GENÉTICA VIRAL clase 8

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CATEDRA DE VIROLOGIA
AÑO LECTIVO
2020 2021
DRA. CARMEN MOSQUERA DE CHOEZ
 MICROBIÓLOGO – BIOLOGA MOELECULAR 
MASTER EN BIOTECNOLOGÍA
DOCENTE COORDINADORA DE LA CARRERA DE 
VIROLOGÍA
FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS
ESCUELA DE MEDICINA
SEGUNDO AÑO
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GENÉTICA
Es la ciencia de la transmisión de los caracteres hereditarios y su variación, 
rama de la biología que estudia los genes Mendel es considerado el padre de la 
genética"
Es la unidad molecular de la herencia genética, pues almacena la información 
genética y permite transmitirla a la descendencia .
Los genes se encuentran en los cromosomas.
GEN
Es el conjunto de genes contenidos en los cromosomas, lo que puede 
interpretarse como la totalidad del material genético que posee un organismo 
o una especie en particular.
GENOMA
Información genética de fin ida por las secuencias de ácido nucleico , que com prend e 
porciones que se expresan en forma d e ARN y proteínas y regiones regulatorias.
Características observables, producto d e la expresión de l genotipo .
INTRODUCCIÓN A LA 
TERMINOLOGÍA 
Se emplean para denominar virus que difieren de alguna manera heredable de un 
virus parental o wild type.
Cepa ,Tipo ,Variante y Mutante
Virus genera lmente cu ltivado en el laboratorio, de l cua l se obtuvieron mutantes 
que se comparan al wt c o m o referencia.
Wild type:
Designa distintos wt del mismo virus
Sinónimo de serotipo
Indica que un virus es fenotípicamente diferente del wt
CEPA
TIPO
VARIANTE
Virus 
Reproducen 
(células 
vivas)
Nuevas 
copias 
(progiene)
Reproducen 
(nuevas 
generación) 
Partículas 
virales (a.n 
paterno) 
Variación de 
los genomas 
ocurre por 
dos 
mecanismos 
Mutación y 
Recombinación 
MUTACIONES
Son cambios en la secuencia nucleotídica , que comprenden cambios d e un nuc leótido por 
otro:
TRANSICIONES:
TRANSVERSIONES:
• Una pirimidina por una purina 
y viceversa.
• Una purina por otra purina
(A ⇔ G ), o
• Una Pirimid ina p or otra
(C ⇔ T).
INSERCIONES
• De uno o mas
nucleótidos.
DELECCIONES
• Eliminación de uno o mas 
nucleótidos de la 
secuencia original.
MUTACIONES 
ESPONTÁNEAS
Las mutaciones espontaneas se acumulan en 
los genomas de los virus produciendo 
alteraciones en el fenotipo, sujeto a la presión 
de selección durante la evolución de ese virus.
Las mutaciones espontaneas se deben a 
errores producidos durante la replicación.
La frec ue ncia d e muta ci ón en virus c on ge nomas d e ADN 
es muy ba j a ( un nucle ó tido d e c a d a 100 a 100000 
millones d e nucleótidos polimerizados en un a secuenci a 
ordena da de acuerdo al molde paterno del ADN) .
 Esto se de b e a que las DNA polimerasas poseen 
una ac t i vi da d enz imá tica que les permi te 
corregir errores de la repli cación
MUTACIÓN (ADN)
MUTACIÓN (ARN)
 Los virus c on ge nom a d e ARN se d e be n agregar los 
retrovirus, q ue e xpa nde n a un mas el esque ma 
básico cen tral d e la biología molecular. (Es decir, 
el flujo de informac ión DNA-- RNA– Proteína)
• Cambio en la secuencia nuleotidica 
• Anulacion de alguna función ensecial
LETALES
• Pueden progarse en condiciones permisivas 
LETALES CONDICIONALES 
• Inactivado a temperatura no permisiva (alta)SENSIBLES A LA TEMPERATURA (TS)
• Condicion permisiva temperatura alta SENSIBALES AL FRIO (CS) TI
PO
S 
DE
 M
UT
AC
IO
NE
S 
• Son capaces de crecer en un solo tipo de celula 
RANGOS DE HUÉSPED 
• Interacción entre droga y molécula viral 
RESISTENTES A DROGAS 
• Resultado de la eliminación de regiones esenciales o 
no esenciales DELECCION 
• Algunos cambios en las proteínas externas del virion 
capaz de eludir la neutralización 
ESCAPE DE NEUTRALIZACIÓN 
INTERACCIONES GENÉTICAS ENTRE LOS VIRUS 
Cuando dos di ferentes viriones infectan s imu l táneamen te la m is ma 
célula puede ocurr ir u n a variedad de t ipos de interacción 
genética entre las moléculas del recién s intetiz ado acido nucleico.
E n es ta existe in teracción rea l en tre las moléculas de ácido nucleico 
y da origen a cierta progenie que puede tener u n a herencia 
diferente a la de la partícula original.
RECOMBINACION
Nombre que se le ha dado al intercambio de segmentos de acido nucleido
entre virus diferentes pero relacionados de tal manera que el progenie
contiene una nueva combinación de genes
Es la capacidad que tienen ciertos virus, como los que tienen su material
genético segmentado; para poder recombinarse con una especie igual a ella
Recombinacion
Intramolecular
• Intercambio información 
genética en una celula
• Dos o mas virus con genomas 
simples 
• Virus grandes (Adeno-Pox-
Herpes)
Recombinacion
homologa
• Dos mutantes que coinfectan una 
celula
VIRUS DE LA INFLUENZA
Los 8 segmentos del genoma codifican 11 proteínas, 2 externas (la Hemaglutinina (HA) y Neuraminidasa (NA)) y 9 internas.
La HA es la responsable de la unión del virus a la célula y la NA a su salida, por lo que son las
máximas responsables de la infección y la respuesta inmunitaria. Según estas dos proteínas,
los virus de la Influenza A se clasifican en diferentes subtipos.
En el caso del porcino, podemos encontrar H1N1, H1N2 y H3N2.
ROTAVIRUS
• -Tienen un genoma RNA de doble cadena con 11 segmentos que codifican para cada una de las proteínas virales 
(VP)
• -Tanto VP4 como VP7 participan en la determinación de los serotipos, dependiendo de si son glicosiladas o si son 
sensibles a la acción de proteasas. Los serotipos VP7 específicos se denominan tipos G (glicosilados) y los 
serotipos VP4 específicos se denominan tipos P (susceptible de separación por acción de las proteasas).
La recombinación en el hospedero infectado 
con dos variantes de u n virus puede producir 
virus con u na patogenicidad alterada . En 
es te sentido, se han descrito infecciones in 
vi vo con dos varian tes no viru lentas del virus 
herpes simplex (HSV) que generaron 
recombinantes le ta les.
REASOCIACIÓN DE SEGMENTOS GENÓMICOS
• En los genomas no segmentados , la frecuencia de recombinación depende 
de la distancia de los marcadores genéticos sobre el cromosoma (por 
ejemplo, mutac iones ts en dos genes dis t intos, A y B) máximo 
teórico de 50%
• Los virus con genoma segmentado; dado un par de marcadores, la 
frecuencia de recombinación es muy alta (hasta 50%) = segmentos distintos
• muy baja = marcadores sobre el mismo segmento.
la progenie puede contener las combinaciones (as s ortm ents) a lterna t ivas de segmentos 
por s imple em paquetam iento o reasociacion (reas s ortment) de segmentos de uno u otro 
virus .
conduce a var iaciones bastante bruscas en los complementos genéticos de
la progenie cuando se la compar a con los virus parental es
LOS VIRUS DE LA INFLUENZA SON LOS MAESTROS DE 
LA REDISTRIBUCIÓN
virus de la gripe responsables de una dramática 
diversidad antigénica de los distintos subtipos 
virales
¿Te acuerdas, por ejemplo, de l a cepa de influenza 
H1N1 ("influenza porcina") que causó la pandemia del 
2009?
H1N1 contenía segmentos de ARN de humano y de
ave, así como de cerdo de Norteamérica y Asia.
COMPLEMENTACIÓN
• Se refiere a la interacción de productos génicos v irales en la célula infectada con dos virus , uno o ambos de los cuales 
puede ser defectuoso.
Tiene como consecuencia la replicación de una o ambas partículas v irales bajo condiciones en las cuales no ocurrir ía 
replicación en forma ordinaria.
U n virus proporciona un producto 
génico en el cual el segundo es 
defectuoso, permi tiendo la proliferación 
del segundo virus. Los genotipos de los 
dos virus permanecen sin cambio.
BASES PARA LA 
COMPLEMENTACIÓN
ONCOGÉNESIS 
VIRAL 
Engloba un conjunto de enfermedades que tienen en común un crecimiento celular 
desordenado (tumor) y una colonización tisular (metástasis),todo ello determinado por la 
acumulación de mutaciones en el genoma y por la alteración de las marcas epigenéticas.
Mutaciones que afectan
esencialmente
Protooncogenes
Genes
oncosupresores
El cáncer como enfermedad genética
La participación de los genes en la carcinogénesis puede seguir dos tipos de mecanismo:
A grandes rasgos, su desarrollo suele agruparse en tres fases, con posibles
subetapas de difícil delimitación:
Formación del tumor primario 
benigno
Progresión in situ
Invasión y aparición de 
metástasis o tumor maligno.
Mutación
Célula progenitora 
de cáncer
Clon neoplásico
Acumulación de 
nuevas mutaciones
Cuantitativamente se cree que son
necesarias cerca de 6 mutaciones para 
que una célula normal de convierta en 
cancerosa.
Corresponde a la situación en la que las 
células del tumor primario no han 
escapado del tejido donde se originaron.
Generalmente benigno → puede 
corregirse por simple extirpación 
quirúrgica
Puede considerarse 
neoplasia maligna 
si afecta:
Vasos sanguíneos
Músculos
Nervios críticos
La etapa que define y caracteriza el 
cáncer es su progresión o propagación 
tumoral.
Puede dividirse en varias subetapas, de
difícil subordinación.
Escape celular o invasividad
Vascularización o angiogénesis
Formación del tumor secundario o
metástasis
Integrinas
Proteínas receptoras de las células vecinas
(adhesión célula-célula)Célula
normal
proteínas fibrosas de la matriz extracelular
(adhesión célula-matriz)
Enzimas proteolíticas → metaloproteasas de 
matriz extracelular (MMP) → destruyen la 
matriz extracelular
Célula 
cancerígena
Adhesión alterada
Desprendimiento
de la célula
Invade otros 
tejidos
Células tumorales
Agentes 
angiogénicos
Células endoteliales
Formación de nueva 
red de venas, 
arterias y capilares
Asegura 
llegada de 
oxígeno y 
nutrientes 
al tumor
Favorece la 
migración 
de células 
cancerosas 
al torrente 
sanguíneo
Mediante la invasión o diseminación celular, las células del tumor primario pueden 
fijarse en tejidos normales, para multiplicarse y diferenciarse en ellos, dando lugar al 
llamado tumor secundario o metástasis.
Mutación de protooncogenes: 
oncogenes
Oncogén: la forma mutada 
de un gen normal o 
protooncogén que causa 
cáncer como consecuencia 
de una “ganancia de 
función” de la 
proteína expresada por el 
gen
Tipos de protooncogenes
Se ha identificado protooncogenes que codifican proteínas muy diversas:
Factores estimuladores del crecimiento celular. La mutación oncogénica origina una producción excesiva del factor 
proteico o una mayor actividad de este.
Receptores de factores de crecimiento o de hormonas, la forma oncoproteica del receptor puede ser aquella con una 
conformación que la mantiene activa aunque no se le una el ligando. Ejm: el protooncogén erbB codifica el recetor de 
membrana para el factor de crecimiento epidérmico EGF.
Proteínas citoplasmáticas que intervienen en los sistemas de transducción de señales. La mutación hace que el 
oncogén exprese una proteína que se mantiene activa sin necesidad de que llegue la señal.
Factores de transcripción que controlen la expresión de genes que codifican a su vez proteínas implicadas en 
la señalización, el control del ciclo celular o la apoptosis.
Proteínas responsables de la activación directa del ciclo celular (tales como las ciclinas o las quinasas 
y fosfatasas activadoras de las Cdk) o de la inhibición de la apoptosis. Los oncogenes respectivos 
expresan proteínas en mayor cantidad o con función aumentada.
Tipos de genes oncosupresores
Factores inhibidores del crecimiento celular. La mutación del gen oncosupresor correspondiente anula la 
funcionalidad de la proteína sintetizada.
Receptores de esos inhibidores o de hormonas que frenan el crecimiento celular. La forma mutada del 
gen oncosupresor codifica un receptor insensible a su ligando o que no transmite la señal al interior de la célula.
Proteínas citoplasmáticas que intervienen en los sistemas de transducción de señales acopladas a los 
receptores anteriores. La situación varía según sea la función concreta de la proteína.
Factores de transcripción que dirijan la expresión de genes cuyos productos proteicos frenan el ciclo celular o 
producen apoptosis. La forma mutada del gen oncosupresor expresa una proteína no funcional.
• Ejm: los genes oncosupresores Rb y p53.
Proteínas que frenan el ciclo celular o producen apoptosis. El gen mutado no expresa la proteína o da
lugar a una forma no funcional.
ALTERACIONES CAUSADAS POR EL CÁNCER
El proceso canceroso ejerce una influencia directa sobre la propia célula y 
su vecindad (efecto local) o sobre la totalidad del organismo (efecto 
generalizad o sistémico).
Marcadores tumorales
Cualquier sustancia relacionada con la existencia o ausencia de un tumor en
líquidos biológicos, en especial el plasma o el suero.
Naturaleza molecular muy heterogénea; las más 
comunes tienen función hormonal o enzimática, 
o presentan características antigénicas.
Su aparición puede deberse a alteraciones de la morfología celular, del 
citoesqueleto, de la superficie de la membrana, de todo tipo de parámetros 
bioquímicos o de la dotación cromosómica
Grupos de marcadores 
tumorales
Marcadores tumorales de secreción o marcadores 
“clásicos”
Citocinas o mediadores solubles de origen celular
Marcadores tumorales de secreción o marcadores 
“clásicos”
Pueden clasificarse en función de los factores 
(tisulares, metabólicos, fisiológicos, metodológicos…) 
que determinan su concentración en líquidos 
biológicos, principalmente la sangre.
También pueden clasificarse en función del material 
biológico en el que se pueden estudiar: marcadores 
séricos, urinarios, de líquido cefalorraquídeo y de 
metástasis óseas.
Virus del Papiloma Humano (HPV)
(virus oncogénico)
❑ El virus puede penetrar a través de
microabrasiones y así acceder a las capas
basales del epitelio.
❑ Ingresado y descapsidado, el genoma viral 
migra hacia el núcleo celular. Así establece 
la infección que puede ser:
• Latente: el virus está presente pero no 
muestra signo citopático.
• Productiva: el virus comienza a replicarse 
de forma independiente de la división celular, 
mientras ocurre la maduración del epitelio, el 
virus se va multiplicando y finalmente la 
descamación de estas células conteniendo 
viriones sirve como vector de transmisión de 
la infección.
• La infección productiva muestra signos 
citopáticos: coilocitosis, hiperplasia, 
acantosis, disqueratosis, etc.
Estructura
Tipos de HPV en diferentes lesiones
EPIDEMIOLOGÍA Y PATOGENIA
(papiloma virus)
Lesiones Cutáneas
Se caracterizan por hiperplasia de las 
papilas dérmicas; las verrugas son 
generalmente benignas y regresan 
espontáneamente.
En el 30% de casos, las lesiones (en 
especial las más expuestas a la luz solar) 
pueden evolucionar a cáncer de piel 
(carcinoma espinocelular) luego de un 
periodo medio de 20 años.
Lesiones Anogenitales
Verrugas o condilomas 
anogenitales: afectan a genitales 
externos; asociados preferentemente 
con los HPV 6 y HPV 11 que se hallan 
en forma episómica.
Lesiones preneoplásicas de distinto 
grado de gravedad (SIL): lesiones 
intraepiteliales escamosas de bajo 
grado (LSIL) y lesiones intraepiteliales 
de alto grado (HSIL).
Carcinoma invasor (escamoso o 
glandular), lesión maligna con 
capacidad metastásica; se detectan los 
tipos virales de alto riesgo.
La zona de transformación del 
cuello uterino muestra una mayor 
susceptibilidad a este virus.
EL HPV EN LA GÉNESIS DEL CÁNCER
En una célula normal, la proliferación es regulada por protooncogenes, contrabalanceados por genes 
supresores tumorales. Cambios en este equilibrio podrían iniciar una transformación maligna.
Los cánceres de cérvix están precedidos por la infección con HPV de 
alto riesgo oncogénico. En casi el 100% de lasbiopsias de cáncer de cérvix 
se ha detectado DNA de HPV de alto riesgo (principalmente los tipos 16 y 18).
• También en líneas celulares humanas de carcinoma de cérvix: HeLa
(secuencias de HPV 18), CaSki y SiHa (secuencias de HPV 16).
Los HPV poseen oncogenes virales (E6 y E7) con capacidad 
transformante: importantes en la estimulación de la proliferación y la 
transformación celular
En las lesiones preneoplásicas graves y los cánceres, el DNA viral se
encuentra integrado al genoma de la célula infectada.
• Ocurre la ruptura del gen viral E2, conduciendo al descontrol en la expresión 
de E6 y E7 y a la desestabilización del genoma celular.
• La integración viral en los cromosomas es al azar, pero en muchos casos se 
ha identificado en la proximidad de los sitios frágiles o de oncogenes 
celulares (ras, myc, rf, etc.) promoviendo su activación.
• En lesiones benignas el genoma viral permanece en su forma original de
DNA circular y episómico,
Los oncogenes virales E6 y E7 se expresan. Esto conduce a la síntesis de los 
RNA mensajeros virales y sus correspondientes oncoproteínas E6 y E7.
Las oncoproteínas virales interfieren con proteínas celulares supresoras 
tumorales.
• E6 y E7 de los HPV de alto riesgo presentan in vitro la capacidad de unirse con
elevada afinidad y degradar a las proteínas celulares supresoras tumorales p53 y Prb.
La proteína viral E6 es capaz de estimular la telomerasa.
• La telomerasa en una enzima de la célula que promueve la extensión de la porción final 
del cromosoma (telómero), con la incorporación se secuencias específicas; esto dificulta la 
finalización de la replicación del DNA, conduciendo a una proliferación celular indefinida.
• En las células somáticas normales, la telomerasa esta inactiva, y los telómeros se van 
acortando en los sucesivos pasajes. Por el contrario en las células germinales y en los 
tejidos neoplásicos, la telomerasa está activa, estabilizando la longitud del telómero.
• Se ha demostrado que la proteína E6 de HPV es capaz de inducir a la actividad de la 
telomerasa.
EL HPV EN LA GÉNESIS DEL CÁNCER
	Diapositiva 1
	Diapositiva 2
	Diapositiva 3
	Diapositiva 4: Cepa ,Tipo ,Variante y Mutante
	Diapositiva 5: BASES MOLECULARES DE LOS CAMBIOS EN LOS GENOMAS
	Diapositiva 6: MUTACIONES
	Diapositiva 7: INSERCIONES
	Diapositiva 8: MUTACIONES ESPONTÁNEAS
	Diapositiva 9: MUTACIÓN (ADN)
	Diapositiva 10
	Diapositiva 11
	Diapositiva 12: INTERACCIONES GENÉTICAS ENTRE LOS VIRUS 
	Diapositiva 13: RECOMBINACION
	Diapositiva 14: VIRUS DE LA INFLUENZA
	Diapositiva 15: ROTAVIRUS
	Diapositiva 16
	Diapositiva 17: REASOCIACIÓN DE SEGMENTOS GENÓMICOS
	Diapositiva 18: la progenie puede contener las combinaciones (assortments) alternativas de segmentos por simple empaquetamiento o reasociacion (reassortment) de segmentos de uno u otro virus.
	Diapositiva 19: LOS VIRUS DE LA INFLUENZA SON LOS MAESTROS DE LA REDISTRIBUCIÓN
	Diapositiva 20: COMPLEMENTACIÓN
	Diapositiva 21: Un virus proporciona un producto génico en el cual el segundo es defectuoso, permitiendo la proliferación del segundo virus. Los genotipos de los dos virus permanecen sin cambio.
	Diapositiva 22
	Diapositiva 23: Engloba un conjunto de enfermedades que tienen en común un crecimiento celular desordenado (tumor) y una colonización tisular (metástasis), todo ello determinado por la acumulación de mutaciones en el genoma y por la alteración de las ma
	Diapositiva 24
	Diapositiva 25: Mutación
	Diapositiva 26
	Diapositiva 27
	Diapositiva 28
	Diapositiva 29
	Diapositiva 30: Mediante la invasión o diseminación celular, las células del tumor primario pueden fijarse en tejidos normales, para multiplicarse y diferenciarse en ellos, dando lugar al llamado tumor secundario o metástasis.
	Diapositiva 31: Mutación de protooncogenes: oncogenes
	Diapositiva 32: Tipos de protooncogenes
	Diapositiva 33
	Diapositiva 34: Tipos de genes oncosupresores
	Diapositiva 35: ALTERACIONES CAUSADAS POR EL CÁNCER
	Diapositiva 36: Marcadores tumorales
	Diapositiva 37: Marcadores tumorales de secreción o marcadores “clásicos”
	Diapositiva 38: Virus del Papiloma Humano (HPV) (virus oncogénico)
	Diapositiva 39
	Diapositiva 40: Tipos de HPV en diferentes lesiones
	Diapositiva 41: EPIDEMIOLOGÍA Y PATOGENIA (papiloma virus)
	Diapositiva 42: EL HPV EN LA GÉNESIS DEL CÁNCER
	Diapositiva 43: EL HPV EN LA GÉNESIS DEL CÁNCER