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12 O FT A LM O LO G ÍA e n l a o pi n ió n d e lo S ex pe rt o S Definición y terminología uveítis anterior aguda, unilateral o bilateral al-ternante, de curso clínico recurrente y de tipo no granulomatoso, que puede asociarse con alguna forma de espondiloartropatía (Spa) seronega- tiva: sacroileítis inespecífica, espondilitis anquilosante, artritis reactiva (síndrome de reiter) o artritis soriási- ca, en presencia de la molécula de histocompatibilidad mayor clase-i, Hla-B27.1 en algunos casos, la uveítis también puede asociarse a enfermedad inflamatoria intestinal: colitis ulcerosa o enfermedad de crohn, par- ticularmente en el contexto de Spa.2 Epidemiología y demografía en general, la uveítis anterior es la forma más común en la mayoría de los países occidentales, representa entre 50 a 92% de todos los casos de uveítis.3,4 por otro lado, la prevalencia del haplotipo Hla- B27 en la población general es de 8 a 10%, mientras que en pacientes con uveítis es de casi 50% con un rango de 19 a 88%.5-8 la verdadera incidencia de la uveítis asociada al Hla-B27 es desconocida en la mayoría de las pobla- ciones alrededor del mundo. para calcular la misma, es útil considerar la prevalencia del haplotipo Hla-B27 en diversas poblaciones, ya que salvo algunas excep- ciones, la incidencia de la enfermedad varía según la frecuencia de este alelo en la población considerada.9 otro punto a tomar en cuenta es que los subtipos del Hla-B27 muestran diferentes prevalencias entre diversos grupos étnicos.10, 11 además, parece ser que diferentes subtipos del haplotipo Hla-B27 pueden conferir diferentes susceptibilidades a la enfermedad inflamatoria ocular.10 un estudio epidemiológico de uveítis a gran escala realizado en un centro de alta especialidad, encontró que 13% de todos los casos de uveítis estaba asociado al haplotipo Hla-B27.4 cifras similares se encontra- ron en un estudio comparativo entre casos de uveítis atendidos en una práctica oftalmológica general con- tra un centro de tercer nivel de atención, la prevalencia de uveítis anterior Hla-B27 positiva fue de 17% en ambos centros de atención.12 una revisión de 21 estu- dios de uveítis reveló que de 19 a 88% de los casos dio positivo para el haplotipo Hla-B27.8 los pacientes con uveítis asociada al Hla-B27 tie- nen un mayor riesgo de desarrollar una espondiloar- tropatía seronegativa, incluyendo: espondilitis anqui- losante, artritis reactiva, artropatía soriásica o artritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal.13 pacientes con la forma indiferenciada de Spa, tam- bién pueden desarrollar uveítis anterior aguda. depen- diendo del estudio, entre 30 a 90% de los pacientes con uveítis Hla-B27 positiva sufre una enfermedad sistémica asociada.13 contrario a esto, el riesgo que tienen los pacientes con espondilitis anquilosante o artritis reactiva para desarrollar uveítis es de sólo 20 a 30%.13 aunque la gran mayoría de los casos de uveítis asociada a Hla-B27 es aislado, se han informado ca- sos familiares con un patrón de herencia no mende- liano.14 Más de 90% de los casos familiares de uveítis anterior es positivo para Hla-B27.14 en términos generales, la uveítis anterior asociada al Hla-B27 afecta más frecuentemente a pacientes en edad adulta joven, la edad promedio de aparición es de 35 años.1 Sin embargo, la enfermedad se ha in- formado en niños. en una serie de casos que incluyó a uveítis anterior asociada al haplotipo Hla-B27 Dr. Alejandro Rodríguez García 13 Ser ie pa r a la ed u c a c ió n M éd ic a c o n tin u a en o fta lM o lo g ía Libro 7. Uveítis 148 pacientes, 10% era menor de 20 años, y sólo 5% de los casos era mayor de 55 años.15 en cuanto a la distribución por género, ésta varía según la enferme- dad sistémica asociada. en el caso de la espondilitis anquilosante, la uveítis es más común en varones por un factor de 3,15-18 y es aún más acentuada en la artri- tis reactiva, en la que la relación varón-mujer es hasta de 5:1.19 por lo contrario, en pacientes Hla-B27-posi- tivos con sacroileítis inespecífica y artritis soriásica, no existe predominio masculino.18 Subtipos de HLA-B27 y su asociación con enfermedades sistémicas el locus Hla-B, localizado en el cromosoma 6 humano, es el más polimórfico de todos los genes del comple- jo de histocompatibilidad mayor clase-i (MHc-i) con más de 500 alelos identificados hasta ahora con base en su secuencia nucleotídica.20 el haplotipo Hla-B27 es un receptor de superficie celular con una especificidad serológica que incluye al menos 28 diferentes alelos que codifican 24 subtipos diferentes de proteínas (Hla-B*2701 a B*2725, con la excepción del B*2722, que fue excluido reciente- mente).20 existe actualmente evidencia sobre algunos de los subtipos más comunes del Hla-B27, que sugie- ren que deben existir diferentes niveles de asociación entre subtipos del Hla-B27 y diversas enfermedades, incluyendo la uveítis anterior aguda.11, 21, 22 el Hla-B*2705 es el subtipo con mayor distri- bución mundial, está presente en aproximadamente 90% de los individuos Hla-B27 positivos descendien- tes del norte de europa.23 este subtipo está claramen- te asociado con espondilitis anquilosante y artropa- tías relacionadas incluyendo la uveítis anterior aguda alrededor del mundo.21,24,25 el subtipo Hla-B*2702, presente en aproximadamente 10% de los individuos Hla-B27-positivos del norte de europa23 también está claramente asociado con uveítis anterior aguda y es- pondilitis anquilosante.22 Patogenia de la uveítis anterior aguda asociada al HLA-B27 factores genéticos y ambientales juegan un papel pre- ponderante en la patogenia de la uveítis asociada al haplotipo Hla-B27. las Spa son enfermedades mul- tifactoriales que ocurren en personas genéticamente susceptibles y que son inducidas por factores ambien- tales que no están bien conocidos.26 la evidencia re- cabada hasta ahora, sugiere un modelo en el que las enfermedades asociadas al Hla-B27, incluyendo la uveítis anterior aguda, comparten un mecanismo pa- togénico común.26 por tanto, los estudios realizados a pacientes con espondilitis anquilosante son muy rele- vantes para nuestro entendimiento de la uveítis ante- rior asociada al Hla-B27.27 Se han propuesto varias hipótesis para explicar el enlace patogénico entre las Spa y el haplotipo Hla- B27. estas hipótesis son aplicables a todas las enfer- medades inflamatorias asociadas al Hla-B27, inclu- yendo la uveítis anterior aguda. la mímica molecular se refiere al parecido que existe entre epítopos anti- génicos que forman parte de ciertos microorganismos y tejidos propios del hospedador.28 en esta condición, un epítopo asociado con un agente microbiano inicia una respuesta inmune que produce reacción cruza- da contra un epítopo similar presente en los tejidos del hospedador, resultando un fenómeno de autoin- munidad.29 el haplotipo Hla-B27 es único entre las moléculas Hla-B porque inesperadamente comparte secuencias nucleotídicas cortas con proteínas de ente- robacterias gramnegativas.30 además, las regiones pro- teínicas de bacterias gramnegativas que son contiguas a las secuencias nucleotídicas cortas compartidas con el Hla-B27 tienen motifs estructurales que pueden unirse al Hla-B27.29 uno de los problemas de esta teoría es la incapacidad para explicar la especificidad tisular de las Spa asociadas al Hla-B27, ya que este receptor es expresado por la mayoría de las células eu- carióticas del huésped. otra teoría considera que el haplotipo Hla-B27 puede actuar como molécula presentadora de antí- genos, la cual es la principal función de las molécu- las MHc clase-i.31 esta teoría, conocida como la del péptido generador de artritis o en su caso generador de uveítis, propone que la enfermedad es producto de una respuesta citotóxica mediada por linfocitos-t contra antígenos propios vía mímica molecular.27 di- cha respuesta está dirigida contra un péptido encon- trado únicamenteen tejidos articulares (artritógeno) u oculares (uveígeno), que puede encontrarse y ser presentado de manera específica por todos los sub- tipos Hla-B27 relacionados con las Spa a través de los motifs estructurales compartidos por éstas.31 estos péptidos uveígenos pueden ser endógenos o exóge- nos, como las proteínas de enterobacterias gramne- gativas.32 una tercera teoría propone que el haplotipo Hla- B27 puede actuar como antígeno. en este caso, la presentación de péptidos derivados del Hla-B27 por moléculas MHc clase-ii puede contribuir al aparente 14 O FT A LM O LO G ÍA e n l a o pi n ió n d e lo S ex pe rt o S rol que juegan los linfocitos-t cd4+ en la patogenia de las Spa.33, 34 la habilidad única de la molécula Hla- B27 de maldesdoblarse, incrementando el recambio de cadenas pesadas, puede resultar en la presentación de productos del desensamble de la molécula como autoantígenos, a las moléculas MHc clase-ii.35 también se ha propuesto que el Hla-B27 puede jugar un papel modulador en la respuesta a infeccio- nes por bacterias artritógenas o uveígenas, alterando la susceptibilidad de las células del hospedador ya sea a la invasión bacteriana o a la replicación intracelular y supervivencia de las mismas.36-38 Características clínicas de la uveítis anterior aguda asociada al HLA-B27 la uveítis asociada al Hla-B27 es una entidad clínica distinta de las otras formas de uveítis anterior agu- da. tiene un carácter estereotipado que se caracteriza por ataques explosivos de uveítis anterior, no granulo- matosa, unilateral alternante con gran extravasación proteínica y celular al humor acuoso, produciendo la liberación de fibrina, formación de cuerpos plasmoides y en ocasiones hipopión1, 8 (fig. 2-1). el curso clínico de la enfermedad se caracteriza por recurrencias in- flamatorias con una frecuencia promedio de 0.6 a 3.3 ataques por paciente/año de seguimiento y la dura- ción de cada episodio de uveítis es de cuatro a seis semanas.15-18, 39 antes del inicio del ataque recurrente de uveítis, algunos pacientes, especialmente mujeres, experimen- tan un pródromo o aura de malestar ocular posterior al cual, el ataque inicia repentinamente con fotofobia que puede ser extrema, seguida inmediatamente por dolor ocular, lagrimeo y ojo rojo.15 la visión borrosa es común en estos casos.2 puede existir una historia de episodios similares, a pesar de que ésta pueda ser su primer visita al oftalmólogo. el examen oftalmoló- gico revela la reducción de la capacidad visual, hipere- mia importante en el borde ciliar, así como una gran cantidad de precipitados retrocorneales endoteliales (Kps) finos en la córnea inferior.17 el humor acuoso presenta una gran cantidad de células inflamatorias (comúnmente grado 3 o 4+), y generalmente existe un fenómeno de tyndall muy denso con gran carga proteínica.16 la presencia de sinequias posteriores del iris es muy común, y en los casos más graves, se ob- serva además la formación de membranas fibrinoides, cuerpos plasmoides hasta hipopión40 (fig. 2-2). en este sentido, la uveítis asociada al Hla-B27 es la causa más común de hipopión en la mayoría de los países.40 la presión intraocular típicamente disminuye durante el proceso inflamatorio.17 también se pueden observar células inflamatorias en el vítreo anterior, así como edema macular quístico y papilitis, particularmente durante el ataque agudo, pero en un caso típico de uveítis asociado al Hla-B27, con frecuencia no se pre- sentan otras manifestaciones de inflamación poste- rior.41 el examen del ojo contralateral frecuentemente revela Kps pigmentados antiguos, sinequias posterio- res del iris o pigmento en la cápsula anterior del cris- talino, indicando la ocurrencia de ataques previos de uveítis anterior en ese ojo1, 2 (fig. 2-3). Figura 2-1. Ojo derecho de paciente masculino de 38 años, HLA-B27 positivo con espondilitis anquilosante en ataque agudo de uveítis anterior con formación de hipopión, reacción fibrinoide y sinequias posteriores del iris. Figura 2-2. Fibrina sobre la cápsula anterior del cristalino durante un ataque agudo de uveítis anterior asociada con espondiloartropatía indife- renciada y HLA-B27. 15 Ser ie pa r a la ed u c a c ió n M éd ic a c o n tin u a en o fta lM o lo g ía Libro 7. Uveítis los ataques de uveítis típicamente son de corta duración (<6 a 8 semanas) y las recurrencias son co- munes, variando en frecuencia entre meses a años de aparición. Varios estudios de norteamérica y europa han informado un promedio de tres a cinco ataques recurrentes por una misma persona, siendo la duración promedio del los síntomas de seis semanas.15, 16 Se han referido formas menos comunes de uveítis asociada al Hla-B27 que involucran el segmento pos- terior. en una serie de pacientes, 87% de 148 pacien- tes presentó uveítis anterior, mientras que un número menor de casos presentó características atípicas que incluían uveítis unilateral, de inicio insidioso, curso clí- nico crónico e inflamación posterior.15 rodríguez et al., describieron diversas manifestaciones clínicas de uveí- tis posterior en pacientes Hla-B27-positivos, que in- cluían vitritis difusa grave, papilitis, vasculitis retiniana y exudados en la pars plana41 (fig. 2-4). notoriamente, estos pacientes tuvieron un pronóstico visual menos favorable y una tasa mayor de complicaciones.41 con- siderando este hecho desde una perspectiva algo dis- tinta, dodds et al. reportaron que las manifestaciones del segmento posterior ocurren en cerca de 20% de pacientes con uveítis asociada al Hla-B27, incluyendo vitritis en 15% de los casos, edema macular quístico clínicamente significativo en 6% de los casos y papili- tis en 2% de los mismos.42 Asociación a enfermedades sistémicas las espondiloartropatías seronegativas son por mu- cho, las enfermedades sistémicas más comúnmente asociadas con uveítis anterior aguda (uaa) y con el haplotipo Hla-B27.2 aproximadamente 23 a 37% de los pacientes con uaa tiene una espondiloartropatía seronegativa,43 y 49 a 84% de los pacientes Hla-B27 positivos con uaa están asociados con una Spa.44 (cuadro 2-1). la uaa puede ser la primera manifestación de la enfermedad sistémica, o puede ser la manifestación clínica que complete el cuadro clínico de la enferme- dad sistémica asociada. Varios estudios han demostrado que el diagnóstico de una enfermedad sistémica desconocida fue reali- zado como resultado directo de la consulta oftalmo- lógica después de un episodio de uveítis en más de la mitad de los pacientes con Spa, y hasta en 91% de sacroileítis indiferenciada.18, 39, 44 Complicaciones oculares la uveítis anterior asociada al haplotipo Hla-B27 está asociada con un número considerable de complicacio- nes hasta en 65% de los casos.18, 44 la complicación ocu- lar más común es la formación de sinequias posteriores del iris cuya frecuencia varía entre 13 y 91%.18, 39 la prevalencia de cataratas secundarias es de 7 a 28%.44 otras complicaciones frecuentes son el glaucoma se- cundario y la uveítis crónica.18, 45 la uveítis anterior asociada al Hla-B27 también presenta complicaciones del segmento posterior, con frecuencias informadas entre 17 y 25%.41, 42, 46 la com- plicación más común es la vitritis difusa.41 además, se observa edema macular quístico en 6 a 13% de los casos.42, 46 rodriguez et al., informaron que 32% de los pa- cientes Hla-B27-positivos con manifestaciones del segmento posterior requirieron quimioterapia inmu- nosupresora,41 y en una serie por Bayen et al., 17% de Figura 2-3. Ojo contralateral de paciente masculino de 28 años de edad con ar- tritis reactiva, mostrando sinequias posteriores del iris previas y for- mación de catarata cortical. Figura 2-4. Paciente con espondilitis anquilosante y HLA-B27 positivo con uveí- tis crónica que muestra vitritis difusa en ojo izquierdo y vítreo claro en ojo derecho. 16 O FT A LM O LO G ÍA e n l a o pi n ió nd e lo S ex pe rt o S los pacientes requirió vitrectomía posterior para con- trolar la inflamación y preservar la visión.46 Se han realizado numerosos estudios para evaluar el resultado visual y las complicaciones de la uveítis en pacientes Hla-B27-positivos y Hla-B27-negativos con resultados contradictorios. Mientras algunos es- tudios han mostrado resultados favorables cuando se comparan con pacientes Hla-B27-negativos,47,48 otros han encontrado lo opuesto,18 y algunos otros no han encontrado diferencias entre los dos grupos.44, 49 algunos de estos hallazgos contradictorios pudie- ron resultar de diferencias en la duración del segui- miento y de los criterios de diagnóstico e inclusión. en particular, la comparación entre casos Hla-B27-posi- tivos contra un grupo heterogéneo de casos Hla-B27- negativos hace difícil la evaluación del efecto del haplotipo Hla-B27. para minimizar los factores de confusión del grupo Hla-B27-negativo, power et al. compararon a pacientes Hla-B27-positivos contra un grupo homogéneo de pacientes Hla-B27-negativos con uveítis anterior idiopática no asociada con enfer- medad primaria ocular o sistémica alguna.18 en este estudio, se encontró que los pacientes con uveítis aso- ciada al Hla-B27 sufrieron un mayor número de com- plicaciones y peor pronóstico visual que los pacientes Hla-B27-negativos.18 por ejemplo, el edema macular quístico fue cinco veces más frecuente en pacientes Hla-B27-positivos que en los negativos. además, la necesidad del uso de esteroides sistémicos fue ocho veces mayor en pacientes Hla-B27-positivos que en los negativos.18 Tratamiento en la mayoría de los casos, el tratamiento de las uveítis asociadas al Hla-B27 es simple, involucran- do la aplicación tópica de esteroides. el acetato de prednisolona al 1% administrado inicialmente cada hora, es el esteroide más eficaz hoy en día para con- trolar rápidamente la inflamación intraocular.50 la duración promedio del tratamiento es de cuatro a ocho semanas. aunque los esteroides tópicos están asociados con riesgos de formación de cataratas, glaucoma secundario y mayor susceptibilidad a in- fecciones, un curso corto de los mismos posee muy bajos riesgos.50 debido a la naturaleza recurrente de la uveítis, es importante que el paciente tenga siempre a la mano un frasco de prednisolona para iniciar inmediatamente el tratamiento intensivo, en el entendimiento de que debe acudir al oftalmólogo para revisión dentro de los primeros dos días de iniciados los síntomas. los antiinflamatorios no esteroides tópicos han sido empleados como coadyuvante en el tratamien- to de la uveítis anterior aguda, sobre todo para evitar la formación de edema macular quístico.51 además, se debe administrar un agente midriático-ciclopléjico para aliviar el dolor ocasionado por el espasmo ciliar inducido por la inflamación y para evitar la formación de sinequias posteriores del iris durante la fase aguda de la inflamación. en casos de ataques de uveítis más graves con for- mación de membranas fibrinoides, cuerpos plasmoi- des, hipopión, y cuando hay afectación del segmen- enfermedad sistémica relación prevalencia proporción de pacientes proporción de pacientes asociada (Spa) varón:mujer del Hla-B27 (%) con Spa que desarrollan con uaa que desarrollan uaa (%) Spa (%) espondilitis anquilosante 3:1 90 20 - 30 15 – 50 55 – 90 en uaa Hla-B27 artritis reactiva 5:1 40 - 80 12 - 37 2 – 25 (síndrome de reiter) 8 – 21 en uaa Hla-B27 artritis soriásica 1:1 40 - 50 7 - 16 0 – 2 3 – 4 en uaa Hla-B27 espondiloartropatía 1:2.4 70 — 4 – 12 5 – 21 en uaa Hla-B27 enteropatía artropática nc 35 - 75 2 - 9 2 – 3 1 – 7 en uaa Hla-B27 * Modificado de: chang JH, Mccluskey, Wakefield d. acute anterior uveitis and Hla-B27. Surv Ophthalmol 2005; 50:364-388. Spa = espondiloartropatía seronegativa; uaa = uveítis anterior aguda; nc = no conocida Cuadro 2-1. asociación entre espondiloartropatías seronegativas, el haplotipo Hla-B27 y uveítis anterior aguda* 17 Ser ie pa r a la ed u c a c ió n M éd ic a c o n tin u a en o fta lM o lo g ía Libro 7. Uveítis to posterior, es necesario añadir al régimen tópico, la inyección periocular (subtenon o transeptal) de este- roides (p. ej., 40 mg de acetónido de triamcinolona o metilprednisolona de depósito).52 esta modalidad terapéutica es especialmente útil para el edema ma- cular quístico. en algunos casos, debe considerarse la administración de prednisona (1 mg/kg/día) oral du- rante cuatro a seis semanas para controlar el proceso inflamatorio.53 en casos en los que el curso clínico se caracteriza por ataques recurrentes de uveítis con una frecuencia mayor a tres a cinco por año, y cuando la actividad in- flamatoria de la enfermedad sistémica asociada (p. ej., espondilitis anquilosante, artritis reactiva) lo amerite, se deberá administrar quimioterapia inmunosupreso- ra, especialmente antimetabolitos como: metotrexato, azatioprina y micofenolato mofetilo.18 recientemente se ha sugerido el uso de agentes biológicos que inhiben la acción de la citocina pronfla- matoria tnf-α, y que han mostrado su eficacia en el tratamiento de la espondilitis anquilosante,54-56 la en- fermedad de crohn,57 la artritis soriásica58 y la artritis idiopática juvenil59 pueden ser útiles en el tratamiento de la uveítis asociada al Hla-B27.60 Sin embargo, por el alto costo de los biológicos y los potenciales efectos adversos de los mismos, estos inmunomoduladores sólo deberán considerarse en casos graves, o en los que la Spa asociada requiera un manejo a largo plazo, pero no parecen estar indicados en el tratamiento del caso ordinario de uveítis por Hla-B27.61 Referencias 1. chang JH, Mccluskey, Wakefield d. acute anterior uveitis and Hla-B27. 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