GUIA H MULTIFACTORIAL

Vista previa del material en texto

Geneti2
022 
 
 
 
 
INSTITUTO UNIVERSITARIO DE 
CIENCIAS DE LA SALUD 
FUNDACION HÉCTOR A. BARCELÓ 
FACULTAD DE MEDICINA 
 
 
Guía de Genética 
Herencia Multifactorial 
Cátedra Histología Embriología y Genética 
Revisión 2023 
Equipo Docente Genética
 
 
 
Geneti2
022 
 
 
 
 
 
HERENCIA MULTIFACTORIAL 
 
Desde principios del siglo XX se vio en la necesidad de encontrar una forma de herencia que 
explicara los casos que no seguían criterios de herencia mendeliana, los genetistas 
determinaron que muchas enfermedades no se presentaban de acuerdo a los patrones 
monogénicos y en las que la influencia del ambiente era evidente. A este tipo de herencia se le 
denomino poligénica, multifactorial o no mendeliana. 
Enfermedades de carácter multifactoral como los defectos congénitos al nacimiento, el infarto 
de miocardio, el cáncer, las enfermedades mentales, la diabetes y la enfermedad de Alzheimer 
ocasionan morbilidad y mortalidad prematura a casi dos de cada tres personas a lo largo de la 
vida. De hecho según cuadro, se hace importante en la clínica médica 
 
 
Frecuencia de diferentes tipos de enfermedades genéticas 
Tipo Incidencia 
al 
nacimiento 
(por 1.000) 
 Prevalencia 
a los 25 
años (por 
1.000) 
Prevalencia 
en la 
población 
(por 1.000) 
 
Trastornos debidos a mutaciones 
genómicas o cromosómicas 
6 1,8 3,8 
Trastornos debidos a mutaciones 
monogénicas 
10 3,6 20 
Trastornos con herencia multifactorial +-50 +-50 +-600 
 
 
 
 
La herencia poligénica no se puede analizar empleando los patrones clásicos de herencia o 
estudiando los cromosomas; se da cuando algún carácter se debe a la acción de más de un 
gen que pueden tener además más de dos alelos, lo cual origina numerosas combinaciones 
que son la causa de que exista una gradación en los fenotipos sumándose también el efecto 
ambiental. Estos caracteres tienen ciertas características comunes: 
 Los rasgos se cuantifican midiéndose. 
 Los rasgos son controlados por 2 o más genes resultando en un efecto aditivo. 
 Los rasgos son controlados por efecto de alelos múltiples. 
 Los fenotipos de los rasgos poligénicos y multifactoriales varían de expresión por efecto 
de los factores ambientales. 
 
La importancia de los factores ambientales en las enfermedades multifactoriales las podemos 
analizar en gemelos monocigóticos que comparten un mismo genotipo pueden padecer distintas 
enfermedades en el adulto. Es probable que mueran por causas y a edades diferentes. Es 
improbable que estos hermanos vivan el mismo medio ambiente 
 
 
Geneti2
022 
 
 
 
 
 
 
 
Efectos genéticos y ambientales sobre los caracteres cuantitativos 
 
La teoría poligénica de caracteres cuantitativos postula que estos son debidos a la coexistencia 
de múltiples genes que conjuntamente con la influencia del ambiente resultan en un continuo 
de variación cuantitativa. Los enfermos corresponderían al extremo del rango discontinuo. 
A una enfermedad genética que está presente o ausente se la denomina un rasgo discreto o 
cualitativo: uno tiene la enfermedad o no la tiene. Ej. Acondroplasia 
Los rasgos cuantitativos son parámetros bioquímicos o fisiológicos cuantificables, 
 la talla, 
 la presión sanguínea, 
 la concentración del colesterol plasmático 
 el indice de masa corporal (una medida de la obesidad) 
 
Análisis de rasgos cuantitativos normales. Genética cuantitativa 
 
Hemos visto en el estudio de la Genética Mendeliana que si se conocen las interacciones 
alélicas para un gen en particular (herencia monogénica), se puede utilizar el genotipo para 
predecir el fenotipo. Si una característica está controlada por un solo gen tenemos tres 
genotipos posibles AA, Aa y aa y dependiendo de las interacciones alélicas (dominancia o 
dominancia incompleta) podemos tener dos o tres fenotipos. A medida que aumenta el número 
de genes que controlan una característica es posible un número cada vez mayor de genotipos. 
La fórmula que puede predecir el número de genotipos a partir del número de genes es 3n, 
siendo n el número de genes. Los siguientes son los números de genotipos posibles para un 
número dado (n) de genes que controlan una característica arbitraria. 
 
 
 
 
 
# de genes # de genotipos 
1 3 
2 9 
5 243 
10 59049 
 
Geneti2
022 
 
 
 
 
 
 Distribución normal de alelos en una población para herencia poligénica 
 
 
La gráfica muestra la distribución de los datos de la tabla. Esta gráfica posee la forma de 
campana indicadora de una distribución normal, y este hecho tiene importantes implicancias en 
la manera en que se analizan los caracteres cuantitativos. El ejemplo en particular, demuestra 
una acción génica aditiva, y esto significa que cada alelo tiene un valor específico que contribuye 
al fenotipo final. Es así que cada genotipo tiene un valor métrico que difiere levemente de los 
otros, y resulta en una distribución (o curva) de valores métricos que se aproxima a una curva 
de valores continuos. 
Algunos ejemplos fenotípicos de este tipo de herencia son la estatura, el peso, el color del pelo, 
ojos o de la piel, la inteligencia y los patrones de comportamiento, entre otros. 
 
 
 
 
 
 Curva de distribución normal para la estatura. 
 
 
 
Dentro de las enfermedades multifactoriales se encuentran los trastornos del desarrollo 
pre-natales que originan malformaciones genéticas, como labio y paladar hendido, 
cardiopatías congénitas y numerosas enfermedades frecuentes en la vida adulta como 
diabetes e hipertensión. 
Estas enfermedades son resultado de uno, dos o más genes diferentes que en conjunto 
pueden causar un afecto grave. Se calcula que estas enfermedades multifactoriales 
afectan alrededor del 5% de la población infantil y al 60 % de la población adulta 
 
 
 
Geneti2
022 
 
 
 
 
Los desórdenes multifactoriales incluyen: 
 
-Malformaciones Congénitas 
-Desórdenes comunes de la vida adulta: 
 
 
 
Algunos ejemplos de Malformaciones Congénitas con patrones de herencia 
multifactorial son: 
Defectos del cierre del tubo neural 
Estenosis hipertrófica del píloro 
Fisuras de labio y/o paladar 
Luxación congénita de cadera 
Algunas cardiopatías congénitas 
 
 
 
 
Ejemplos de desórdenes comunes de la vida adulta con patrones de herencia 
multifactorial son: 
Diabetes mellitas 
Cardiopatía coronaria 
Hipertensión arterial primaria 
Enfermedad de Alzheimer 
Obesidad 
Alcoholismo 
 Esquizofrenia 
 Trastorno afectivo bipolar 
 
Algunas patologías con probable patrón de herencia multifactorial en estudio incluyen 
Enfermedad de Parkinson 
Esclerosis múltiple 
Esclerosis lateral Amiotrófica 
Epilepsia 
Asma 
Enfermedad inflamatoria intestinal 
Algunas formas de ceguera 
 
 
 
 
Malformaciones congenitas Enfermedades del adulto 
Labio leporino / fisura palatina Diabetes mellitus 
Luxación congènita de cadera Epilepsia 
Cardiopatías congénitas Hipertensión 
Defectos del tubo neural Obesidad 
 
Geneti2
022 
 
 
 
 
Estenosis pilórica Cardiopatia isquémica 
Anencefalia Esquizofrenia 
 Cancer 
 
Alteraciones que muestran una herencia multifactorial. 
 
 
 
Características de las enfermedades con patrón de herencia multifactorial: 
 
1. Agregación familiar, sin un patrón claro de herencia en una familia 
La agregación familiar se explica por el hecho de que los miembros de una familia comparten 
en mayor proporción la información genética y también comparten la exposición a determinados 
factores ambientales (ej. Alimentación|) 
2. El riesgo es mayor para parientes en primer grado, mucho menor para parientes en segundo 
grado y desciende conforme el parentesco es más lejano. 
3. El riesgo de recurrencia es mayor cuanto más afectados hay en la familia. (ver tabla) 
4. El riesgo de recurrencia aumenta cuanto más grave es la malformación. 
5. Si un rasgo multifactorial es más frecuente en un sexo, el riesgo familiar es mayor si el 
afectado es del sexo menos susceptible. 
6. El riesgo de recurrenciafamiliar de un rasgo multifactorial aumenta si hay consanguinidad. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabla 1: Incidencias 
poblacionales aproximadas y 
riesgos empíricos para algunos 
defectos congénitos Defecto 
congénito 
Incidencia 
poblacional 
1 hermano 
afectado 
1 padre y 
1 hermano 
afectados 
Comunicación interventricular 
(CIV) 
3/1000 4% 10% 
Comunicación interauricular 
(CIA) 
1/1000 3% 10% 
Anencefalia 0,5/1000 4% - 
Mielomeningocele 0,7/1000 4% 10% 
 
Geneti2
022 
 
 
 
 
Fisura labial unilateral 0,7/1000 3% 9% 
Fisura labial bilateral 0,2/1000 7% 12% 
Fisura de paladar 0,2/1000 3% 6% 
Fisura labiopalatina 0,7/1000 6% 11% 
Luxación de cadera V: 0,3/1000 
M: 1,5/1000 
11% 
1% 
17% 
6% 
Estenosis pilórica V: 3/1000 
M: 1/1000 
4% 
9% 
- 
- 
 
 
Geneti2
022 
 
 
 
 
Los genes de susceptibilidad 
 
La susceptibilidad para padecer una enfermedad podría no estar dada 
necesariamente por una mutación sino por pequeños cambios que modifiquen la 
expresión de un gen. Estas “variantes” podrían también estar en la población 
sana y sólo la combinación con variantes similares en otros genes podrían llegar 
a causar un fenotipo patológico. En consecuencia estas variantes o marcadores 
podrían no tener el mismo significado para todas las poblaciones o grupos 
humanos. Más aún, podrían también existir variantes protectoras que modifiquen 
las condiciones de ocurrencia o desenlace de una patología con lo cual la 
impredictibilidad sigue siendo manifiesta en este tipo de herencia, en la que, 
cuanto más ahondamos más compleja se nos hace. 
Predecir los riesgos que se dan a las personas de padecer una enfermedad en 
el futuro son sólo aplicables a poblaciones más homogéneas y bien estudiadas. 
Los grupos con mayor endogamia, como la colectividad judía ashkenazi, 
presentan riesgos particulares y por lo tanto la extrapolación de estos riesgos a 
otras poblaciones constituye un error metodológico. 
Otra aplicación de los genes de susceptibilidad es la identificación de variantes 
relacionadas con la respuesta a la terapéutica farmacológica, a fin de identificar 
los individuos enfermos más susceptibles al tratamiento con una determinada 
droga y también aquellos que serán resistentes. 
 
Entonces, cuando se trata de herencia multifactorial no se habla de herencia de 
caracteres (herencia mendeliana) sino de heredabilidad 
MONOGENICAHERENCIA 
POLIGENICA HEREDABILIDAD, En términos clínicos, suceptibilidad de 
padecer un cuadro clínico 
 
Heredabilidad 
Proporción de la variación fenotípica, que es debida a la variación genética total. 
Ofrece indicaciones del grado en que un carácter fenotípico está determinado 
genéticamente o por factores medioambientales. Este concepto es importante 
para definir el tratamiento de una enfermedad multifactorial. 
 
Como ejemplo se puede analizar: hay muchos trabajos que relacionan las malas 
condiciones socioeconómicas y deficiencias nutricionales con la ocurrencia de 
defectos del tubo neural, como son la anencefalia y la espina bífida. La 
suplementación con ácido fólico de la dieta de la mujer en forma 
preconcepcional es una medida preventiva que ha permitido disminuir la 
recurrencia de esta patología en el mundo. La experiencia de Irlanda fue muy 
interesante en ese sentido donde los DTN (Defectos del Tubo Neural) tenían una 
incidencia alta, por encima del 5/1000, y lograron bajar tanto la recurrencia como 
la ocurrencia. Lo interesante es que, a pesar de todos estos logros, no se ha 
podido disminuir la incidencia de los DTN por debajo de 1/1000. Esto nos está 
indicando que estarían actuando otros factores con lo cual lo ambiental (la 
ausencia de ácido fólico) del tipo antes citado no constituiría la única causa, la 
imposibilidad de bajar aún más se debe a la incidencia genética. 
 
Geneti2
022 
 
 
 
 
 
 
La hipótesis del umbral de predisposición 
Se ha propuesto hace mucho que en la herencia multifactorial la aparición de 
una enfermedad estaría dada por una suma de factores que alcanzarían un 
“umbral” a partir del cual se instala. Este modelo intenta explicar la aparición de 
un fenotipo anormal, como una malformación congénita, en la población general 
normal. De igual manera, los casos familiares de una patología se explicarían 
por la suma particular de factores dados en esa familia, con mayor peso de lo 
genético, que predispondría a su aparición. 
El hecho de que puedan existir varios afectados en una familia podría tener 
semejanzas con un patrón autosómico dominante. La diferencia está en que no 
suelen alcanzar las mismas proporciones mendelianas y, por otro lado, los 
riesgos de recurrencia en las multifactoriales son variables. En la herencia 
mendeliana estos riesgos son fijos, no dependen del número de afectados, y 
disminuyen equitativamente a la mitad a medida que nos alejamos en el grado 
de parentesco. 
 
Existe un límite de adición de factores por debajo del cual el rasgo no se expresa 
llamado umbral. Cuando se sobrepasa el umbral el rasgo se hace aparente. 
Algunos individuos exceden el umbral, pese a tener poca exposición a factores 
ambientales, porque tienen riesgo genético alto, y otros lo hacen por exposición 
a una carga ambiental elevada, pero una vez que se alcanza el umbral, el 
resultado es el mismo 
Defecto en el cierre del tubulo neural. 
Es importante la ingesta de ácido fólico 
para un normal cierre del TN (factor 
ambiental), sin embargo en poblaciones 
de ingesta normal ocurren casos, lo que 
quiere decir que hay un factor genético 
que incide en esta patología 
 
Geneti2
022 
 
 
 
 
 
 
Para ciertas malformaciones congénitas, cuya aparición se explica por medio del 
modelo de umbral, aparecen más frecuentemente en un determinado sexo por 
ejemplo; la luxación congénita de caderas es más frecuente en niñas y la 
estenosis pilórica en varones. 
 
 
 Efecto del umbral en subpoblaciones 
 
LIMITE 
 
 
 
 
 
 
RIESG
O 
 
Geneti2
022 
 
 
 
 
Lo que explica que si un rasgo multifactorial es más frecuente en un sexo, el 
riesgo familiar es mayor, si el afectado es del sexo menos susceptible. 
Veamos el Ejemplo de Labio Leporino, en donde los varones tienen mayor 
susceptibilidad en padecer esta patología 
 
El ejemplo muestra que si la madre que es menos suceptible para esta patología 
y la padece, existe un alto riesgo de que el hijo varón la padezca.