Causas Moleculares de la enfermedad de Alzheimer

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Causas Moleculares de la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno progresivo que hace que las células del cerebro se consuman (degeneren) y mueran. La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia, una disminución continua de las habilidades de pensamiento, comportamiento y sociales que altera la capacidad de una persona para funcionar de manera independiente. La pérdida de la memoria es el síntoma clave de la enfermedad de Alzheimer. Uno de los signos precoces de la enfermedad suele ser la dificultad para recordar eventos o conversaciones recientes. A medida que la enfermedad avanza, las alteraciones de la memoria empeoran y se manifiestan otros síntomas. (1)
Hoy en día, la EA representa la forma más común de demencia en personas adultas. La incidencia aumenta con la vida media de la población afectando entre el 47 y 50% de los mayores de 85 años. En las últimas décadas, la población mundial ha sufrido importantes cambios en su estructura por edades, sobre todo en los países desarrollados. Así, y debido al progresivo envejecimiento de la población mundial y al aumento creciente de la esperanza de vida media se estima que, en el año 2020, tan solo en los países desarrollados, en torno a los siete millones de personas se vean afectadas por esta enfermedad, por todo ello el impacto no solo social sino también económico que esta enfermedad está suponiendo para nuestra sociedad es muy grande. (2)
A nivel celular y molecular, en esta enfermedad también se observa un estrés oxidativo aumentado, respuestas inflamatorias amplificadas y una desregulación del homeostasis del calcio. (3)
 La neuropatología de la EA es muy compleja y aún no está del todo esclarecida. Existen numerosas hipótesis que intentan explicar los mecanismos patológicos de la enfermedad. Una de esas hipótesis indica que los pacientes con EA muestran pérdida de la actividad colinérgica en el sistema nervioso central. El cerebro de estos pacientes tiene concentraciones muy bajas de acetilcolina, sobre todo en áreas asociadas con la memoria y el aprendizaje, tales como el hipocampo y la corteza. La disminución de la actividad colinérgica afecta la transmisión sináptica e inicia un proceso inflamatorio. Sin embargo, esta teoría necesita ser investigada más profundamente. (4)
Hipótesis de la cascada amiloide:
Otra hipótesis sugerida es la de la cascada amiloide: en un cerebro normal se produce un péptido denominado β-amiloide (Aβ) que tiene dos isoformas Aβ40 y Aβ42. Aβ42 es más hidrofóbica, más propensa a formar agregados, se considera una isoforma neurotóxica y es el componente mayoritario de las placas seniles. En condiciones fisiológicas se produce sobre todo Aβ40, mientras que los pacientes con EA tienen una elevada producción de Aβ42. Muchos estudios han encontrado que una sobreproducción de este péptido tiene efectos neurotóxicos. Se ha comprobado la formación de placas seniles con depósitos extracelulares Aβ y ovillos neurofibrilares intraneuronales (NTFs) que contienen a la proteína tau hiperfosforilada. Sin embargo, aunque una sobreproducción Ab tiene un efecto negativo sobre las células nerviosas, bajas concentraciones pueden potenciar a largo plazo el hipocampo y mejorar la memoria. (4)
A pesar de solo diferenciarse en dos aminoácidos, ambos péptidos tienen propiedades fisicoquímicas diferentes. βA42 tiene una mayor tendencia a polimerizar, formando oligómeros solubles que a su vez se agregan en protofibrillas, aun solubles, pero ya con la conformación terciaria de hoja β plegada característica de todos los péptidos amiloides. De forma fisiológica su concentración está estrechamente regulada, existiendo un equilibrio entre su generación y su eliminación por parte de enzimas degradadoras como la neprilisina, la enzima degradadora de insulina (EDI) y la enzima convertidora de la angiotensina I (ECA1). Así, esta teoría postula que el desequilibrio entre la formación y la eliminación de βA y su posterior acumulación es el desencadenante de una serie de eventos negativos (disfunción sináptica, inflamación glial, hiperfosforilación, agregación de τ en ovillos), lo que desemboca en la muerte neuronal. (5)
La deposición de Aβ en el cerebro se asocia a una respuesta inflamatoria con niveles aumentados de citoquinas proinflamatorias, de componentes del complemento y de proteínas de fase aguda. Además, Aβ activa la microglia ocasionando una respuesta inflamatoria con una liberación aumentada de citoquinas neurotóxicas, produciendo daño oxidativo e induciendo mecanismos de apoptosis. Los astrocitos también producen muchos mediadores inflamatorios. (3)
Científicos del IRB Barcelona (6) con investigadores de la Universidad de Barcelona, demostraron que la beta amiloide no hace daño cuando está sola sino cuando se agrupa consigo misma, hasta que forman las denominadas fibras amiloides. Trataron neuronas de ratón en cultivo con muestras de agregados obtenidas a diferentes tiempos del proceso de agregación. El momento en el que observaron máxima mortalidad de neuronas, cerca del 60%, se daba cuando había en el cultivo agregados intermedios de beta amiloide que habían desarrollado un cierto grado de estructura.
Alteración del homeostasis del Calcio y su relación con la enfermedad de Alzheimer:
La alteración en los niveles del calcio, puede ocasionar un aumento crónico del calcio intracelular. El nivel del calcio es utilizado por las neuronas para controlar una serie de funciones incluyendo la excitabilidad de la membrana, la liberación de neurotransmisores, la expresión génica, el crecimiento celular, la diferenciación, la formación de radicales libres y la muerte celular. Cambios sostenidos en la señalización del calcio, y específicamente un aumento significativo del calcio intracelular en forma crónica, ocurren previo al declive cognitivo y a la muerte neuronal significativa en la EA. (3)
El Ca2+ es un segundo mensajero en el organismo. La concentración de Ca2+ extracelular es mayor que la intracelular. Ab puede interrumpir los canales de calcio en la membrana, aumentar el influjo y provocar un desequilibrio de este ion. Altas concentraciones de calcio intracelular resultan en toxicidad y posteriormente en muerte celular. La ruptura del homeostasis del calcio puede tener efectos secundarios, como peroxidación lipídica y generación de especies reactivas de oxígeno. Con el tiempo, se reduce la integridad sináptica. (4)
Un nivel aumentado de calcio intracelular, y por ende de la señalización a través del mismo, activa proteasas que degradan proteínas involucradas en el aprendizaje y en la memoria. La desregulación prolongada del calcio ocasiona estrés oxidativo por acumulación de radicales libres del oxígeno (ROS), disfunción mitocondrial y muerte neuronal. (3)
Rol de la proteína Tau en la enfermedad de Alzheimer:
Las neuronas tienen en general una forma muy polarizada con un cuerpo (o soma), dendritas y una larga prolongación llamada axón. En el soma se sintetizan las proteínas, que después son trasladadas al axón para poder ser usadas en la transmisión del impulso nervioso. Para llegar, se desplazan sobre un andamiaje constituído por unas estructuras tubulares que forman una especie de vía, denominadas microtúbulos, por la que se mueve el transporte neuronal. La función de la proteína Tau está relacionada justamente con su unión a los microtúbulos, debido a que el pegado contribuye a la estabilidad y permite el movimiento de cargas sobre ellos, ya sea desde el soma hacia el axón o viceversa. (7)
Las neuronas producen varias formas de Tau, especialmente dos llamadas 3R y 4R. Durante el desarrollo hay niveles muy altos de 3R y muy bajos de 4R, pero que alcanzan una proporción de 50 y 50 por ciento en el cerebro adulto, sin embargo, hay un desbalance en esas proporciones en ciertas enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, en el Alzheimer se observa una mayor proporción de 3R o de 4R. (7)
Tau es una de las dos proteínas, junto con la β-amiloide, que forman grupos inusuales en los cerebros de las personascon enfermedad de Alzheimer. Los depósitos de Tau se encuentran dentro de las neuronas, donde se cree que las inhiben o matan. (8) 
Su potencial neurotóxico se origina a partir de su fosforilación, originando tau hiperfosforilado, que causa una disrupción del citoesqueleto microtubular, afectando el transporte axoplásmico. Tau hiperfosforilado se autoagrega y polimeriza en estructuras cada vez mayores dando origen a los filamentos helicoidales pareados (PHFs, del inglés "paired helical filaments") y a los filamentos rectos (SF, del inglés "straight filaments") que forman los ovillos neurofibrilares (NFTs del inglés "neurofibrillary tangles") intracelulares y característicos de la EA. (3)
Estrés oxidativo y Neurodegeneración, componentes clave en la enfermedad de Alzheimer:
El péptido Aβ insertado en la membrana podría inducir directamente estrés oxidativo por medio de la metionina en la posición 35 del péptido. Este aminoácido formaría un radical, metionina sulfóxido, que ocasionaría la subsecuente peroxidación lipídica. Los investigadores Butterfield, Swomley y Sultana han mostrado que la metionina 35 es crítica para el estrés oxidativo y para la neurotoxicidad utilizando modelos de mamíferos. El cerebro es muy susceptible al estrés oxidativo debido a su alta demanda energética, su alto consumo de oxígeno,
las grandes cantidades de ácidos grasos poliinsaturado (capaces de sufrir peroxidación), los bajos niveles de enzimas antioxidantes y su alto contenido de hierro. (9)
La inflamación (y los anticuerpos incluso auto-inmunes) en el cerebro también es desencadenada por neurotoxinas si/cuando son capaces de pasar a través de la barrera hematoencefálica comprometida, una membrana selectivamente permeable que sólo debe permitir el paso de los nutrientes al cerebro. En última instancia, todo esto se traduce en, y es el resultado del estrés oxidativo. (3)
Referencias Bibliográficas:
1. Mayo Clinic [Internet] Rochester (MN): Mayo Clinic; 2019. Enfermedad de Alzheimer; 2019 Feb 05 [consultado 2019 mayo 2]. Disponible en: https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/alzheimers-disease/symptoms-causes/syc-20350447
2. Castro A, Martínez A. La enfermedad de Alzheimer: Bases moleculares y aproximaciones terapéuticas. AEC [Internet]. 2014 [consultado 2019 mayo 2]. Disponible en: http://www.aecientificos.es/empresas/aecientificos/intereshtml/alzheimer/alzheimer.htm
3. Carvajal C. Biología molecular de la enfermedad de Alzheimer. Asociación Costarricense de Medicina Legal y Disciplinas Afines [Internet]. 2016 [consultado 2019 mayo 2]. Disponible en: http://www.scielo.sa.cr/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1409-00152016000200104
4. Albert M. Patogenia y tratamientos actuales de la enfermedad de Alzheimer. Revista Cubana de Farmacia [Internet]. 2014 [consultado 2019 mayo 2]. Disponible en:http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-75152014000300016
5. Pedrosa M. Mecanismos bioquímicos de la Enfermedad de Alzheimer: Aproximaciones terapéuticas. Universidad Complutense de Madrid. [trabajo final de grado en Internet]. 2015 [consultado 2019 mayo 2]. Disponible en: https://eprints.ucm.es/48825/
6. Institute for Research in Biomedicine. Cerco a la beta amiloide, proteína clave del Alzheimer. [Internet]. Barcelona. 2014 [consultado 2019 mayo 2]. Disponible en: https://www.irbbarcelona.org/es/news/cerco-a-la-beta-amiloide-proteina-clave-del-alzheimer
7. Belluscio A. El rol de la proteína Tau en las enfermedades neurodegenerativas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. [Internet] Buenos Aires. 2017 [consultado 2019 mayo 2]. Disponible en: https://www.conicet.gov.ar/el-rol-de-la-proteina-tau-en-las-enfermedades-neurodegenerativas/
8. Wadman M. Alzheimer’s protein may spread like an infection, human brain scans suggest. Science. American Association for the Advancement of Science [Internet] DC: USA. 2018. [consultado 2019 mayo 2]. Disponible en: https://www.sciencemag.org/news/2018/01/alzheimer-s-protein-may-spread-infection-human-brain-scans-suggest
9. Nasser J. Enfermedad de Alzheimer y estrés oxidativo: mirando los hechos. Temas sobre Salud. [Internet] Albacete. 2016 [consultado 2019 mayo 2]. Disponible en: https://temassobresalud.com/enfermedad-de-alzheimer-y-estres-oxidativo/