS se activan por: 
• MICROORGANISMOS 
• COMPLEJOS INMUNE (Antígeno- Anticuerpo). 
• CITOQUINAS 
 
Utilizan los Receptores: 
• Receptores Toll 
• Receptores 7TMS 
• Receptores especiales de citoquinas 
• Receptores para opsoninas 
• Receptores Scavenger 
• Receptores de Lectina tipo C 
 
 
 
 
Eventos Celulares 
Efectos de la Activación de los Neutrófilos o Macrófagos: 
 
• SE PRODUCEN METABOLITOS DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO: 
 Prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos 
 
• DEGRANULACIÓN Y SECRECIÓN DE ENZIMAS LISOSOMALES por 
parte de leucocitos (neutrófilos y macrófagos) 
 
• “ESTALLIDO OXIDATIVO”: formación de radicales libres por parte de 
los neutrófilos y macrófagos 
 
• SECRECIÓN DE CITOQUINAS que amplifican y regulan la reacción 
inflamatoria 
 
• FAGOCITOSIS: a diferencia de los anteriores, para la Fagocitosis, se 
necesita un receptor SCAVENGER, receptor de OPSONINAS o 
receptor LECTINA C. 
 
 
 
Eventos Celulares 
CITOTOXICIDAD POR MACRÓFAGO O NEUTRÓFILO: 
 
• FAGOCITOSIS: Se interioriza el patógeno mediante la emisión de 
Pseudópodos. 
 
• MUERTE Y DEGRADACIÓN: luego de la Fagocitosis podemos dar muerte al 
patógeno de dos maneras: 
 
Por formación de Radicales Libres (DEPENDIENTE DE OXÍGENO), Mediante las 
Enzimas NADPH oxidasa o MIELOPEROXIDASA. 
 
O por acción de Enzimas lisosomales (INDEPENDIENTE DE OXÍGENO): son 
volcadas dentro del fagosoma. 
 
Los NEUTRÓFILOS tienen un MECANISMO EXTRA: 
En este mecanismo EXOCITA su Cromatina, que funciona como una RED que 
atrapa al patógeno, y dentro de esa RED (como tela de araña), vuelca el 
contenido de sus gránulos, que ataca tanto al patógeno, como a células propias. 
Obviamente después de realizar este mecanismo, el Neutrófilo muere. 
 
Es por esto que siempre que haya inflamación, va a hacer tambien INJURIA 
TISULAR, cuando haya degranulación por parte de LEUCOCITOS. 
 
 
 
 
Mediadores Químicos Liberados por Mastocitos 
Son AMINAS VASOACTIVAS, que se liberan cuando el Mastocito reconoce un 
patógeno por RRP o se une a Anafilotoxinas C3a o C5a. Son responsables de los 
EVENTOS VASCULARES. 
 
HISTAMINA, produce los siguientes efectos: 
• Vasodilatación 
• Contracción de las células endoteliales 
• Ensanchamiento de uniones 
Liberada por mastocitos y plaquetas, frente a: 
1. Trauma, calor 
2. Reacciones inmunes 
3. Anafilotoxinas (C3a, C5a) 
4. Citoquinas (IL-1, IL-8) 
5. Neuropeptidos 
 
SEROTONINA: tiene efectos vasodilatadores similares a la histamina; liberada 
por agregación plaquetaria. 
 
 
Sistemas que contribuyen en la Inflamación 
Si se activa el SISTEMA DE COMPLEMENTO por cualquier vía, me va a permitir: 
 
• Liberar quimiocinas y anafilotoxinas 
• Liberar opsoninas para marcar y así activar mejor a neutrófilos y macrófagos 
• Formar el complejo de ataque lítico a la membrana, puede provocar 
directamente la muerte del agente patógeno 
 
SISTEMA DE CININAS: 
Calicreína: Acción Quimiotáctica 
Bradicinina: responsable del DOLOR en procesos inflamatorios. Actúa en 
eventos vasculares. 
 
SISTEMA DE COAGULACIÓN: 
Activa el Sistema de Cininas 
 
 
Mediadores del Ácido Araquidónico 
Tenemos: 
• PROSTAGLANDINAS 
• TROMBOXANOS 
• LEUCOTRIENOS 
• LIPOXINAS 
 
Son sustancias vasoactivas, vasodilatadoras o aumentan la permeabilidad 
vascular. 
 
 • PgI2 
Producida por el endotelio 
• PgE2 
Liberado por distintos tejidos 
Relacionada en el sistema nervioso con la 
producción de fiebre 
• PgD2 
Producida por Mastocitos 
• PgF2α 
• PgE1 
• Tromboxano 
Agregador plaquetario 
• Leucotrieno B4 
Liberado por Mastocitos 
Quimiotáctico 
Activador de neutrófilos 
• Leucotrienos C4, D4, E4 
Producen aumento de la permeabilidad 
vascular 
Vasoconstricción en músculo liso intestinal y 
músculo liso alveolar 
Otros mediadores 
CITOQUINAS: liberadas por el Macrófago y Mastocito. 
 
• IL1 y TNFα provocan: 
a) Sobre las células endoteliales: 
Incremento de moléculas de adhesión endotelial. 
Secreción adicional de citoquinas (IL1, IL8,IL6), factores de crecimiento y óxido 
nítrico. 
b) Agregación y activación de Neutrófilos. 
c) SNC (hipotálamo hay receptores para estas citoquinas y a través de la 
producción de PgE2 puede producir fiebre y letargo). 
 
• IL6: produce aumento de la secreción de reactantes de fase aguda (hígado – 
producen la síntesis de RRP solubles). 
 
• IL8: quimiotaxis y activación de leucocitos 
 
Otros mediadores 
ÓXIDO NÍTRICO 
 
Liberado por: 
• Células endoteliales 
• Macrófagos 
Tienen: 
• Acción vasodilatadora 
• En el caso de los macrófagos, pueden actuar como radical libre para 
eliminar agentes patógenos 
Destino de la Inflamación 
1) RESOLUCION COMPLETA: 
 
• Eliminación de los Tejidos de las Células Inflamatorias 
• Reconstitución de ese tejido con sus características normales previas a la 
inflamación 
 
2) Cuando la fase aguda no pueda resolverse porque hay persistencia de la 
injuria, hay una exposición prolongada a agentes tóxicos o hay enfermedades 
autoinmunes  inflamación aguda se puede transformar en crónica: 
 
a) Por elevada cantidad de Noxas 
b) Otra posibilidad es, transformándose en una inflamación crónica, en 
infecciones virales, cuando la injuria es persistente o en enfermedades 
autoinmunes