Drogas_Simpaticomimeticas_Farmacologia_2

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SIMPATICOMIMÉTICO
En farmacología, las sustancias simpaticomiméticos simulan los efectos de la hormona Epinefrina (adrenalina) y la hormona/neurotransmisor norepinefrina (noradrenalina). Los medicamentos simpaticomiméticos elevan la presión sanguínea y tienden a ser bases débiles. La Epinefrina es sintetizada por el cuerpo de la norepinefrina causando estimulación del sistema nervioso central, por ello, las aminas simpaticomiméticos caen dentro de un grupo de drogas estimulantes. Muchos de ellos tienen acciones terapéuticas y pueden potencialmente causar abuso de sustancias, inducir tolerancia y drogodependencia.
MECANISMOS DE ACCIÓN
Las drogas simpaticomiméticos actúan por mecanismos precursores de la síntesis de catecolaminas, bloqueando el transportador de la norepinefrina, siendo agonistas de receptores adrenérgicos, por la inhibición del metabolismo tanto de la Epinefrina como de la norepinefrina y/o por inhibición colinérgica.
Precursor de síntesis
Los precursores en la síntesis de las catecolaminas estimulan las cascadas de producción de las catecolaminas, tal como lo hace el medicamento levodopa.
Bloqueo del transportador de norepinefrina
Los clásicos medicamentos simpaticomiméticos son las anfetaminas (incluyendo el MDMA) y la cocaína, los cuales actúan bloqueando y revirtiendo la actividad del transportador de la norepinefrina (NET). El NET es una proteína transportadora que se encuentra sobre la superficie de algunas células y que reduce la concentración de adrenalina y noradrenalina del espacio extracelular hacia el interior de la célula, terminando así los efectos de la señalización celular.
Agonismo del receptor adrenérgico
Artículo principal: Agonista adrenérgico
La estimulación directa de los receptores adrenérgicos α y β puede producir efectos simpaticomiméticos. El Albuterol es un ejemplo clásico de un agonista directo del receptor adrenérgico β2.
Inhibición del metabolismo de la Epinefrina y norepinefrina
La inhibición del metabolismo de la Epinefrina y norepinefrina puede producir efectos simpaticomiméticos. Ambas hormonas son metabolizadas principalmente por la enzima monoamino oxidasa (MAO). Los inhibidores de monoamino oxidasa se usan para aliviar ciertos tipos de depresión mental por medio de este mecanismo. Los inhibidores de la enzima catecol-O-metil transferasa pueden igualmente disminuir el metabolismo de la Epinefrina y norepinefrina.
Inhibición colinérgica
Artículo principal: Anticolinérgico
Las drogas simpaticomiméticos pueden actuar inhibiendo el sistema de oposición del sistema nervioso simpático, es decir, al sistema nervioso parasimpático. Ocurre al inhibir los efectos de la acetilcolina al inhibir su liberación de la vesícula sináptica (como lo hace la toxina botulínica) o siendo antagonista de los receptores colinérgicos (tal como la atropina, escopolamina y la tubocurarina).
CLASIFICACIÓN
No catecolamínicos con acción sobre los receptores α1
Por vías sistémica y tópica
Fenilefrina
Fenilpropanolamina
Etilefrina
Por vía tópica exclusivamente
Oximetazolina
Xilometazolina
Tramazolina
No catecolamínicos con acción sobre los receptores β2
Broncodilatadores
Salbutamol
De acción corta
Salbutamol
Terbutalina
Fenoterol
De acción prolongada
Salmeterol
Formoterol
Reacciones cruzadas
Ciertas sustancias como la cocaína tienen también efectos sobre la dopamina y algunas como el MDMA afectan a la serotonina.
RECEPTOR ADRENÉRGICO
Los receptores adrenérgicos o adrenoreceptores son una clase de receptores asociados a la proteína G, los cuales son activados por las catecolaminas adrenalina (Epinefrina) y noradrenalina (norepinefrina).
Existen muchas células que poseen estos receptores y, la unión de un agonista adrenérgico causará, por lo general, una respuesta simpaticomimético, como la reacción de pelea o huida. Por ejemplo, la frecuencia cardíaca aumentará y las pupilas se dilatarán, se movilizará la energía corporal y la sangre fluirá a órganos esenciales.
Tipos
Existen varios tipos de receptores adrenérgicos divididos en dos grupos principales, los receptores alfa (α) y los receptores beta (β).
Receptores α: se unen con Epinefrina y norepinefrina. La Fenilefrina es un agonista selectivo del receptor α1. Existen dos subtipos, el receptor α1 y el receptor α2.
Receptores β: asociados a proteínas G y que activan a la adenil ciclasa. Los agonistas que se unen a los receptores β producen un incremento en la concentración intracelular del segundo mensajero AMPc.
Función
La Epinefrina actúa tanto con los receptores α y β causando vasoconstricción y vasodilatación respectivamente.3 Aunque se sabe que los receptores α son menos sensibles a la Epinefrina, cuando se activan, se sobreponen a la vasodilatación mediada por los adrenoreceptores β. El resultado es tal que a concentraciones circulantes elevadas de Epinefrina causan vasoconstricción. A niveles circulantes bajos de Epinefrina, la estimulación de receptores β predomina, produciendo vasodilatación general.
El mecanismo de la acción de los receptores adrenérgicos se fundamenta en la molécula acoplada al receptor en el lado intracelular de la membrana plasmática. Los ligandos para el receptor α1 y el receptor α2 son la adrenalina y la noradrenalina. Un receptor α1 tiende a unirse a una proteína Gq, resultando en un incremento del Ca2+ intracelular causando así la contracción de la musculatura lisa. Los receptores adrenérgicos α2, a su vez, se unen con una proteína Gi, que reduce la actividad del AMPc, produciendo así la relajación del músculo liso. Los receptores β se unen a la proteína Gs1 y aumenta la actividad intracelular del AMPc, resultando en contracción del músculo cardíaco, relajación del músculo liso y Glucogenólisis.
RECEPTORES α
Los receptores α comparten varias funciones en común, aunque también tienen efectos individuales. Los efectos comunes (o que aún no se han especificado) incluyen:
Vasoconstricción de las arterias del corazón (arteria coronaria).
Vasoconstricción de venas.
Disminución de la motilidad del músculo liso en el tracto gastrointestinal.
Receptores α1
Artículo principal: Receptor adrenérgico alfa 1
Los receptores adrenérgicos α1 son miembros de la súper familia de receptores asociados a la proteína G. Al ser activados por su ligando, una proteína heterotrimérica G, llamada Gq activa a la fosfolipasa C, que causa un aumento en el Inositol trifosfato (IP3) y el calcio. Ello conduce a la iniciación de otros efectos.
Las acciones específicas del receptor α1 principalmente incluyen la contracción del músculo liso. Causa vasoconstricción de muchos vasos sanguíneos incluyendo los de la piel, el riñón (arteria renal) y el cerebro. Otras regiones donde se afecta la contracción del músculo liso son:
Coronarias
Uréter
Vasos deferentes
Músculo liso
Útero (embarazo)
Esfínter uretral
Bronquiolos (aunque no tan fuerte como el efecto del receptor β2en los bronquiolos)
Otros efectos adicionales incluyen la Glucogenólisis y la gluconeogénesis del tejido adiposo y el hígado, así como un aumento de la secreción por parte de glándulas salivales y la reabsorción de sodio en los riñones. Algunos antagonistas pueden ser usados en la terapia de la hipertensión.
Receptores α2
Artículo principal: Receptor adrenérgico alfa 2
Los receptores adrenérgicos α2 son miembros de una familia de receptores asociados a la proteína G. Con su activación, una proteína heterotrimérica G, llamada Gi inactiva a la adenil ciclasa, que a su vez produce una disminución del segundo mensajero intracelular AMPc lo que conlleva a la apertura de un canal de K+. En otros sitios promueve el intercambio Na+/K+ y estimula la Fosfolipasa Cβ2 que moviliza el Ácido Araquidónico y aumenta Ca++.
Existen tres subtipos homólogos de los receptores α2: α2A, α2Β, y α2C.
Las acciones específicas de los receptores α2 incluyen:
Inhibición de la liberación de insulina del páncreas;
Inducción de la liberación de glucagón del páncreas;
Contracción de los esfínteres del tracto gastrointestinal;
Agregación plaquetario;
Inhibición de la descarga de noradrenalina y acetilcolinaVasoconstricción.
Receptores β
La activación de los tres subtipos de receptores beta (asociados a la vía de las proteínas Gs) produce estimulación del adenil ciclasa y aumento de la conversión de ATP en AMPc.
Receptores β1
Artículo principal: Receptor adrenérgico beta 1
El receptor β1 es el receptor predominante en el corazón que produce efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos. Las acciones específicas de los receptores β1incluyen:
Aumento del gasto cardiaco al aumentar la frecuencia cardíaca y al aumentar el volumen expelido en cada contracción cardíaca por medio del aumento en la fracción de eyección.
Liberación de renina de las células yuxtaglomerulares.
Receptores β2
Artículo principal: Receptor adrenérgico beta 2
El receptor β2 es un receptor polimórfico y es el receptor adrenérgico predominante en músculos lisos que causan relajación visceral. La estructura cristalográfica en tres dimensiones del receptor adrenérgico β29 y sus funciones conocidas incluyen:
Relajación de la musculatura lisa, por ejemplo, en los bronquios;
Relajación del esfínter urinario, gastrointestinales y del útero grávido;
Relajación de la pared de la vejiga urinaria;
Dilatación de las arterias del músculo esquelético;
Glucogenólisis y gluconeogénesis
Secreciones aumentadas de las glándulas salivales;
Inhibición de la liberación de histamina de los mastocitos;
Aumento de la secreción de renina del riñón.
Lipolisis en el tejido adiposo.
Receptores β3
Es el receptor adrenérgico que predominantemente causa efectos metabólicos, por lo que las acciones específicas del receptor β3 incluyen, por ejemplo, la estimulación de la Lipolisis del tejido adiposo.