ESFINGOLIPIDOSIS

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ESFINGOLIPIDOSIS
 
Las esfingolipidosis son un subgrupo de EDL en las que se acumula un esfingolípido en
uno o varios órganos como resultado de la deficiencia de una proteína específica (enzima,
transportador o activador) que participa en la degradación de estos sustratos (cuadro 13-4).
 
CUADRO 13–4. Esfingolipidosis
Nombre Gen Cromosoma Enzima /proteína
Gaucher GBA 1q22 β-glucosidasa ácida
Niemann-Pick A/ B SMPD1 11p15.4 Esfingomielinasa
Niemann-Pick C NPC1/NPC2 18q11.2/14q24.3 Proteína secretoria HE1
Fabry GLA Xq22.1 α-galactosidasa
Gangliosidosis GM1 GLB1 3p21.3 β-galactosidasa
Gangliosidosis GM2 (Tay-Sachs) HEXA 15q23 Hexosaminidasa A
Gangliosidosis GM2 (Sandhoff) HEXA/HEXB 15q23/5q13.1 Hexosaminidasa A y B
Krabbe GALC 14q31.3 Galactosil-ceramidasa
 
 
Este grupo de padecimientos tiene manifestaciones viscerales, neuroviscerales o sólo
neurológicas: hepatomegalia, esplenomegalia, mancha roja cereza, retraso del
neurodesarrollo, discapacidad intelectual, epilepsia, demencia, ataxia, alteraciones
hematológicas, esqueléticas, caquexia y dismorfias, entre los datos clínicos más frecuentes
y comunes a muchas de estas enfermedades.
Todas tienen herencia autosómica recesiva, excepto la enfermedad de Fabry que posee
herencia ligada al cromosoma X. Las manifestaciones neurológicas y neuroviscerales se
deben a la presencia de los diferentes esfingolípidos en el sistema nervioso central y el
sistema nervioso periférico. La mielina que rodea a los axones es rica en esfingomielina; los
galactocerebrósidos se encuentran en las membranas celulares de las neuronas y los
gangliósidos sobre todo en la sustancia gris.
En la mayoría de las esfingolipidosis, el diagnóstico se establece al realizar el análisis de
la actividad enzimática. En otras más es preciso efectuar el análisis molecular. A través de
microscopia de luz y electrónica se pueden identificar los sustratos acumulados en
diferentes tejidos: sangre, médula ósea, piel o tejidos sólidos.
Hasta la fecha sólo están disponibles tratamientos específicos para algunas de las
esfingolipidosis, como las enfermedades de Gaucher y Fabry y tratamientos coadyuvantes
para otras, como miglustat administrado en la enfermedad de Niemann-Pick.
 
ENFERMEDAD DE GAUCHER (EG)
Considerada como prototipo de las esfingolipidosis, se caracteriza por el depósito de
glucocerebrósidos o glucosilceramida en células del sistema monocito-macrofagocitario. La
enzima deficiente es la β-glucosidasa ácida (GBA), también conocida como
glucocerebrosidasa o glucosilceramidasa. La herencia es autosómica recesiva. El gen causal
es GBA y se localiza en 1q21q31; cuenta con 11 exones y 10 intrones y abarca 7.6 kb.
Existe un seudogén (GBAP), situado 16 kb corriente abajo y de 5.7 kb de largo. Estos
genes poseen el 96% de homología y los sucesos de recombinación entre ambos genes
provocan mutaciones. El cDNA mide 2kb y la proteína está compuesta de 497 aminoácidos.
La enzima GBA hidroliza a la glucosilceramida (GCL), un intermedio en la síntesis y
degradación de los glucoesfingolípidos complejos, tales como gangliósidos y globósidos.
La ausencia o la disminución de la actividad de la GBA provocan acumulación de GLC en
múltiples órganos y sistemas, sobre todo en los lisosomas de los macrófagos, y afecta por
tanto al bazo, hígado, médula ósea, hueso y, en menor frecuencia, a los pulmones, piel,
conjuntivas, riñones y corazón. En la EG nunca hay mancha roja cereza. Los macrófagos
con inclusiones de GLC son característicos de la enfermedad y se pueden observar en todos
los órganos afectados.
Se clasifica en tres subtipos clínicos, de acuerdo con la presencia o ausencia de
manifestaciones neurológicas:
 
• Tipo 1: presentación no neuronopática (OMIM 230800).
• Tipo 2: presentación neuronopática aguda (OMIM 230900).
• Tipo 3: presentación neuronopática subaguda (OMIM 231000).
 
La tipo 1 es la más frecuente y abarca el 95% de todos los casos. En la población general
tiene una incidencia de 1:20 000 a 1 200 000 nacidos vivos; en judíos askenazi, la
incidencia aproximada es de 1:400 a 1:600. Las tipos 2 y 3 poseen una incidencia de 1:100
000.
Tipo 1: no neuronopática. Es la más frecuente y de mejor pronóstico. Se distingue por
manifestaciones viscerales, hematológicas y esqueléticas y por ausencia de manifestaciones
neurológicas. Los pacientes cursan con esplenomegalia masiva, hepatomegalia e
hiperesplenismo, lo que lleva al desarrollo de anemia, trombocitopenia y leucopenia. Se
describe retraso en el crecimiento e inicio en la pubertad. En el hueso hay infartos
medulares, fracturas espontáneas y necrosis avascular que pueden provocar crisis de dolor.
En el adulto se describe infiltración intersticial pulmonar e hipertensión pulmonar, las más
de las veces leve y asintomática; es posible la pigmentación amarillenta de la piel y retraso
del crecimiento y dentición.
Tipo 2: neuronopática aguda. Se manifiesta en la infancia temprana con datos
piramidales y del tallo cerebral. Tiene la presentación más temprana, grave y de peor
pronóstico de las tres variantes (figura 13-7).
 
FIGURA
13-7
Visceromegalia en la Enfermedad de Gaucher. (Departamento de Genética Humana, Instituto Nacional
de Pediatría).
 
 
Se manifiesta con una triada típica caracterizada por estrabismo, retroflexión del cuello y
trismo. Cursa de manera temprana con dificultad para alimentarse y estrabismo,
opistótonos, apnea, espasticidad, falla de medro, afección bulbar y, con menor frecuencia,
crisis convulsivas. Con posterioridad, los pacientes presentan regresión del neurodesarrollo,
caquexia, neumonías y apneas. Se han descrito visceromegalia y alteraciones hematológicas
adjuntas. La mayoría de los individuos fallecen alrededor de los dos años de edad.
La variante perinatal se manifiesta por hidrops fetalis, alteraciones en piel como ictiosis
congénita o colodión. Puede cursar con artrogriposis, dismorfias faciales como
implantación baja de los pabellones auriculares, nariz pequeña con puente nasal ancho y
narinas antevertidas. Cursan con hepatomegalia y esplenomegalia y en algunos casos,
cardiomegalia.
Tipo 3: neuropática subaguda. Las manifestaciones son heterogéneas. La edad
promedio de inicio es de cinco años, con inicio de las manifestaciones neurológicas cerca
de los ocho. La hepatomegalia y esplenomegalia preceden a las manifestaciones
neurológicas. Desde el punto de vista clínico se divide en tres tipos:
 
• Variante 3a: inicia en la infancia o adolescencia con moderada hepatomegalia y
esplenomegalia, afección neurológica grave y progresiva con epilepsia, ataxia,
oftalmoplejía supranuclear, espasticidad y deterioro cognitivo. Estos pacientes fallecen
hacia la tercera década de la vida.
• Variante 3b: se caracteriza por manifestaciones neurológicas escasas con mayor
compromiso visceral y óseo. Los pacientes fallecen por insuficiencia hepática o pulmonar.
• Variante 3c: se reconoce por un cuadro neurodegenerativo en adultos acompañado de
calcificaciones en las válvulas cardiacas y estenosis y se relaciona con la mutación
p.Asp409His.
 
Algunos pacientes con la forma de presentación neuronopática subaguda tienen un nexo
con la deficiencia de saposina C necesaria para la hidrólisis de la glucosilceramida.
 
RIESGO DE ENFERMEDAD DE PARKINSON
En los últimos años se ha informado que los pacientes con enfermedad de Gaucher o
portadores de mutaciones en el gen de la GBA son susceptibles de desarrollar enfermedad
de Parkinson.
La disfunción de la enzima beta glucosidasa ácida parece estar relacionada con la
fisiopatología de la enfermedad de Parkinson. Los mecanismos moleculares relacionados
son múltiples y no totalmente comprendidos, entre ellos está la agregación de alfa
sinucleína y la disfunción autofágica lisosomal.
 
Diagnóstico
El cuadro clínico se sospecha por esplenomegalia masiva, hiperesplenismo, hepatomegalia
moderada, fracturas y crisis óseas, e imágenes óseas distintivas. En la médula ósea se
reconocen los macrófagos característicos denominados “células de Gaucher”.
El diagnóstico definitivose establece al determinar la actividad enzimática de la enzima
GBA, que se puede realizar en leucocitos o en cultivo de fibroblastos de piel.
La quitotriosidasa se ha utilizado como biomarcador en la EG, tanto en el diagnóstico
como en el seguimiento de la respuesta a la TRE. La glucosilesfingosina es otra molécula
que ha demostrado su eficiencia como biomarcador de la EG.
En la actualidad se conocen más de 330 mutaciones causantes de la enfermedad. Se han
reportado mutaciones en sentido erróneo, sin sentido, mutaciones en el sitio de corte y
empalme y con alteración del marco de lectura. Algunas mutaciones predicen el fenotipo
clínico resultante, aunque la mayor parte de los alelos no tiene esa correlación tan precisa.
Las dos mutaciones más frecuentes son c.1448T4C (L444P) y c.1226A4G (N370S). La
mutación c.1226A4G (N370S) se relaciona con un fenotipo no neuronopático. La mutación
c.1448T4C (L444P), antes conocida como variante norbottniana tipo III, da lugar al
fenotipo neuronopático agudo y subagudo.
En la variante neuronopática aguda se han informado mutaciones resultantes de
recombinación o alelos raros. En la variante neuronopática es frecuente la mutación
c.1448T4C (L444P) o c.1504C4T (R463C).
Es importante mencionar que existen mutaciones que pueden producir diferentes fenotipos
clínicos y por ello no es posible establecer un pronóstico del fenotipo basado en el perfil
molecular de los pacientes de la enfermedad.
Algunas mutaciones en homocigosidad crean un fenotipo no neuronopático: c.354G4C
(K79N), c.680A4G (N188S) o c.1246G4A (G377S); en heterocigosidad con mutaciones
nulas hay una relación con fenotipos subagudos neuronopáticos.
El análisis molecular demuestra que las mutaciones c.1226A4G, c.1448T4C, c.84dupG,
c.11511G4A, c.1504C4T y c.1604G4A comprenden hasta el 90% de las mutaciones en
Europa, América y Medio Oriente; c.1226A4G representa por sí sólo cerca del 70% y
c.84dupG el 10%.
 
Tratamiento
Hasta el advenimiento de los tratamientos específicos, la terapéutica sintomática era la
única opción (esplenectomía). En la actualidad se cuenta con dos abordajes terapéuticos
dirigidos: tratamiento de reemplazo enzimático (TRE) y tratamiento de reducción de
sustrato (TRS) (cuadro 13-5).
 
CUADRO 13–5. Indicaciones para terapia enzimática en GD
Síntomas de la enfermedad en las primeras dos décadas de la vida
Anemia (Hb < 8 mg/dL)
Trombocitopenia (< 60 000 cels/mL)
Leucopenia (< 3 000 cs/mL)
Manifestaciones óseas activas: crisis óseas, fracturas
Falla de medro o desaceleración del crecimiento
Retraso puberal
Hermano con presentación grave en terapia enzimática
Genotipo relacionado com el fenotipo grave (p. ej., L444P o D409H)
BMD Z- por debajo de -2.0
Volumen esplénico y hepático > 2.0
 
 
Las dos terapéuticas están indicadas sólo para pacientes con EG tipos 1 y 3. Los enfermos
con la forma neuronopática de EG sólo son aptos para recibir tratamiento sintomático.
Hasta la fecha existen tres diferentes moléculas utilizadas en la TRE, una forma modificada
de GBA: imiglucerasa, velaglucerasa α y taliglucerasa α. Los estudios de seguimiento por
más de 10 años con TRE demuestran que disminuyen la visceromegalia y la infiltración
pulmonar, mejoran las alteraciones hematológicas, desaparecen las crisis de dolor óseo,
mejora la densidad ósea, y se previenen las fracturas óseas y la osteonecrosis. Para la TRS
se utiliza el miglustat, que actúa como un inhibidor reversible de la glucosilceramida
sintasa, enzima que interviene en las primeras etapas de la síntesis de los
glucoesfingolípidos. Está indicada en la actualidad sólo para individuos mayores de 18
años, dado que no hay suficientes estudios en niños menores.
Las mujeres con EG tipo I y TRE llegan a la edad reproductiva y conservan la capacidad
de reproducirse. La TRE no es teratogénica en caso de embarazo y por tanto no es necesario
interrumpirla si la paciente se halla en gestación.
 
ENFERMEDAD DE FABRY (OMIM 301500)
Es la única esfingolipidosis ligada al cromosoma X y de las pocas EDL con esta forma de
herencia. La incidencia promedio es de 1:50 000 en varones y a diferencia de otros
padecimientos ligados al cromosoma X, las mujeres heterocigotas son con frecuencia
sintomáticas y cursan con manifestaciones tanto o más graves que las de los varones. El gen
causante es GLA localizado en Xq22.1. Hay más de 600 mutaciones descritas.
La enzima deficiente es la α-galactosidasa, encargada del metabolismo de la
globotriaosilceramida (Gb-3), también conocida como ceramidatrihexósido, y otros
esfingolípidos como la galabiosilceramida, esfingolípidos que se encuentran en el endotelio
vascular del riñón, corazón, ojo, cerebro y piel. La disfunción celular que provoca la
acumulación de Gb-3 parece ocurrir a través de isquemia tisular, inflamación y fibrosis.
La acumulación de estos sustratos ocasiona a largo plazo muerte celular, estrés oxidativo,
disfunción de canales de potasio, daño a vasos de pequeño calibre, isquemia tisular y daño
renal, cardiaco y cerebral irreversible. Estas alteraciones se traducen en insuficiencia renal y
cardiaca, angioqueratomas, hipohidrosis, acroparestesias y enfermedad vascular cerebral.
La evolución de la enfermedad es insidiosa y de lenta progresión, por lo que los pacientes
con enfermedad de Fabry pueden estar asintomáticos en los primeros años de vida y ello
dificulta el diagnóstico en las primeras etapas de la enfermedad.
Se han descrito tres formas de presentación: clásica, renal y cardiaca (cuadro 13-6).
 
CUADRO 13–6. Presentaciones de la enfermedad de Fabry
Presentación Clásica Forma renal Forma cardiaca
Edad al inicio 4 a 8 años > 25 años > 40 años
Edad de muerte 41 años > 60 años > 60 años
Angioqueratoma ++ – –
Acroparestesias ++ – / + –
Hipohidrosis ++ – / + –
Opacidad corneal + – –
Corazón Hipertrofia VI Hipertrofia VI Hipertrofia VI/cardiomiopatía
Cerebro Isquemia transitoria – –
Riñon Enfermedad renal terminal Enfermedad renal terminal Proteinuria
Actividad residual α-Gal A < 1% > 1% > 1%
 
FIGURA 13-8 Córnea verticillata en enfermedad de Fabry.
 
 
Las acroparestesias y las crisis de dolor son las manifestaciones neuropáticas de la EF. El
patrón de dolor puede ser agudo o crónico. Se describe como un dolor urente,
discapacitante y limitante de la calidad de vida, y puede provocar baja autoestima, ansiedad
y depresión. Su duración es de minutos a semanas.
Los angioqueratomas son las manifestaciones características en piel. Por lo general se
presentan en un patrón simétrico en glúteos, inglés, región umbilical y porción superior de
las extremidades. Es una manifestación temprana y constante en varones y en un tercio de
las mujeres.
Las alteraciones renales abarcan desde proteinuria hasta insuficiencia renal. Las primeras
En la forma clásica, los varones muestran manifestaciones entre los 3 y 10 años de edad;
las mujeres un poco después. El cuadro clínico abarca acroparestesias y crisis de dolor en
las extremidades provocados por fiebre, hipohidrosis, intolerancia al ejercicio, fatiga, estrés,
frío o calor, posteriormente se agregan manifestaciones gastrointestinales como diarrea y
lesiones oculares, entre ellas distrofia corneal (córnea verticillata) (figura 13-8).
 
manifestaciones aparecen en la primera década de la vida con proteinuria,
microalbuminuria y hematuria. Más adelante aparecen alteraciones de filtración glomerular.
El padecimiento evoluciona hasta desarrollar una glomeruloesclerosis e insuficiencia renal
crónica.
El depósito de Gb-3 en el corazón provoca la hipertrofia del ventrículo izquierdo,
miocardiopatía hipertrófica, insuficiencia mitral, dilatación aórtica, arritmias, oclusión
coronaria y aun el infarto de miocardio.
El cuadro neurológico comprende ataques de isquemia cerebral transitoria, vértigo y
hemiparesia. En el aparato digestivo se describen dolor abdominal, diarrea, náusea, vómito
y sensación de plenitud posprandial. Estos datos pueden presentarse desde la primera
década de la vida y a menudo no se los considera parte del cuadroclínico de la EF.
Existe una variante cardiológica en la cual sobresalen las manifestaciones del corazón
sobre las renales. En esta variante hay mayor cantidad de actividad enzimática residual y
por consiguiente las manifestaciones son posteriores y atenuadas respecto de la forma típica
de EF. Se conoce además una variante renal en la que predominan las manifestaciones
glomerulares y tubulares.
El fenotipo de las mujeres heterocigotas varía desde aquellas asintomáticas hasta las que
tienen un cuadro con todas las manifestaciones descritas en los varones. En ellas se
esperaría un inicio más tardío y de evolución más lenta.
La insuficiencia renal, las alteraciones del corazón y las cerebrovasculares son la causa de
la muerte entre la cuarta y quinta décadas de la vida.
 
Diagnóstico
En varones afectados se puede utilizar el Gb3 como biomarcador del padecimiento, tanto en
plasma como en orina. El estándar de oro en varones es la determinación de la actividad de
la enzima α-galactosidasa A en sangre en papel filtro, plasma o leucocitos. El análisis
molecular es el estudio de elección para identificar a mujeres heterocigotas. En ellas, el
análisis enzimático nunca es informativo.
 
Tratamiento
El tratamiento en la EF abarca tanto la terapéutica basada en los síntomas como el TRE. La
sobrevida está limitada por las manifestaciones renales, cardiacas y cerebrales que
acompañan al padecimiento. Como en todas las EDL, el éxito terapéutico guarda relación
con el abordaje temprano y oportuno.
Las acroparestesias y las crisis de dolor limitan y atenúan la calidad de vida y por tanto es
obligado el uso de antiinflamatorios, analgésicos y opiáceos. Dietas bajas en sodio y grasa
son coadyuvantes en el control de las manifestaciones intestinales y renales. La
insuficiencia renal se trata con diálisis peritoneal, hemodiálisis y trasplante. El uso de
antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes está indicado para prevenir las
manifestaciones vasculares cerebrales.
TRE. Hoy en día están disponibles dos diferentes moléculas, las agalsidasas α y β. Ambas
moléculas han demostrado reducir la progresión de la enfermedad. Uno de los criterios para
el inicio del TRE son las manifestaciones renales incipientes, como la microalbuminuria.
Las dos moléculas han demostrado modular el daño renal, gastrointestinal y cardiaco, así
como la disminución de la Gb3 en los diferentes tejidos.
Las dos moléculas se administran por vía intravenosa cada dos semanas. Existen algunos
informes de reacciones no deseadas relacionadas con su infusión, así como el desarrollo de
anticuerpos. En la EF se han propuesto otras moléculas de tratamiento, como el uso de las
chaperonas.