CAPITULO_1_FISIOPATOLOGIA_DEL_DOLOR_EN_EL_SISTEMA_NERVIOSO_PERIFERICO

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Capítulo 1
Fisiopatología del dolor en el sistema 
nervioso periférico
raquel milner1,*y Cahir Doherty2
1Universidad de Warwick, Coventry, Reino Unido.2Universidad de Nottingham, Nottingham, Reino Unido.
*
Autor para correspondencia: correo electrónico: rachelannmilner@hotmail.com
DOLOR
El dolor y la nocicepción son conceptos distintos
La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) 
define el dolor en humanos como “una experiencia sensorial y 
emocional desagradable asociada con el daño tisular real o 
potencial, o descrita en términos de dicho daño” (Grupo de 
trabajo de IASP sobre taxonomía, 1979). Es importante que 
definamos el dolor y otros términos utilizados en la discusión 
de la fisiopatología del dolor, antes de continuar.
Dentro de este capítulo, el término dolor siempre se utilizará 
para referirse al desagradable fenómeno subjetivo, que 
generalmente, aunque no siempre, se percibe en asociación con el 
daño tisular. Su naturaleza subjetiva se destaca por el vocabulario 
que usamos para describir el dolor que varía entre individuos y 
culturas. Podría describir mi dolor de cabeza como agudo y 
punzante, mientras que el tuyo podría ser palpitante o apretado. 
¿Es lo que experimentamos realmente muy diferente?
El dolor tiene múltiples componentes que incluyen:
yo
yo
yo
Ubicación.
Intensidad.
Carácter o calidad; es decir, si es agudo, sordo, 
punzante o ardiente.
Componente afectivo como el miedo y el desagrado. 
Atención: la capacidad del dolor para interrumpir otras 
actividades y captar nuestra atención.
yo
yo
El dolor también está estrechamente relacionado con la memoria. Esto facilita 
el desarrollo de conductas protectoras para el futuro, pero también significa 
que nuestras experiencias actuales de dolor están moldeadas por influencias 
del pasado. Nuestro estado emocional actual también afectará cómo se 
percibe el dolor; por lo tanto, nuestras experiencias de dolor no solo varían 
de persona a persona, sino también dentro de cada individuo a lo largo del 
tiempo, dependiendo de las influencias del entorno interno y externo de ese 
individuo. Recuerdos, emociones y factores genéticos se amalgaman para 
hacer de cada vez que experimentamos la sensación de dolor un evento 
único.
Nervios y lesiones nerviosas, vol. 2.http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-802653-3.00050-6 ©2015 Elsevier 
Ltd. Todos los derechos reservados.
El dolor es casi invariablemente una sensación desagradable; su 
capacidad para persuadirnos de seguir comportamientos 
potencialmente dañinos significa que el dolor ha evolucionado con 
nosotros a partir de los beneficios otorgados a nuestros primeros 
antepasados. El dolor agudo tiene una clara ventaja evolutiva; llama la 
atención sobre el daño tisular que se está produciendo y luego evita 
que se produzcan más lesiones enviando respuestas reflejas de retirada 
para detener la actividad dañina. El dolor que dura más allá del 
momento de la lesión inicial modifica nuestro comportamiento para 
proteger o descansar los tejidos dañados, dando tiempo a que la 
inflamación estimule los procesos de curación y reparación. La 
modificación del comportamiento por el dolor ayuda a las personas a 
prevenir daños en los tejidos y promueve su supervivencia y la 
consiguiente capacidad de reproducción. Rara vez las personas nacen 
con una incapacidad congénita para sentir dolor, un rasgo que puede 
parecer envidioso; estos individuos rara vez sobreviven hasta la edad 
adulta tardía. Sus tejidos acumulan los efectos de múltiples agresiones 
pequeñas, en particular las superficies de las articulaciones y los 
ligamentos sujetos a los golpes y sacudidas de la infancia. Incapaces de 
recuperarse por completo, sus tejidos se vuelven propensos a la 
infección del tejido dañado y se vuelven susceptibles a afecciones como 
la osteomielitis. Condiciones como la apendicitis, que rara vez son 
fatales en otros, pueden pasar desapercibidas hasta que generan una 
fiebre significativa o síntomas como náuseas y vómitos. La intervención 
tardía conduce a complicaciones, y las personas que no pueden sentir el 
dolor con frecuencia mueren jóvenes. Entonces, tan desagradable como 
es, el dolor nos sirve con un impulso sin igual para protegernos y 
sobrevivir. Dentro de este capítulo, discutiremos qué eventos periféricos 
ocurren para generar estas percepciones dolorosas.
El dolor no es un evento periférico; nuestros nervios detectan el daño 
celular en los tejidos, que luego percibimos como dolor. Esta percepción es 
generada por la corteza del cerebro. No existe un único “centro del dolor” en 
la corteza; las sensaciones desagradables que experimentamos son, por lo 
tanto, una expresión sumativa de varias áreas de procesamiento cortical. 
Muchas áreas del cerebro están involucradas en el procesamiento de 
estímulos dolorosos. Éstos incluyen
3
http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-802653-3.00050-6
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4PARTE IDolor que involucra los nervios periféricos
las cortezas somatosensoriales primaria y secundaria que 
procesan los aspectos sensoriales-discriminativos del dolor 
(ubicación e intensidad) y las cortezas prefrontal, cingulada 
anterior, ínsula y parietal opercular que procesan los aspectos 
afectivo-motivacionales (desagradables, aversivos) del dolor y 
la conducta. Múltiples áreas de procesamiento cortical reflejan 
la naturaleza multifactorial del dolor (Figura 1.1). Nuestro 
cerebro inteligente integra la información neuronal codificada 
por cada una de estas áreas y la expresa como una experiencia 
coherente (Tracey y Mantyh, 2007; Treede, Kenshalo, Gracely y 
Jones, 1999).
Aquí se definirán algunos de los términos que se utilizan para 
describir los fenómenos dolorosos a lo largo de este capítulo. La 
algesia es la sensación de dolor, mientras que la hiperalgesia es la 
sensación de aumento de la sensibilidad a los estímulos dolorosos. 
Esto significa que se requiere una menor intensidad de estímulo 
dañino para generar dolor de lo normal. La alodinia se refiere a 
sensaciones dolorosas generadas por estímulos normalmente 
inocuos y sugiere que ha habido una desviación en la función 
neuronal del status quo normal. Los eventos fisiológicos que 
conducen a la hiperalgesia y la alodinia se explicarán en las 
secciones correspondientes de este capítulo.
prefrontal
corteza
FIGURA 1.1Áreas corticales implicadas en el procesamiento del dolor.
stur
gra
moy
mitayotu
gr
am
o
no
rteiCroir m
i
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no
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A
NOCICEPCIÓN
En contraste con el dolor, la nocicepción se refiere a los 
eventos neurológicos, tanto centrales como periféricos, que 
codifican información sobre estímulos nocivos. La nocicepción 
tiene el potencial de causar la percepción del dolor, pero el 
dolor no siempre resulta de la nocicepción. La nocicepción 
también influye en los eventos fisiológicos; puede aumentar la 
presión arterial y el ritmo cardíaco a través de la regulación 
autonómica y promueve la liberación de cortisol a través de 
efectos moduladores en el eje hipotálamo-pituitario-
suprarrenal. Los eventos nociceptivos que causan dolor 
también modifican el comportamiento; por ejemplo, la retirada 
de una extremidad de un elemento calefactor. Estas acciones 
aversivas se denominan comportamientos nocifensivos. El 
comportamiento nocifensivo en animales a menudo se 
observa como una medida indirecta de la percepción del dolor 
y los eventos nociceptivos; por ejemplo,
La nocicepción fue descrita por primera vez por Sherrington en 
1906. Usó el término para describir la detección de eventos nocivos 
y propuso la existencia de un tipo de neurona sensorial primaria, el 
nociceptor (Sherrington, 1906). estos sensoriales
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Fisiopatología del dolor en el sistema nervioso periféricoCapítulo 15
Las neuronas que codificanestímulos nocivos en la periferia se 
denominan nociceptores aferentes primarios (PAN). El término PAN 
se refiere a un grupo de neuronas aferentes de múltiples tipos que 
se describirán con mayor detalle más adelante.
NOCICEPTORES
Las neuronas aferentes primarias transmiten información nociceptiva 
desde la periferia hasta la médula espinal, desde donde se transmite al 
tálamo y la corteza. Los canales iónicos son esenciales para generar 
potenciales de acción.
Las neuronas nociceptivas forman parte de nuestro sistema 
aferente primario; estas neuronas transmiten información desde 
nuestras periferias hacia el SNC. Son la primera neurona en una 
secuencia de señales transmitidas al SNC. Se diferencian de otras 
neuronas sensoriales por el alto umbral de activación que se 
requiere para iniciar la despolarización y por sus terminaciones 
nerviosas libres (FNE) no encapsuladas. Las PAN carecen de los 
órganos receptores especializados que se encuentran en otras 
neuronas aferentes primarias, como los husos musculares. Los FNE 
de PAN se encuentran en la mayoría de las estructuras anatómicas 
del cuerpo, incluida la piel, los tejidos musculoesqueléticos y las 
vísceras. En particular, el cerebro está desprovisto de inervación 
por PAN y, si bien el daño al parénquima cerebral genera una 
respuesta inflamatoria, no genera sensaciones de dolor. Esto hace 
posible realizar una cirugía cerebral en un paciente consciente sin 
necesidad de agentes analgésicos en el tejido cerebral. Tendemos 
a describir el dolor como somático si se deriva de la piel o los 
tejidos musculoesqueléticos y como dolor visceral si se deriva del 
daño a los órganos.
Cada PAN consta de su región receptora (las FNE), un axón 
que se proyecta entre la estructura diana y la médula espinal, 
un cuerpo celular ubicado dentro del ganglio de la raíz dorsal 
(GRD) de la raíz dorsal espinal y procesos centrales que se 
proyectan a la lámina. I y II del asta dorsal (ver Figura 1.2, que 
muestra la anatomía básica de un PAN). Estos procesos forman 
una terminal presináptica que suele ser de naturaleza 
excitatoria y libera glutamato en las neuronas postsinápticas. 
La información nociceptiva del cuerpo es
FIGURA 1.2Anatomía funcional de un nociceptor aferente 
primario típico. A
se transmite por la médula espinal en el sistema anterolateral/
tracto espinotalámico, hasta el tronco encefálico y el núcleo VPL del 
tálamo. En el tronco encefálico, las señales nociceptivas pueden 
influir directamente en la función fisiológica, mientras que el 
tálamo transmite información sobre el daño tisular a varias áreas 
corticales. No es hasta este punto del camino que se percibe el 
dolor. Con la cabeza, el nervio trigémino es anatómicamente 
análogo a los nervios somatosensoriales del resto del cuerpo. Sus 
cuerpos celulares se encuentran dentro del ganglio del trigémino y 
sus proyecciones centrales terminan en las neuronas 
postsinápticas que ascienden al tálamo en el tracto espinal del 
trigémino de la médula.Willard y Holt, 2007).
La función de las PAN es transmitir información sobre el daño 
tisular a las neuronas de orden superior. Para hacer esto, deben 
convertir un estímulo mecánico, térmico o químico en un potencial 
de acción y, posteriormente, liberar un neurotransmisor químico 
en el asta dorsal. Los nociceptores son generalmente neuronas 
excitatorias que liberan glutamato como su neurotransmisor en el 
asta dorsal. Los FNE proporcionan la región de transducción 
sensorial del nociceptor, convirtiendo el estímulo en un potencial 
de membrana del receptor a través de la activación de los canales 
iónicos. N / A+, k+y Ca2+
Los canales participan en el mantenimiento y las fluctuaciones 
de la carga a través de la membrana del receptor. A lo largo de 
este capítulo nos referiremos a la apertura de estos canales de 
cationes, que conducen a la despolarización del área sensorial 
de la membrana PAN, como la generación de un “potencial de 
receptor”. Es análogo al “potencial de acción” generado a lo 
largo del axón. Si se alcanza el umbral, el potencial receptor 
resultante se convierte en una serie de potenciales de acción 
que se propagan, transmitiendo una señal a lo largo del axón 
hasta la terminal sináptica. La despolarización del axón es 
generada por Na dependiente de voltaje+y k+
canales En el asta dorsal, debe producirse la liberación del 
neurotransmisor para transmitir señales a las neuronas aferentes 
postsinápticas. Esto está mediado en gran medida por Ca dependiente 
de voltaje2+canales Cualquier etapa de este proceso está sujeta a la 
modulación de una serie de factores que se analizarán más adelante en 
el capítulo (Schaible, Ebersberger y Natura, 2011).
Fmi
D
A. Terminales de receptores sensoriales 
(terminaciones nerviosas libres)
B. Axón
C. Célula de Schwann: mielinización variable
D. Cuerpo celular
E. Procesos dendríticos centrales
F. Terminales centrales presinápticas
B
C
6PARTE IDolor que involucra los nervios periféricos
CLASIFICACIÓN DE NOCICEPTORES
Los nociceptores son las fibras nerviosas aferentes primarias 
amielínicas y ligeramente mielinizadas más pequeñas. Conducen los 
impulsos más lentamente que las fibras aferentes que transmiten las 
señales táctiles. Los nociceptores liberan neuropéptidos periféricos en 
sus terminales de receptores sensoriales, así como neurotransmisores 
en la médula espinal.
Los nervios aferentes se pueden clasificar por su velocidad de 
conducción. La velocidad de conducción se rige por la morfología del 
axón de la neurona; cuanto mayor sea el diámetro, mayor será la 
velocidad de conducción, mientras que las vainas de mielina más 
gruesas también aumentan las tasas de conducción. Encontramos 
cuatro grupos de neuronas aferentes, clasificadas por sus velocidades 
de conducción de la más rápida a la más lenta: Aα, Aβ, Aδ, C.
Tradicionalmente, se pensaba que solo las fibras Aδ y C de 
conducción más lenta transportaban señales de estímulos 
nocivos que podían percibirse como dolor. Sin embargo, se 
comprende cada vez más que existe una mayor superposición 
funcional entre los grupos de fibras. Las fibras Aβ también 
pueden conducir señales de estímulos nocivos, mientras que 
las fibras C y Aδ pueden conducir señales de estímulos 
mecánicos y térmicos no nocivos. En este capítulo nos 
centraremos en las fibras Aδ y C. Los umbrales de los 
nociceptores también varían según su ubicación. Los PAN 
cutáneos y los que inervan al músculo tienen un alto umbral de 
activación que los diferencia claramente de los aferentes no 
nociceptivos de gran calibre y bajo umbral. Las PAN viscerales 
se diferencian menos por el umbral de activación y tienen 
umbrales más bajos que están más cerca de los de otras 
neuronas aferentes.Djouhri y Lawson, 2004; Julio y Basbaum, 
2001; Lawson, 2002; Schaible et al., 2011).
FIBRAS C
El grupo más numeroso de nociceptores son las fibras C 
amielínicas de pequeño calibre. Los participantes experimentales 
informan que dan lugar a sensaciones desagradables, mal 
localizadas y de ardor. Las fibras C son las de conducción más lenta 
de los nociceptores; tienen receptores discretos y polimodales. Las 
fibras C polimodales transducen estímulos térmicos nocivos 
mecánicos y compuestos algésicos, mientras que también existen 
mecanorreceptores de fibra C discretos, termorreceptores fríos y 
quimiorreceptores. Se cree que hasta el 15-20% de las fibras C 
cutáneas son del tipo "nociceptor silencioso". Estos nociceptores 
silenciosos tienen un umbral inusualmente alto para los estímulos 
mecánicos y térmicos y no se activan en condiciones normales. Sin 
embargo, en presencia de inflamación pueden volverse activos 
debido a una disminución de su umbral ya que los químicos de la 
inflamación sensibilizan la membrana del receptor a los estímulos 
térmicos y mecánicos. En particular, los nociceptores silenciosos 
ahora se denominan más comúnmente como mecánicamente
aferentes insensibles (MIA), ya que es su sensibilidad mecánica 
la que aumenta significativamente conla inflamación.
Las fibras C se pueden dividir ampliamente en dos subclases, 
según los péptidos que secretan y los factores neurotróficos a los 
que responden. Las ramificaciones funcionales de esta clasificación 
aún no se comprenden por completo, pero se está investigando su 
papel en los estados de dolor crónico.
Fibras peptidérgicas C:
yo Sintetice, almacene y libere neuropéptidos como la sustancia P, 
la neuroquinina A y el péptido relacionado con el gen de la 
calcitonina (CGRP).
Expresar el receptor de neurotrofina TrkA, un receptor de tirosina 
quinasa de alta afinidad para el factor de crecimiento nervioso (NGF).
yo
Fibras C no peptidérgicas:
yo
yo
Expresar menos péptidos.
Expresar el receptor purinérgico P2X3, un subtipo del canal 
iónico activado por ATP.
Expresar el receptor del factor de crecimiento c-ret que es sensible a los 
factores neurotróficos derivados de la glía (GDNF).
yo
Estos dos tipos de fibras C con requisitos tróficos distintos se 
vuelven más distintos en la edad adulta. Durante el período 
embrionario, el desarrollo y la supervivencia de las neuronas 
aferentes depende de la presencia de factores neurotróficos 
específicos. Parece haber un cambio de un predominio de fibras 
peptidérgicas/sensibles a NGF en la vida embrionaria a un 
equilibrio más equitativo entre los dos tipos una vez que se alcanza 
la edad adulta. Aproximadamente el 55-60% de las fibras C en la 
edad adulta son del tipo no peptidérgico/sensible al GDNF.
Los dos tipos de fibras C muestran una sutil distinción en la 
forma en que se proyectan hacia las láminas del asta dorsal. 
Las fibras peptidérgicas se proyectan principalmente hacia la 
lámina I y la lámina externa II, mientras que los nociceptores 
no peptidérgicos se proyectan hacia la lámina interna II. La 
lámina interna II alberga los receptores para un grupo de 
neuronas aferentes de segundo orden que expresan un tipo 
específico de proteína quinasa C (PKC) que son locales solo en 
esta lámina. Si se elimina la PKC de la lámina interna II 
mediante la selección de genes, es posible eliminar casi por 
completo las respuestas hiperalgésicas a la lesión nerviosa. En 
consecuencia, se cree que los nociceptores no peptérgicos/
sensibles a GDNF desempeñan un papel en la evolución de los 
estados de dolor neuropático en la lesión nerviosa. Se cree que 
los nociceptores sensibles a peptidérgicos/NGF son críticos 
para inducir respuestas hiperalgésicas en presencia de 
inflamación.
Existen diferencias regionales en la distribución de los fenotipos 
nerviosos que corresponden a sus requisitos funcionales locales. La piel 
está provista de dos grandes poblaciones de nociceptores, tanto 
peptidérgicos como no peptidérgicos, mientras que en los tejidos 
musculoesqueléticos la mayoría de las PAN son peptidérgicas. Las fibras 
peptidérgicas tienen el potencial de generar inflamación neurogénica a 
través de la liberación periférica de
Fisiopatología del dolor en el sistema nervioso periféricoCapítulo 17
neuropéptidos. Quizás esta distribución aferente, en parte, 
subyace por qué las lesiones musculoesqueléticas son más 
propensas a la cronicidad que las de la piel.Bennett, 
Koltzenburg, Priestley, Shelton y McMahon, 1998; Julio y 
Basbaum, 2001; Silos-Santiago et al., 1995; Snider y McMahon, 
1998; Zhang, Cavanaugh, Nemenov y Basbaum, 2013).
FIBRAS Aδ
Las fibras Aδ son un grupo de PAN de conducción más rápida, 
ligeramente más grandes que las fibras C de pequeño calibre, y tienen 
una fina cubierta de mielina para acelerar la velocidad de conducción. 
En consecuencia, la naturaleza subjetiva del dolor descrito cuando se 
estimulan las fibras Aδ a menudo se describe como dolor inmediato y 
bien localizado. Las fibras Aδ suelen responder a un tipo discreto de 
estímulo, como estímulos mecánicos o temperaturas calientes o frías 
dañinas. Es menos probable que sean receptores polimodales que las 
fibras C (Oro y Gebhart, 2010; Julio y Basbaum, 2001; Schmidt et al., 
1995; Woolf & Ma, 2007).
GENERANDO UN POTENCIAL DE RECEPTOR
Los potenciales eléctricos son generados y mantenidos por canales 
iónicos dentro de la membrana plasmática de los nociceptores. El flujo 
de iones a través de estos canales genera corrientes que pasan a lo 
largo de la neurona.
En esta sección revisamos los mecanismos fundamentales que 
permiten a los nociceptores mantener un potencial de membrana y 
generar potenciales de acción que se propagan a lo largo del axón.
Las neuronas mantienen su citoplasma a un potencial 
negativo, relativo al exterior de la célula, generado por el 
movimiento de iones a través de la membrana plasmática entre el 
exterior y el interior. Los iones deben cruzar la membrana 
plasmática a través de canales porque están cargados y no pueden 
difundirse directamente a través de la membrana de fosfolípidos. 
Los iones fluirán a través de los canales de acuerdo con
N / A+ D F3Na+
N / A+ N / A+
N / A+/California2+ GRAMO
B 2K+ atp UNA.GPC
B.Canal i
C.Recepto
D.Canale
acamparA GRCP
MI.k2Pk
F.N / A+/
GRAMO.N
N / A+/California2+
k+k+
B k+
conocimientos tradicionales
C mi N / A+
D
Canales iónicos y receptores expresados en los terminales de los receptores sensorFIGURA 1.3
dos fuerzas: primero, la carga eléctrica a través de la membrana, 
que es generada por las cargas eléctricas asignadas a todos los 
iones; y segundo, según el gradiente de concentración de ese ion 
específico. Los canales iónicos pueden ser canales de fuga, que 
permiten el libre movimiento de iones según gradientes eléctricos 
y de concentración, o pueden estar sujetos a cambios 
conformacionales, lo que significa que adoptan un estado abierto o 
cerrado. sodio (Na+) y potasio (K+) son los iones más importantes 
para mantener el potencial receptor. En estado de reposo, los 
canales de fuga permiten que Na+filtrar y k+para escaparse. k2P
canales que permiten K+filtrarse a través de los dominios de dos 
poros son importantes en la función neuromuscular, ya que 
permiten que la célula se hiperpolarice y, por lo tanto, mantenga 
un potencial de reposo estable. La fuga de iones sin oposición 
conduciría rápidamente a una pérdida de potencial a través de la 
membrana; por lo tanto, las bombas, que usan ATP, impulsan 3Na+
fuera de la celda por cada 2K+adentro, manteniendo un potencial 
de membrana negativo. La despolarización de la membrana del 
receptor permite un flujo repentino de cationes positivos hacia la 
célula; esto está mediado por canales iónicos activados que 
pueden estar en un estado abierto o cerrado. En la terminal 
sensorial de PAN se expresan dos tipos de canales iónicos: (1) 
canales iónicos activados por ligandos (también llamados 
receptores ionotrópicos) que se abren (o cierran) en respuesta a la 
unión de un ligando externo, como la molécula de capsaicina; y (2) 
controlado indirectamente por un receptor metabotrópico. Los 
receptores metabotrópicos son receptores acoplados a proteína G 
(GPCR) que activan segundos mensajeros como cAMP y cGMP que 
activan indirectamente el canal iónico, o receptores tirosina 
quinasas que activan canales directa o indirectamente mediante 
fosforilación. Los GPCR también pueden desencadenar cascadas de 
activación intracelular en respuesta a la unión de un ligando 
externo.2+almacena y activa enzimas que también pueden influir en 
la función de los canales iónicos.Figura 1.3representa el conjunto 
de canales y receptores que se encuentran en las terminales 
sensoriales de las PAN.
R, por ejemplo, receptor B2 para bradicinina
ónico activado por ligando, p. ej., TRPV1, receptor 5-HT
r de tirosina quinasa, por ejemplo, receptor TrkA para NGF
s de fuga de cationes
+canal de fuga
K+ATPasa
a dependiente de voltaje+canal
iales de las PAN.
8PARTE IDolor que involucra los nervios periféricos
PROPAGACIÓN DE POTENCIALES DE ACCIÓN A 
LO LARGO DEL AXÓN
Los canales iónicos dependientes de voltaje propagan potenciales de 
acción a lo largo del axón nervioso. Las funciones de estos canales están 
influenciadas por estímulos nocivos,incluidos mediadores inflamatorios 
químicos y fríos.
La generación de un potencial de receptor depende de los 
canales iónicos en la membrana del receptor; sin embargo, la 
propagación de esa señal en forma de potenciales de acción a lo 
largo del axón requiere un grupo diferente de canales. Estos 
canales son los Na dependientes de voltaje+, k+y Ca2+y los canales 
no selectivos de cationes (HCN) activados por hiperpolarización. 
Estos canales dependientes de voltaje de acción rápida son 
altamente expresados por los nociceptores. Son responsables de 
propagar las corrientes generadas en la membrana receptora de la 
terminal sensorial y pueden modificar la conducción de PAN de 
manera que influyan en la información nociceptiva que finalmente 
llega a la médula espinal. Esto tiene implicaciones en los estados 
patológicos y en el desarrollo de dianas para la analgesia. 
Consideraremos el Na dependiente de voltaje+
canales, ya que se ha identificado su papel en algunos estados de 
enfermedad. Na dependiente de voltaje+Los canales están 
formados por dos subunidades: una subunidad α que es el 
dominio de poro del canal a través del cual Na+flujos, y una 
subunidad β que tiene una serie de funciones, incluida la 
regulación de la expresión del canal y la interacción con la matriz 
extracelular y el citoesqueleto. Hay nueve tipos conocidos de 
subunidad α que forman los poros para Na+movimiento, se 
denominan NaV1.1- NaV1.9, algunos de los cuales son expresados 
por PAN. La familia de canales de NaV se divide en dos grupos 
funcionales según su sensibilidad a la tetrodoxina (TTX), una 
neurotoxina que puede bloquear los potenciales de acción al 
unirse al poro de las subunidades α de NaV. Los canales TTX-S son 
sensibles a la tetrodoxina y los canales TTX-R son resistentes a ella; 
Los PAN expresan ambos tipos de canal.
Los canales de NaV que se encuentran expresados 
predominantemente por nociceptores de pequeño calibre incluyen 
NaV1.7, NaV1.8 y NaV1.9. Se cree que NaV1.8 tiene un papel 
esencial en la conducción de PAN que son sensibles a los estímulos 
mecánicos y al frío nocivo, lo que contribuye a la mediación de la 
hiperalgesia mecánica y térmica en los estados inflamatorios. 
NaV1.8 es el único Na dependiente de voltaje+canal que sigue 
funcionando a muy bajas temperaturas y, por tanto, tiene un papel 
en la conducción de señales sobre estímulos fríos nocivos. Se cree 
que las mutaciones en el gen para NaV1.8 contribuyen a la 
patogénesis de las neuropatías dolorosas, lo que aumenta la 
respuesta del canal a la despolarización y produce 
hiperexcitabilidad de las neuronas aferentes.
NaV1.9 es expresado por nociceptores que también expresan 
NaV1.8. También se han identificado algunos nociceptores que 
expresan uno u otro, pero estos son una minoría. Se cree que 
NaV1.9 influye en la hipersensibilidad de las PAN causada por 
mediadores inflamatorios. Sustancias químicas inflamatorias como
la bradiquinina, la prostaglandina E2 y la serotonina pueden 
dirigirse a los canales NaV1.9 a través de las vías de señalización de 
GPCR que facilitan la conducción en presencia de inflamación.
NaV1.7 presenta un objetivo interesante para el alivio del dolor, ya 
que las mutaciones en el gen SCN9A que codifica la subunidad α de 
NaV1.7 dan como resultado estados de dolor alterados 
congénitamente. La indiferencia congénita al dolor (CIP, por sus siglas 
en inglés) es una afección que hace que las personas experimenten una 
percepción gravemente afectada del dolor cuando, por lo demás, son 
normales. En estos individuos se ha identificado una mutación de 
pérdida de función del gen SCN9A que codifica NaV1.7, lo que sugiere 
que NaV1.7 tiene un papel esencial en la mediación de la conducción de 
señales de dolor en humanos. Se han identificado mutaciones de 
ganancia de función de los mismos genes en pacientes que padecen 
estados de dolor congénito, incluido el trastorno de dolor extremo 
paroxístico y la eritromelalgia hereditaria. La eritromelalgia causa dolor, 
edema y cambios en la piel en respuesta al calor y al movimiento de la 
extremidad. Una mutación en el NaV1. Se cree que el canal 7 reduce el 
umbral de los potenciales de acción únicos y de la descarga de alta 
frecuencia en las neuronas aferentes, lo que da como resultado la 
sensación de dolor desproporcionada que se genera en la afección. Los 
canales de NaV nos brindan un objetivo alentador para la terapia 
analgésica, particularmente para aquellas condiciones genéticas que 
imparten un sufrimiento significativo. Están surgiendo agentes que 
mejoran parcialmente las sensaciones de dolor y está en marcha el 
objetivo de mejorar la selectividad de los agentes bloqueadores de los 
canales de NaV (Chowdhury et al., 2011; Dib-Hajj, Black y Waxman, 
2009; Faber et al., 2012; Goldberg et al., 2007; Jukič, Kikelj y Anderluh, 
2013).
TIPOS DE ESTÍMULOS NOCIVOS Y SUS 
RECEPTORES
Los estímulos nocivos, incluidos el calor, el frío, el estiramiento mecánico y los 
estímulos químicos, tienen el potencial de generar sensaciones de dolor. Los 
nociceptores expresan receptores para estos estímulos que pueden ser 
discretos a un tipo de estímulo o polimodales. Estos receptores son dianas 
para los compuestos analgésicos.
Los estímulos nocivos con potencial para causar dolor se 
presentan en varias modalidades; a saber, mecánica, térmica 
(caliente y fría) y química. También existen estímulos 
mecánicos, térmicos y químicos inocuos, pero es la capacidad 
de activar las PAN lo que se analizará en este capítulo.
Los estímulos mecánicos nocivos activan los nociceptores 
en forma de presión directa o deformación del tejido. Esto nos 
permite percibir eventos dañinos como presión excesiva, 
distensión de órganos, edema y destrucción ósea.
Los estímulos térmicos son calor nocivo o frío nocivo. Las 
temperaturas extremadamente altas y bajas causan daño celular 
mediante la destrucción de los elementos estructurales de la célula 
o mediante alteraciones funcionales de sus enzimas. Se informa un 
umbral de dolor por calor en 47-C y un umbral frío a las 9-C (Morin 
y Bushnell, 1998).
Fisiopatología del dolor en el sistema nervioso periféricoCapítulo 19
Los estímulos químicos nocivos consisten en una amplia gama de 
sustancias que activan los tipos de fibra Aδ y C. Las sustancias nocivas 
pueden activar directamente las PAN a través de la apertura de canales 
iónicos o pueden sensibilizar al nociceptor a la despolarización por 
otros estímulos.
RECEPTORES DE ESTÍMULOS NOCIVOS
Para comenzar a transmitir una señal de daño tisular al 
SNC, se debe generar un receptor potencial en la terminal 
sensorial de la PAN. Los FNE tienen una membrana 
plasmática con una multitud de receptores y canales 
iónicos incrustados en su interior. Cuando los estímulos 
nocivos activan estos receptores, se abren canales iónicos 
que permiten el flujo de iones a través de la membrana 
terminal sensorial, generando un potencial receptor. Las 
diversas moléculas receptoras incrustadas en la membrana 
terminal sensorial permiten que las PAN actúen como 
transductores; cambiar la información mecánica, térmica o 
química en una señal eléctrica que se puede conducir a lo 
largo de la neurona. La presencia de tipos específicos de 
receptores determina en última instancia la capacidad de 
un PAN para conducir cada tipo de estímulo nocivo; así, los 
receptores expresados por una neurona deciden si su 
función es unimodal o polimodal.
Aquí, consideramos los tipos de receptores que se han 
identificado para modalidades específicas de estímulos nocivos y 
cómo conducen a la activación de los nociceptores.
RECEPTORES DE CALOR NOCIVO
Los canales de potencial receptor transitorio (TRP) son un grupo de 
canales iónicos identificados en una variedad de organismos. Se 
sabe que median la transducción sensorial para una gama de 
modalidades que incluyen el gusto, el olfato, la visión y la 
sensación térmica y mecánica. Los canales TRP son permeables a 
cationes como Na+, California2+y magnesio2+cuandoes activado por 
estímulos específicos. Ser permeable a los cationes les da el 
potencial de modificar el potencial receptor. Existen varias familias 
de canales TRP, incluidos TRPV (vanilloide), TRPA (anquirina) y 
TRPM (melastatina). La familia TRPV (vanilloid) se expresa en 
neuronas aferentes primarias y tiene un papel en la detección de 
celo nocivo.
Los canales TRPV1 son expresados por los nociceptores C 
y Aδ en su terminal sensorial.
Se activan a un umbral de temperatura de -43-C, y también por 
la capsaicina química. La capsaicina es el componente activo de los 
chiles que les da su carácter picante y picante. Se sabe que la 
capsaicina provoca una sensación de dolor ardiente a través de la 
activación de los nociceptores; por lo tanto, es ampliamente 
utilizado en situaciones experimentales para estudiar la 
neurofisiología de las PAN (Catalina et al., 1997).
Otro canal TRPV sensible al calor, el canal TRPV2, se 
expresa en fibras Aδ, pero no significativamente en
fibras C. También se activa por el calor nocivo, pero solo 
por un umbral más alto de -52-C. TRPV2 no se activa con 
capsaicina.
La familia de canales TRPV también detecta calor no nocivo. 
TRPV3 se activa con temperaturas alrededor de 33-C, mientras 
que TRPV4 detecta en el rango de -27-42-C. Los canales TRP 
también están involucrados en la detección de frío; en 
consecuencia, este grupo se ha denominado canales 
termoTRP.
Los canales termoTRP probablemente contribuyen a las 
sensaciones de hiperalgesia y alodinia en presencia de 
inflamación. Los químicos mediadores inflamatorios causan la 
modificación funcional de los canales termoTRP, alterando la 
sensibilidad de una persona al calor. Esto se discutirá más 
adelante bajo el tema de los químicos nocivos y la inflamación.
Fuera de la familia de canales TRP, el canal de cloruro activado 
por calcio ANO1 (Anoctamin 1) también está implicado en la 
sensación de calor nocivo, volviéndose funcional a temperaturas 
superiores a 44-C. Actúa como un sensor de calor y también puede 
tener un papel en la mediación de la nocicepción (Cho et al., 2012; 
Julio y Basbaum, 2001; Cuento, 2006).
RECEPTORES PARA EL FRÍO NOCIVO
Las personas comienzan a reportar dolor en respuesta a las bajas 
temperaturas alrededor de los 15-C cuando se activan las fibras C y Aδ 
con receptores sensibles al frío.
Los receptores del frío nocivo no están tan bien definidos 
como los receptores del calor nocivo. Los canales ThermoTRP 
parecen tener un papel en las sensaciones de frío nocivas e 
inocuas. Dos canales específicos que consideraremos son 
TRPM8 y TRPA1.
El canal TRPM8 (TRP melastatina 8) se expresa en todas las 
neuronas aferentes primarias, con aproximadamente el 10 % de las 
fibras C expresando el canal termoTRP. TRPM8 es permeable al Ca
2+y transduce sensaciones de dolor tanto inocuas como nocivas. 
Volverse activo alrededor de 25-28-C, TRPM8 permite Ca2+entrada a 
la terminal sensorial del nociceptor, creando un potencial receptor. 
Esto se percibe como una sensación inocua de frío, que incluso 
puede ser placentera, como la brisa fresca que entra por una 
ventana abierta. A medida que bajan las temperaturas, los canales 
TRPM8 continúan funcionando en un rango doloroso por debajo de 
15-C. TRPM8 también se activa con mentol, lo que explica la 
sensación de frescor que se siente cuando se aplica mentol en la 
piel. El eucaliptol y la menta verde también activan el canal TRPM8, 
brindando sensaciones frescas similares. Otra evidencia de TRPM8 
como receptor de estímulo nocivo es su mayor expresión en los 
tejidos de la próstata y el urotelio que generan dolor por cáncer; 
sin embargo, aún no está claro si genera sensaciones dolorosas 
fuera de los estados patológicos.
Es probable que un segundo canal termoTRP, TRPA1, tenga un 
papel en la sensación de frío nocivo. Se expresa mediante un pequeño 
subconjunto de PAN; en particular, la población matriz de los PAN son
10PARTE IDolor que involucra los nervios periféricos
aquellos que expresan TRPV1, el nocivo receptor de calor. Este 
subconjunto de PAN que expresa tanto TRPV1 como TRPA1 son 
nociceptores polimodales tanto para el calor nocivo como para el 
frío nocivo. TRPA1 se activa a temperaturas de y por debajo
- 17-C, y se encuentra que es insensible al mentol. Sin embargo, 
es activado por algunos químicos irritantes derivados del 
aceite de mostaza, aceite de canela y ajo. La activación de 
TRPA1 por el aceite de mostaza, por ejemplo, produce una 
sensación de ardor de dolor. Es probable que TRPA1 sea un 
receptor polimodal para estímulos nocivos, capaz de generar 
sensaciones dolorosas en respuesta a estímulos químicos y de 
frío. Los pacientes pueden desarrollar una mayor sensibilidad 
al frío, así como al calor. Esta hiperestesia por frío y alodinia 
por frío probablemente esté mediada por el canal TRPA1, cuyo 
ARNm aumenta en presencia de inflamación y lesión nerviosa.
Bautista et al., 2007; Knowlton, Bifolck-Fisher, Bautista y 
McKemy, 2010; Kwan et al., 2006; Cuento, 2006).
Probablemente no sea solo la activación de los canales 
sensibles al cambio de temperatura lo que causa las sensaciones 
dolorosas del frío nocivo. Por debajo de las temperaturas de 15-C, 
los estímulos de frío nocivo también activan los nociceptores de 
manera indirecta a través de la lesión tisular y la alteración del tono 
vascular. Una reducción de la despolarización de las neuronas 
aferentes primarias sensibles al calor también puede contribuir a 
las sensaciones desagradables. Es notable que el umbral para la 
activación de los nociceptores en respuesta al frío nocivo no es tan 
discreto como el calor nocivo. Alrededor del 50% de las fibras C se 
activan a temperaturas calientes de 47-C, lo que sugiere una 
activación generalizada del receptor. Esto se compara con solo el 
10-15% de la actividad de la fibra C cuando las temperaturas bajan 
a 4-C. Es solo cuando las temperaturas descienden por debajo de 0-
C que se activa una proporción mucho mayor de los nociceptores C 
y Aδ. Esta activación generalizada y diversa de los PAN a 0-C es 
probable que se deba al daño tisular causado por las temperaturas 
extremadamente bajas (Bautista et al., 2007; Julio y Basbaum, 2001; 
Knowlton et al., 2010; Zimmermann et al., 2007).
RECEPTORES PARA ESTÍMULOS MECÁNICOS 
NOCIVOS
Los estímulos mecánicos se perciben como sensaciones de tacto, 
presión y vibración en un rango no doloroso. Estas sensaciones se 
asocian frecuentemente con sensaciones placenteras, como 
cuando se recibe un masaje relajante. Las fuerzas mecánicas que 
tienen el potencial de causar daño tisular generan rápidamente 
sensaciones de dolor y son desagradables de experimentar. Los 
ejemplos de estímulos mecánicos nocivos incluyen el exceso de 
presión, por ejemplo, al atrapar un dedo en una puerta cerrada o el 
estiramiento del tejido causado por el edema de los tejidos 
subyacentes. Los órganos viscerales generan sensaciones de dolor 
cuando se estiran; el viento atrapado que distiende el intestino es 
un ejemplo benigno. Aquí consideramos los receptores en las 
terminales sensoriales de las PAN que transducen estos eventos 
mecánicos dañinos.
Los estímulos mecánicos nocivos activan poblaciones de 
nociceptores C y Aδ a través de sus FNE incrustados en tejidos 
somáticos y viscerales; lo que sugiere que ambos tipos de PAN 
expresan receptores con la capacidad de transducir un estímulo 
mecánico en la apertura de canales de cationes en la membrana 
del receptor, lo que lleva a una rápida despolarización. Nos 
referimos a estos receptores como mecanorreceptores.
Ha sido difícil identificar receptores específicos para estímulos 
mecánicos nocivos. Actualmente se están investigando varios tipos 
de canales. La familia de canales TRP está implicada en la 
transducción de estímulos mecánicos. La CA2+-canal TRPV4 
permeable, que encontramos como un transductor de calor inocuo 
en el rango de -27-42-C, parece actuar también como un 
mecanorreceptor de estímulos nocivos. TRPV4 demuestra 
sensibilidada los cambios en la osmolaridad. En presencia de 
soluciones hipotónicas, el canal se activa; así, en condiciones de 
edema, los canales TRPV4 activan las PAN, notificando al SNC el 
estiramiento del tejido. Utilizando modelos animales, se produce 
una reducción del comportamiento aversivo en respuesta a la 
presión sobre la cola en individuos con el gen TRPV4 inactivado; lo 
que sugiere una disminución en la conciencia de un estímulo 
mecánico nocivo en comparación con las personas con el gen 
TRPV4 que funciona normalmente. TRPV4 también contribuye 
específicamente al dolor visceral evocado mecánicamente y puede 
desempeñar un papel en la generación de sensaciones dolorosas 
en condiciones como la enfermedad inflamatoria intestinal. Las 
neuronas aferentes que irrigan la pared del colon muestran una 
mayor activación en presencia de un agonista de TRPV4 y, a la 
inversa, una activación reducida con borrado de los canales TRPV4. 
Usando modelos animales, es posible demostrar respuestas 
conductuales reducidas a la distensión intestinal en criaturas que 
carecen de canales TRPV4. Estos hallazgos dan evidencia de la 
capacidad de TRPV4 para traducir eventos mecánicos en señales 
nociceptivas y sentimientos de dolor. El canal TRPA1, un receptor 
propuesto para el frío nocivo, también puede tener un papel en la 
transducción mecanosensorial, pero su función específica como 
mecanorreceptor aún no se ha aclarado.Brierley et al., 2008; Fein, 
2012; Kwan et al., 2006).
Otros tipos de canales implicados en la mecanosensibilidad 
incluyen K+canales y canales de detección de ácido. El canal 
TREK-1 (codificado por el gen KCNK2) es un canal K de dos 
poros+canal con propiedades polimodales. Demuestra 
sensibilidad a los estímulos mecánicos, térmicos y químicos 
nocivos, y también se cree que tiene un papel en la mediación 
de la hipersensibilidad mecánica en presencia de inflamación.
En lugar de la activación directa de los canales iónicos, un mecanismo 
propuesto para la activación mecánica de las PAN es la liberación de 
mensajeros químicos. Se cree que el ATP extracelular es un candidato 
probable debido a las fibras aferentes de diámetro pequeño (y grande) que 
expresan tanto los receptores de ATP acoplados a la proteína G como los 
canales iónicos activados por ATP, lo que le da al ATP el potencial de 
desencadenar alteraciones en el potencial de membrana a través de 
múltiples mecanismos moleculares.Alloui et al., 2006; Honoré, 2007; Julio y 
Basbaum, 2001; Patel et al., 1998).
Fisiopatología del dolor en el sistema nervioso periféricoCapítulo 111
En resumen, los receptores para estímulos mecánicos nocivos 
aún no se identifican tan claramente como otros receptores de 
estímulos nocivos, lo que dificulta el desarrollo de intervenciones 
terapéuticas dirigidas a eventos nociceptivos generados 
mecánicamente.
QUIMORECEPTORES
Una amplia gama de receptores para estímulos químicos se expresa en 
los terminales sensoriales de las PAN, lo que significa que muchas 
moléculas tienen el potencial de alterar el potencial del receptor y 
contribuir a la despolarización. Las moléculas extracelulares afectan el 
potencial de membrana de los nociceptores, directamente al interactuar 
con los canales iónicos o indirectamente a través de interacciones con 
GPCR dentro de la membrana plasmática.
Consideraremos los quimiorreceptores en dos grupos: 
primero, aquellos involucrados en las respuestas de dolor agudo a 
sustancias nocivas y, segundo, consideraremos el papel de los 
mediadores inflamatorios endógenos liberados durante el daño 
tisular.
DETECTORES DE QUÍMICOS NOCIVOS
Algunas moléculas inherentemente nocivas activan directamente 
las PAN, lo que provoca sensaciones dolorosas. Con mayor 
frecuencia, estas sustancias entran en contacto con la piel, las 
membranas mucosas del tracto respiratorio y gastrointestinal y la 
conjuntiva del ojo. Provocan dolor e irritación, por ejemplo, cuando 
accidentalmente te frotas chile en el ojo o respiras demasiado 
humo de una hoguera. Históricamente, algunas de estas moléculas 
se han utilizado durante conflictos con consecuencias 
devastadoras, por ejemplo, el aceite de mostaza forma la sustancia 
irritante del gas lacrimógeno. Sin embargo, con un uso 
experimental controlado, estas sustancias nocivas pueden 
proporcionar información útil sobre la función de las PAN y nuestro 
sistema nervioso sensorial.
TRPV1 Y CAPSAICINA
Algunos de los canales TRP que ya hemos conocido también actúan 
como transductores químicos nocivos, generando respuestas dolorosas 
a los químicos irritantes. También se sabe que TRPV1, el nocivo receptor 
de calor, es sensible a la capsaicina química exógena ya las aplicaciones 
cutáneas de etanol. La capsaicina genera una desagradable sensación 
de ardor cuando se aplica sobre la piel, por lo que resulta curioso que la 
capsaicina se emplee en una modalidad terapéutica como cremas 
tópicas y parches para tratar el dolor neuropático y musculoesquelético. 
Tradicionalmente, los efectos de la capsaicina se describen como 
desensibilización de las PAN; sin embargo, hallazgos fisiológicos 
recientes sugieren que la desfuncionalización es un mejor término 
descriptivo. La exposición continua a la capsaicina reducirá la capacidad 
de respuesta
de canales TRPV1 a activación. Este fenómeno específico es la 
desensibilización; requiere la presencia persistente de 
capsaicina para que ocurra. Sin embargo, la exposición de la 
piel a bajas concentraciones repetidas de capsaicina, o la 
exposición a corto plazo a altas concentraciones, reduce la 
sensación de dolor que persiste más allá de los efectos a corto 
plazo de la desensibilización y persiste cuando ya no hay 
capsaicina presente en los tejidos. Estos efectos duraderos se 
conocen como desfuncionalización.
TRPV1 se expresa en la mayoría de las fibras C y algunas fibras 
Aδ y es el único receptor de la capsaicina, lo que la convierte en 
una diana terapéutica muy específica. Los receptores de capsaicina 
hacen que se abran los canales TRPV1, lo que permite la entrada de 
Na+y Ca2+con una preferencia significativa por Ca2+. La activación 
de los canales TRPV1 por capsaicina también libera Ca2+de las 
reservas intracelulares, dando un aumento masivo en Ca 
intracelular2+concentración que pronto abruma la capacidad de la 
célula para secuestrar el exceso. Un alto Ca intracelular sostenido2+
concentración activa las enzimas celulares, incluidas las proteasas que 
desmontan elementos del citoesqueleto de los microtúbulos. También 
hay hinchazón osmótica de la célula causada por la acumulación de Cl 
que acompaña a la entrada de Ca2+.La activación enzimática, la 
alteración de la estructura del citoesqueleto y los cambios osmóticos en 
la PAN provocan una alteración de la función de los nociceptores 
durante períodos prolongados. La capsaicina también interrumpe las 
actividades metabólicas de las PAN; sin embargo, esto no está mediado 
por los receptores TRPV1. A través de una vía independiente, la 
capsaicina impide la respiración en la membrana mitocondrial de los 
orgánulos que abundan en las terminales nerviosas. Se cree que la 
interrupción del metabolismo causa el mantenimiento fallido de la 
integridad de la membrana PAN y un colapso estructural de la terminal 
nerviosa. En consecuencia, la aplicación repetida de capsaicina tópica 
reduce la funcionalidad de las PAN locales, lo que provoca una 
regresión localizada de las terminales sensoriales de la PAN con los 
efectos analgésicos resultantes. Si los tratamientos con capsaicina se 
suspenden durante un período de tiempo, la estructura y la función de 
la terminal nociceptora vuelven a la normalidad, lo que convierte al 
tratamiento en una solución temporal. En las primeras etapas del 
tratamiento, la capsaicina puede generar sensaciones de ardor a través 
de los receptores TRPV1; desafortunadamente, los pacientes pueden 
encontrar esto intolerable y, posteriormente, no cumplir con el 
protocolo de tratamiento recomendado (Anand y Bley, 2011;Trevisani 
et al., 2002).
Se reconoce que un segundo canal TRP es receptivo a una 
variedad de estímulos nocivos. TRPA1, ya discutido como un 
transductor potencial de frío nocivo, muestra sensibilidad al aceite 
de mostaza, canela, wasabi, rábano picante y ajo. TRPA1 se expresa 
en todos los tamaños de neuronas aferentes primarias, no solo en 
los nociceptores. Las sustancias irritantes menos familiares 
incluyen formaldehído, utilizado en la conservación de tejidos; 
acroleína, el componente irritante del humo del cigarrillo y la 
quema de vegetación; e isocianatos, un irritante para los ojos y las 
vías respiratorias que se encuentra, entre otras sustancias, en los 
pesticidas. Los canales TRPA1 demuestran activación al
12PARTE IDolor que involucra los nervios periféricos
exposición a todos estos químicos nocivos, lo que resulta en la 
despolarización de las PAN y sensaciones desagradables.
Curiosamente, se cree que la sensibilidad de TRPA1 a las sustancias 
nocivas desempeña un papel en la patogenia de la inflamación de las 
vías respiratorias y la hipersensibilidad en el asma. La exposición de las 
vías respiratorias a irritantes, como el humo del cigarrillo, activa los 
canales TRPA1 en las neuronas aferentes primarias, lo que permite la 
entrada de iones y la despolarización. La ablación genética de los genes 
TRPA1 reduce la infiltración de leucocitos inducida por alérgenos y la 
producción de citoquinas y moco en las vías respiratorias. Esta 
integración de la función neurológica, inmunitaria e inflamatoria es un 
concepto al que volveremos cuando consideremos la inflamación 
neurogénica y la sensibilización de las terminales sensoriales de los 
nociceptores.
CANALES TRP COMO RECEPTORES 
POLIMODALES
experimentales yen vivolos estudios han identificado los canales 
TRP como receptores importantes para estímulos nocivos en PAN. 
Su expresión en las terminales sensoriales de los nociceptores, en 
parte, determina los tipos de estímulos nocivos a los que es 
sensible ese nociceptor en particular. Por ejemplo, las poblaciones 
de fibras C que expresan los canales TRPV1, TRPM8, TRPA1 y TRPV4 
demostrarán sensibilidad al calor nocivo, al frío nocivo, a una gama 
de sustancias químicas irritantes ya estímulos mecánicos nocivos. 
Estos canales no solo se abren o cierran en respuesta directa a su 
estímulo específico, sino que también afectan la forma en que el 
nociceptor responde a otros tipos de estímulos. Por ejemplo, la 
activación de los canales TRPV1 por calor provoca dolorosas 
sensaciones de calor, al mismo tiempo que reduce el umbral de 
activación de la célula. Estos canales son críticos para la función 
polimodal de algunos nociceptores, integrando la sensibilidad a los 
estímulos nocivos y propagando información codificada sobre el 
daño tisular al SNC que luego puede interpretarse como dolor. Los 
canales TRP no son toda la historia; otros tipos de canales y GPCR 
también están implicados en la activación de PAN a través de la 
sensibilidad a estímulos nocivos. Nuestra comprensión de la 
función del canal TRP está aumentando en especificidad. Con este 
conocimiento, es probable que surjan nuevos objetivos para las 
terapias farmacológicas en la prevención del dolor.
GENES QUE CODIFICAN PARA CANALES TRP
Las mutaciones en los genes que codifican los canales TRP están bajo 
investigación en cuanto a su papel en los estados de dolor determinados 
genéticamente. El síndrome de dolor episódico familiar autosómico 
dominante (FEPS, por sus siglas en inglés) se caracteriza por un dolor 
debilitante en la parte superior del cuerpo que se desencadena por el ayuno y 
el estrés físico. Se encontró que una mutación de ganancia de función en el 
gen TRPA1 estaba relacionada con el síndrome, lo que provocaba que el canal 
exhibiera un aumento de cinco veces en la activación por frío o estímulos 
químicos. Se cree que este defecto en el canal TRPA1 de los nociceptores
ser un mecanismo subyacente para el dolor que experimentan 
quienes padecen esta afección. Los antagonistas de TRPA1 
pudieron inhibir el canal mutante, reduciendo las experiencias 
de dolor (Basbaum, Bautista, Scherrer y Julius, 2009; Bessac et 
al., 2009; Cáceres et al., 2009; Kremeyer et al., 2010; McNamara 
et al., 2007; Cuento, 2006).
LESIÓN E INFLAMACIÓN DEL TEJIDO
Los mediadores inflamatorios químicos sensibilizan las PAN e 
inducen la liberación periférica de neuropéptidos proinflamatorios 
por parte del nociceptor. Existen interacciones complejas entre los 
nociceptores y el sistema inmunitario que están mediadas por 
eventos periféricos y centrales.
Hemos discutido el papel de los estimulantes químicos 
exógenos de PAN. Quizás clínicamente más importante es una 
consideración de los eventos que rodean el daño tisular, la 
liberación de mediadores inflamatorios endógenos y cómo 
activan y sensibilizan las PAN que conducen a sensaciones 
agudas y crónicas de dolor.
La lesión tisular da como resultado daño celular que libera una 
“sopa inflamatoria” de sustancias que son tanto proinflamatorias 
como proalgésicas; macrófagos, mastocitos, células inmunitarias y 
plaquetas también contribuyen a la sopa, agregando quimiocinas, 
citocinas y factores neurotróficos a la mezcla. Algunas de estas 
sustancias alterarán directamente la excitabilidad de la membrana 
del nociceptor a través de canales iónicos en la membrana del 
receptor. Otros no activan directamente la membrana del receptor, 
sino que reducen su umbral a través de receptores metabotróficos.
SEROTONINA
Se sabe que el neuropéptido serotonina (5-HT) es un mediador 
proinflamatorio. Las plaquetas, los mastocitos y las células inmunitarias 
lo absorben y luego lo liberan en respuesta al daño tisular en los tejidos 
periféricos. Contribuye a la inflamación y cicatrización alterando el tono 
vascular, induciendo la agregación plaquetaria y activando los 
nociceptores. La inyección de serotonina debajo de la piel provoca 
inflamación local e hiperalgesia, lo que provoca sensaciones de picor si 
se aplican dosis mayores. Por el contrario, la inflamación causada por el 
daño tisular aumenta los niveles de serotonina endógena periférica. 
También se han encontrado niveles elevados de serotonina endógena 
en personas con movimientos articulares dolorosos y en muestras de 
tejido muscular en asociación con alodinia. Estos hallazgos sugieren un 
papel de la serotonina en la inflamación y los estados de dolor 
periférico. En todo el cuerpo humano hay al menos 12 subtipos de 
receptores de serotonina que transmiten diferentes actividades. En el 
sistema nervioso central, la serotonina regula funciones que incluyen la 
cognición, el estado de ánimo y el sueño a través de sus receptores. 
Dentro del sistema nervioso periférico, las neuronas aferentes 
primarias expresan múltiples receptores de serotonina que incluyen un 
canal iónico de cationes controlado por ligando (receptor 5-HT3)
Fisiopatología del dolor en el sistema nervioso periféricoCapítulo 113
y un GPCR (receptor 5-HT2A). Múltiples tipos de receptores 
significan que la serotonina activa varias vías moleculares a través 
de la unión a sus receptores. En consecuencia, la serotonina 
modula la activación de PAN directamente a través de la entrada 
de cationes e indirectamente a través de vías de segundos 
mensajeros, que modulan la actividad de otros canales y la 
expresión de péptidos dentro de la célula. Esto incluye la 
modulación de los canales TRPV1 y el aumento de la secreción del 
péptido proinflamatorio CGRP por parte de los nociceptores.
Los receptores de serotonina se expresan predominantemente por 
PAN que muestran sensibilidad a la capsaicina; es decir, PAN que 
también expresan canales TRPV1. A medida que disminuyen los niveles 
de serotonina, la activación de los canales TRPV1 cae con disminuciones 
correlativas en la sensación de dolor; por lo tanto, se cree que la 
serotonina regula el umbral de estímulo de las PAN al alterar las 
propiedades de los receptores TRPV1. La activación de los canalesTRPV1 provocó que las PAN se despolarizaran a temperaturas más 
bajas, lo que se percibió como hiperalgesia por calor, un fenómeno 
también generado por la inyección de serotonina.
En resumen, la serotonina endógena periférica aumenta la 
actividad de los nociceptores a través de varios mecanismos, incluido el 
aumento de Ca2+afluencia a través de los canales de cationes, liberación 
mejorada de péptidos proinflamatorios por parte de las neuronas y 
modulación de los canales TRPV1 para promover la hiperalgesia. 
Reduciendo la presencia de serotonina periférica, o su capacidad de 
unirse a sus receptores, disminuyen los fenómenos anteriores y, en 
consecuencia, la probabilidad de activación de PAN y la percepción del 
dolor. Los agentes terapéuticos localizados que se dirigen a los 
receptores de serotonina periféricos se están estudiando actualmente 
por su potencial para aliviar las condiciones de dolor periférico (Hung et 
al., 2011; Loyd, Henry y Hargreaves, 2013; Van Steenwinckel et al., 2009; 
Zeitz et al., 2002).
BRADICININA
La bradiquinina (BK) es un pequeño péptido proinflamatorio 
endógeno conocido por ser un inductor eficaz del dolor agudo. Sus 
otras funciones inflamatorias incluyen una potente vasodilatación y 
aumento de la permeabilidad vascular de algunos vasos, además 
de provocar la contracción del músculo liso no vascular. La 
molécula precursora de la bradiquinina está presente en el plasma 
y se escinde enzimáticamente para formar el péptido activo en 
presencia de lesión tisular. La bradiquinina se desactiva 
rápidamente por las cininasas y por la enzima convertidora de 
angiotensina (ACE), lo que hace que sus efectos se restrinjan al 
área local del daño.
La bradiquinina activa las PAN directamente para causar 
sensaciones agudas de dolor; también sensibiliza a las PAN a los 
estímulos térmicos, provocando hiperalgesia por calor. Las funciones de 
BK parecen estar mediadas a través de dos receptores principales: los 
receptores B1 y B2, que son receptores acoplados a proteína G que 
activan vías de segundos mensajeros dentro de la célula.
El receptor B2 se expresa rutinariamente en las neuronas 
aferentes primarias y media las respuestas a BK que inducen
sensaciones de dolor agudo. La activación de B2 libera una 
subunidad Gq que inicia una cascada de activación a través de PIP2
y propiedad intelectual3para finalmente causar Ca intracelular2+
liberar. Este aumento del Ca intracelular2+provoca la 
despolarización inmediata a través del cierre de M-tipo K+Canales y 
apertura de canales de Cl. En reposo, los gradientes químicos del 
potencial de membrana significan que los iones de Cl salen de la 
célula en lugar de entrar en ella, empujando al PAN al umbral en su 
terminal sensorial. La activación de cascadas de mensajeros 
secundarios a través del receptor B2 se dirige a otro canal iónico 
clave, el canal TRPV1. Esto significa que BK probablemente induce 
hiperalgesia al calor a través del aumento de la sensibilidad del 
canal TRPV1 a los estímulos térmicos. TRPV1 normalmente se 
activa en -43-C; en presencia de bradicinina, las PAN pueden 
despolarizarse a temperaturas ambiente más bajas.
Se cree que el receptor B1 tiene una función diferente a la del 
receptor B2; probablemente media la sensibilización prolongada a los 
estímulos de calor en condiciones inflamatorias crónicas, en lugar de 
causar sensaciones de dolor agudo. B1 no se expresa de forma rutinaria 
en los PAN; su expresión aumenta en presencia de inflamación crónica. 
El daño tisular provoca un aumento de la expresión del factor 
neurotrófico, el factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF). Es el 
GDNF el que regula al alza la expresión de B1 en un subconjunto de 
neuronas de pequeño calibre que expresan B2; en particular, el 60% de 
estas neuronas también expresan canales TRPV1. Después de una 
lesión tisular prolongada, la activación de los canales B1 sensibiliza los 
canales TRPV1 durante un período más prolongado que las vías que 
sensibilizan TRPV1 a través del receptor B2; por lo tanto, los receptores 
B1 probablemente tengan un papel más importante en la mediación del 
dolor inflamatorio a largo plazo
inducida por bradicinina.
En resumen, la bradiquinina provoca dolor agudo y crónico 
e hiperalgesia térmica en presencia de inflamación a través de 
cascadas de segundos mensajeros mediadas por los 
receptores B2 y B1, respectivamente. Los objetivos 
terapéuticos deben centrarse en las vías B1 y en el receptor B2 
para tener efectos analgésicos significativos.Marrón y 
Passmore, 2010; Regoli, Rizzi, Perron y Gobeil, 2001; Schaible y 
Richter, 2004; Vellani, Zachrisson y McNaughton, 2004).
atp
ATP, la coenzima esencial para el metabolismo, es abundante 
dentro de las células. Se sabe que la inyección de ATP en la piel 
provoca respuestas de dolor dependientes de la dosis. Debido a 
que la membrana plasmática de las células es impermeable al ATP, 
las terminales sensoriales de las PAN deben expresar receptores 
para ATP que median el potencial de membrana del receptor. 
Durante la lesión tisular, el ATP se libera en el espacio extracelular 
y entra en contacto con los terminales sensoriales de las PAN, 
provocando respuestas de dolor agudo a través de su activación. 
Hay dos subtipos de receptores purinérgicos para ATP, P2X y P2Y, 
que luego se dividen en muchos subtipos adicionales.
14PARTE IDolor que involucra los nervios periféricos
Los receptores P2X son canales iónicos activados por ligando, 
PAN de pequeño calibre que expresan canales P2X2 y P2X3, 
individualmente y unidos como el receptor P2X2/3. Los PAN que 
expresan P2X3 se distribuyen a través de la mayoría de los tejidos y 
sistemas de órganos, incluidos la piel, los órganos huecos y las 
articulaciones. Se expresan periféricamente en terminales 
sensoriales, pero también centralmente donde se cree que el ATP 
sensibiliza la transmisión de señales de dolor a aferentes de 
segundo orden. En presencia de ATP extracelular, los canales P2X 
activados permiten que Na+y Ca2+entrar en la neurona causando 
despolarización e induciendo sensaciones de dolor agudo. Los 
receptores P2Y para ATP son GPCR metabotrópicos que se cree 
que tienen un papel en la mediación de la sensibilización al calor en 
presencia de inflamación en los nociceptores cutáneos 
polimodales.Vado, 2012; Hamilton, Warburton, Bhattacharjee, 
Ward y McMahon, 2000; Jankowski y Koerber, 2010).
PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS
Las prostaglandinas y los tromboxanos son derivados del ácido 
araquidónico sintetizados en presencia de enzimas ciclooxigenasa 
(COX). Estos prostanoides son compuestos de vida corta que 
requieren una formación continua para efectos sostenidos. Sus 
diversos efectos fisiológicos incluyen la modificación del tono del 
músculo liso vascular, la promoción de la agregación plaquetaria y 
la sensibilización de las PAN en presencia de inflamación. Estos 
efectos están mediados por una multitud de GPCR diferentes para 
los prostanoides en todo el cuerpo.
La prostaglandina E2 (PGE2) y la prostaglandina I2 
(PGI2) son probablemente las prostaglandinas más 
significativas en la sensibilización a PAN. La familia EP de 
GPCR es receptiva a PGE2 y PGI2, y los PAN expresan los 
receptores EP2 y EP4. La activación de los receptores EP 
activa las vías del segundo mensajero con varios 
resultados, incluida la promoción de la liberación 
antidrómica de la sustancia P y CGRP por los nervios 
sensoriales y la sensibilización de las PAN a los estímulos 
térmicos, mecánicos y químicos. PGE2 probablemente 
induce la sensibilidad al calor a través de la modificación de 
los canales TRPV1; las vías moleculares para la 
sensibilización de las PAN a los estímulos mecánicos y 
químicos son menos conocidas. Las prostaglandinas, por lo 
tanto, promueven la hipersensibilidad polimodal y también 
perpetúan la activación de PAN a través de la liberación 
antidrómica de mediadores inflamatorios neurogénicos.
Curiosamente, el receptor EP3 puede tener un papel opuesto a 
EP2 y EP4. EP3 seha encontrado muy localizado en las neuronas 
aferentes primarias y la médula espinal, y se ha identificado en los 
nervios aferentes que inervan las articulaciones de pacientes con 
artrosis dolorosa. PGE2 activa los receptores EP3 de PAN; en lugar 
de aumentar los niveles intracelulares de cAMP, EP3 inhibe la 
producción de cAMP mediante la activación de proteínas G 
inhibidoras y, por lo tanto, inhibe los efectos sensibilizantes de la 
activación de EP3 y EP4. Selectivo
La activación del receptor EP3 podría proporcionar un enfoque 
novedoso para tratar las condiciones de dolor inflamatorio.
Natura et al., 2013; Petho & Reeh, 2012).
PROTONES
La naturaleza ácida de la sopa inflamatoria también contribuye a la 
activación de PAN al aumentar la concentración local de protones. 
La despolarización de las PAN es provocada por los canales 
catiónicos TRPV1 y a través de una familia de canales iónicos 
sensibles al ácido (ASIC).
El canal TRPV1 está sujeto a modificaciones alostéricas por 
parte de los protones, lo que lo hace cada vez más sensible al calor 
moderado. En condiciones muy acidóticas de pH inferior a 6, los 
canales TRPV1 tienen una mayor sensibilidad al calor y pueden 
activarse a temperatura ambiente. En un rango de pH de 6 a 8, la 
presencia de protones potencia la respuesta de los canales TRPV1 
al calor y la capsaicina, provocando hiperalgesia por calor a 
temperaturas normales. En particular, el pH 6-8 es el pH típico 
creado por la acidosis local de la lesión tisular.
El canal TRPV1 no es el único canal sensible a los cambios de 
pH. Los ratones que carecen de TRPV1 continúan mostrando 
respuestas de abstinencia a los protones, lo que sugiere que la 
activación nociceptiva se produce a través de diferentes canales; de 
particular interés es la familia ASIC. Los ASIC son una familia de 
canales permeables a los cationes y activados por la acidosis 
extracelular. Su activación conduce a cambios en el potencial de 
membrana de las neuronas a través del movimiento de cationes. 
También están sujetos a modulación por otras sustancias 
endógenas, incluidos algunos neuropéptidos y poliaminas, así 
como ácido araquidónico, lactato, ATP, serotonina y óxido nítrico. 
También se han estudiado los efectos de sustancias exógenas, 
incluidos los derivados de las toxinas del veneno y los AINE. Se han 
identificado ASIC tanto en aferentes periféricos como en neuronas 
del SNC en lugares que son importantes en el procesamiento del 
dolor. Se cree que desempeñan un papel en el procesamiento del 
dolor tanto periférico como central. Periféricamente, contribuyen a 
la activación de los nociceptores, mientras que centralmente 
pueden alterar la excitabilidad o la plasticidad de las neuronas.
Muchos subtipos de ASIC se expresan mediante PAN con 
ligeras variaciones funcionales. ASIC3 parece ser importante 
en la modulación del dolor inflamatorio, ya que su expresión y 
actividad se potencian en presencia de mediadores 
inflamatorios como la bradicinina y la serotonina. Es probable 
que una regulación positiva de la expresión de ASIC3 en 
presencia de inflamación en curso contribuya a la 
sensibilización periférica.
Parece que ASIC3 tiene un papel en la generación del dolor que 
se siente durante la isquemia y el infarto de miocardio. Los canales 
ASIC3 expresados en PAN miocárdicos se activan por cambios 
leves en el pH causados por el daño a las células miocárdicas 
durante la isquemia. Dentro de los primeros minutos de un ataque 
al corazón, el área local se vuelve levemente acidótica debido a
Fisiopatología del dolor en el sistema nervioso periféricoCapítulo 115
lixiviación de protones de las células; El pH 7 se alcanza rápidamente. 
Mientras que los canales ASIC3 se desensibilizan rápidamente a una 
caída sostenida del pH en las periferias, en las PAN miocárdicas, los 
canales ASIC3 mantuvieron una corriente sostenida a pH 7,3-6,7, sin 
adaptarse a la presencia continua de protones. El ácido láctico generado 
por la isquemia miocárdica también estimula los canales, dando un 
aumento dramático en la corriente ASIC3 en su presencia. Parece que 
estos canales ASIC3 altamente sensibles en el corazón están 
especializados para generar la despolarización de PAN en respuesta a 
daños celulares menores, lo que nos brinda un sistema de alerta 
temprana para daños en un órgano muy preciado.
Los ASIC están actualmente bajo investigación como objetivos 
para los agentes analgésicos. Malgabalin-1 es un péptido derivado 
del veneno de la serpiente mamba negra con la capacidad de 
bloquear las corrientes ASIC y el consiguiente potencial analgésico. 
La amilorida también actúa como un inhibidor de ASIC y está 
surgiendo evidencia de su potencial para reducir el dolor cutáneo y 
de migraña (Deval et al., 2010; Diochot et al., 2012; Holanda et al., 
2012; Cuento, 2006; Ugawa et al., 2002; Yagi, Wenk, Naves y 
McCleskey, 2006).
SENSIBILIZACIÓN DE PANs POR 
MEDIADORES INFLAMATORIOS
La sensibilización periférica es el fenómeno del aumento de la 
actividad de las PAN debido a una mayor sensibilidad a la 
estimulación. Este aumento de la sensibilidad da como resultado 
fenómenos de hiperalgesia, una mayor percepción del dolor en 
respuesta a un estímulo nocivo, y alodinia, percepción del dolor en 
respuesta a un estímulo normalmente inocuo. La sensibilización 
periférica tiene el potencial de resultar en un aumento de los 
niveles de dolor para el individuo en cuestión, tanto en respuesta a 
estímulos generalmente dolorosos, como en circunstancias que 
normalmente no causarían dolor. Esta sensibilización de las PAN se 
produce en respuesta a estímulos nocivos persistentes y repetidos 
oa un evento nocivo particularmente intenso. Su perpetuación 
normalmente requiere un estado continuo de lesión tisular; una 
vez que se han resuelto los eventos inflamatorios, la sensibilidad 
de los PAN locales vuelve a la normalidad.
En la sensibilización periférica, el umbral de activación del nocieptor 
está disminuido, lo que significa que se despolariza más rápidamente 
de lo normal e incluso de forma espontánea. La reducción del umbral 
de activación se logra cambiando el equilibrio de iones a través de la 
membrana del receptor mediante la modificación de los canales iónicos 
y los receptores. Curiosamente, los PAN demuestran diferencias en la 
modalidad del estímulo nocivo al que están más sensibilizados, 
dependiendo de su ubicación somática. Las PAN que irrigan los 
músculos y las articulaciones se sensibilizan más a los estímulos 
mecánicos, mientras que las PAN cutáneas se sensibilizan más a los 
estímulos térmicos. Considere el dolor que siente al caminar en los días 
posteriores a una sesión de ejercicio inusual, o el dolor causado por el 
agua tibia de la ducha sobre la piel quemada por el sol; ambos son 
ejemplos
de PAN de umbral reducido que generan sensaciones nocivas en 
respuesta a actividades normalmente inocuas. Afortunadamente, 
la sensibilización periférica generalmente requiere que se 
mantenga una lesión tisular persistente, por lo que, a menos que 
decida competir en otro triatlón u omita el protector solar 
nuevamente, estas actividades volverán al mismo estado indoloro 
que tenían antes de que se lesionaran los tejidos.
Muchos de los mediadores inflamatorios que se 
liberan al espacio extracelular durante la lesión tisular 
tienen la capacidad de sensibilizar la membrana 
receptora de las PAN. Los mediadores inflamatorios 
influyen en la función de los receptores y canales para 
aumentar la propensión del nociceptor a despolarizarse 
y propagar una señal centralmente. Los mediadores 
inflamatorios no son las únicas sustancias endógenas 
que pueden sensibilizar a los nociceptores; También se 
ha demostrado que las hormonas sexuales, como el 
estradiol, inducen la activación de las PAN a través de la 
sensibilización periférica, mientras que los factores 
neurotróficos, incluido el NGF, regulan al alza la 
expresión de los canales TRPA1. En circunstancias 
normales, los PAN pueden adaptarse a unestímulo 
prolongado; sin embargo, en presencia de inflamación,
Además de la modulación del receptor y del canal, también se 
logra una mayor sensibilidad mediante el reclutamiento de 
neuronas adicionales para transmitir señales nociceptivas. Una 
proporción significativa de las fibras C son las MIA. Se trata de una 
población de nociceptores silenciosos que solo responden a 
estímulos de muy alta intensidad en condiciones normales. En 
presencia de inflamación, los MIA se sensibilizan y comienzan a 
transmitir señales nociceptivas a la médula espinal. Esto aumenta 
el aluvión de información que llega a la médula espinal desde las 
PAN con el correspondiente aumento en la percepción del dolor y 
la sensibilidad a los estímulos nocivos. Como sugiere su nombre, 
los MIA muestran un cambio más significativo en su sensibilidad a 
los estímulos mecánicos que otras modalidades en presencia de 
inflamación.
En resumen, la presencia de inflamación persistente provoca 
un aumento del flujo de información desde las PAN hasta el asta 
dorsal de la médula espinal a través de tres mecanismos: 
modificación de los canales iónicos y receptores de estímulos 
nocivos, aumento de la expresión de receptores de estímulos 
nocivos y reclutamiento de poblaciones de nociceptores 
normalmente silenciosos. Estos eventos combinados se conocen 
colectivamente como sensibilización periférica de los noceptores y 
aumentan el dolor en forma de hiperalgesia y alodinia.
Gangadharan y Kuner, 2013; Oro y Gebhart, 2010; Hucho y Levine, 
2007; Schaible y Richter, 2004; Svensson, Wang, Dong, Kumar y 
Cairns, 2010).
SENSIBILIZACIÓN CENTRAL
Los eventos neurológicos periféricos influyen en los eventos neurológicos centrales. 
Las neuronas aferentes dentro de la médula espinal pueden volverse
dieciséisPARTE IDolor que involucra los nervios periféricos
cada vez más sensible a la activación cuando está sujeto a información 
continua o de alta intensidad de los nociceptores periféricos.
Los eventos periféricos no son el final de la historia cuando se 
trata de sensibilizar a los eventos que causan dolor. Como se 
discutió en las partes introductorias de este capítulo, el dolor no es 
un evento mecánico, sino neurológico manifestado por el sistema 
nervioso central y no percibido hasta que las señales neurológicas 
llegan a la corteza. Por lo tanto, las señales nociceptivas pueden 
modificarse en cualquier parte de su camino hacia la corteza. Así 
como la sensibilización de los PAN ocurre en las periferias, también 
ocurre en el centro. La sensibilización central se refiere a eventos 
que ocurren en el asta dorsal de la médula espinal y no es análoga 
a la sensibilización periférica; mientras que la sensibilización 
periférica normalmente requiere la presencia continua del estímulo 
patológico para mantenerse, la sensibilización central dura 
períodos de tiempo más prolongados y persiste en ausencia de 
patología.
Una discusión detallada de los eventos de sensibilización 
central está más allá del alcance de este capítulo; sin embargo, una 
introducción al tema es apropiada en el contexto de la contribución 
de los eventos periféricos a las condiciones de dolor.
La sensibilización central se produce en el asta dorsal de la 
médula espinal, donde las terminales centrales de las PAN hacen 
sinapsis con las neuronas aferentes posteriores en las vías que, en 
última instancia, envían información sobre eventos periféricos 
nocivos a la corteza. Las respuestas de las neuronas del SNC a las 
PAN se modifican de modo que los eventos nocivos periféricos ya 
no se acoplan a la generación de señales de dolor en la médula 
espinal. El asta dorsal se vuelve cada vez más sensible a la entrada 
y puede generar actividad espontánea.
La sensibilización central sólo puede ocurrir en presencia de 
una estimulación nociva intensa y sostenida. La lesión tisular no es 
necesaria para causar sensibilización central, pero la generación de 
señales lo suficientemente significativas como para causar cambios 
centrales generalmente se asocia con daño tisular. Cuando se 
genera una entrada sostenida e intensa de PAN al asta dorsal, los 
neuropéptidos centrales, los factores neurotróficos y los 
mediadores inflamatorios desencadenan eventos celulares que 
modulan la estructura y función de las neuronas del asta dorsal.
Esta alteración estructural y funcional provoca una 
disminución del umbral de activación de las neuronas 
ascendentes; en consecuencia, aumenta su capacidad de 
respuesta a los niveles normales de activación. También hay 
pérdida de los mecanismos inhibidores normales que modulan 
las señales ascendentes y puede ocurrir actividad neuronal 
espontánea en el asta dorsal.
Estos fenómenos provocan una mayor propensión a que se 
generen señales de dolor ascendentes ya que se perciban 
sensaciones dolorosas.
La presencia persistente de inflamación periférica también puede 
resultar en un cambio funcional o fenotípico de las neuronas aferentes 
primarias que normalmente no transmiten información nociceptiva que 
contribuye a los fenómenos de sensibilización central. Cuando 
terminales periféricos de gran calibre,
Las fibras Aβ mielinizadas se exponen a mediadores inflamatorios 
y NGF, comienzan a expresar SP y factor neurotrófico derivado del 
cerebro (BDNF). Posteriormente, estas fibras de gran calibre 
liberan SP y BDNF en la médula espinal en respuesta a estímulos 
inocuos, y SP y BDNF dentro de la médula espinal inducen eventos 
locales que contribuyen aún más a la sensibilización de los circuitos 
centrales de procesamiento del dolor.
Tanto la sensibilización periférica como la central son 
ejemplos de la notable plasticidad del sistema nervioso, lo que 
demuestra cómo puede ocurrir un cambio funcional frente a 
una estimulación nociva continua o intensa. Estos eventos solo 
tocan la complejidad de la generación y percepción del dolor 
por parte del sistema nervioso periférico y central. Las vías 
corticales, talámicas y del tronco encefálico generan otros 
eventos moduladores locales y descendentes que pueden 
aumentar o reducir el grado y la naturaleza del dolor 
experimentado por un individuo. Esto, de alguna manera, 
explica por qué el manejo del dolor es un proceso complejo 
determinado en gran medida por un enfoque de prueba y 
error para las intervenciones. Se necesita una tendencia 
emergente hacia un enfoque biopsicosocial para el manejo del 
dolor, ya que las intervenciones farmacológicas por sí solas 
resultan insatisfactorias.Latremoliere y Woolf, 2009).
INFLAMACIÓN NEUROGÉNICA
Las PAN pueden generar eventos inflamatorios en sus terminales de 
receptores periféricos mediante la liberación de neuropéptidos 
proinflamatorios en los tejidos.
Se ha establecido durante mucho tiempo que las PAN no solo 
propagan los potenciales de acción centralmente, liberando 
neuropéptidos en la médula espinal, sino que también liberan 
neuropéptidos en la periferia, en sus terminales sensoriales.
La liberación periférica de péptidos por parte de las PAN se 
estimula cuando se despolariza la terminal sensorial. Esto puede 
deberse a la activación local por estímulos nocivos que entran en 
contacto con sus moléculas receptoras relevantes y alteran el 
potencial de membrana del receptor, o por activación antidrómica. 
El flujo antidrómico de corrientes despolarizantes ocurre cuando la 
neurona es estimulada a lo largo de su axón. Esto genera una 
corriente bidireccional que fluye tanto central como 
periféricamente, estimulando el aumento de la expresión y la 
liberación central y periférica de neuropéptidos. Se identifica que la 
sustancia P (SP), el CGRP y, en menor medida, la neuroquinina A se 
liberan en la terminal periférica de las PAN (Figura 1.4).
La población de neuronas DRG que demuestran 
liberación periférica de péptidos son las fibras C 
polimodales que expresan el receptor TRPV1 para calor 
moderado y capsaicina.
La liberación periférica de SP, neurocinina A y CGRP induce efectos 
tisulares locales que promueven la inflamación.