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1 “FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR II” UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN MARTÍN FACULTAD DE MEDICINA HUMANA ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA INTEGRANTES • APAESTEGUI REÁTEGUI FIORELLA ESTER • ARPASI SINTI CESAR ALONSO • BARTRA VELA CELESTE CONCEPCION • CHISTAMA ANGULO CAROLINA • LLANOS MUÑOZ, JIMMY SAUL • NEYRA DAVILA JOSE DANIEL • PAREDES BERNALES JHORDAN ALEXIS • PORTOCARRERO ALARCÓN FRANZ LOUIS • RAMIREZ ROJAS ZAHIR ALBIERY • RUIZ VILLALOBOS JOSAFAT ABRAHAM • VÁSQUEZ TELLO CLAUDIA LILIANA CURSO Farmacología DOCENTE DR. SERGIO DENNIS AGUILAR MELIN CICLO V 2022 “Año del Fortalecimiento de la Soberanía Nacional” 2 ÍNDICE “Año del Fortalecimiento de la Soberanía Nacional” ................................................................................. 1 1. ANTIANGIOSOS. .............................................................................................................................. 3 1.1. Generalidades. ....................................................................................................................... 3 1.2. Tipos de angina. .................................................................................................................... 3 1.3. Estrategia de Tratamiento.................................................................................................... 5 1.4. Bloqueadores B – Adrenérgicos. .......................................................................................... 5 1.5. Bloqueadores de canales de Calcio o Antagonistas Cálcicos. .......................................... 10 1.6. Nitratos Orgánicos. ............................................................................................................. 18 1.7. Bloqueadores de los Canales de Sodio o Bloqueadores sódicos. ..................................... 22 2. ANTIARRITMICOS. ......................................................................................................................... 22 2.1. Introducción a las Arritmias. ............................................................................................. 22 2.2. Fármacos Antiarrítmicos Clase I ....................................................................................... 31 2.3. Fármacos Antiarrítmicos: CLASE II ................................................................................ 34 2.4. Fármacos Antiarrítmicos: CLASE III .............................................................................. 34 2.5. Fármacos Antiarrítmicos CLASE IV: Verapamilo y Diltiacem ..................................... 37 2.6. Otros Fármacos Antiarrítmicos ......................................................................................... 38 3. FÁRMACOS IONOTRÓPICOS .............................................................................................................. 38 3.1. Introducción. ............................................................................................................................ 38 3.2. Orden de la terapéutica ........................................................................................................... 41 BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................................................ 42 file:///C:/Users/NEYRA/Desktop/FARMACOLOGÍA%20GRUPO%2002.docx%23_Toc105261472 file:///C:/Users/NEYRA/Desktop/FARMACOLOGÍA%20GRUPO%2002.docx%23_Toc105261472 3 FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR II 1. ANTIANGIOSOS. 1.1.Generalidades. La enfermedad arterial coronaria aterosclerótica, también conocida como enfermedad de las arterias coronarias o cardiopatía isquémica, es la causa más común de muerte en todo el mundo. Las lesiones ateroscleróticas en las arterias coronarias obstruyen el flujo sanguíneo, lo que provoca un desequilibrio en el suministro de oxígeno al músculo cardíaco, que puede manifestarse como angina estable o síndrome coronario agudo (infarto de miocardio o angina inestable). El espasmo del músculo liso vascular también obstruye el flujo de sangre al corazón, lo que reduce la perfusión y provoca isquemia y angina. La angina típica es un dolor torácico repentino, intenso e intenso que puede irradiarse al cuello, la mandíbula, la espalda y los brazos. Todos los pacientes con cardiopatía isquémica y angina deben recibir atención médica guiada enfocada en cambios de estilo de vida. (1) 1.2.Tipos de angina. Hay tres modos de angina: 1) angina estable inducida por esfuerzo, Clásica o típica; 2) Angina inestable y 3) Angina de Prinzmetal, variante vasoespasmo o descansar. Son causados por combinaciones variables de aumento de la demanda. El suministro de oxígeno al miocardio y la perfusión miocárdica disminuyen. 1. Angina estable, angina inducida por esfuerzo, angina clásica o típica La angina clásica o clásica es la forma más común de angina. Por lo general, se caracteriza por un breve ardor, pesadez u opresión en el pecho. Algunos ataques isquémicos pueden presentarse con síntomas "atípicos", como fatiga, náuseas o sudoración, mientras que otros pueden estar asociados con cualquier presentación atípica sintomática (angina asintomática), más a menudo en mujeres, diabéticos y adultos mayores. La angina clásica es una disminución de la perfusión coronaria debido a la obstrucción fija de las arterias coronarias provocada por la aterosclerosis. El aumento de la demanda de oxígeno del miocardio, como el producido por la actividad física, el estrés o la 4 excitación emocional, o cualquier otra causa que aumente la carga de trabajo del corazón, puede inducir isquemia. La angina típica se puede aliviar rápidamente con reposo o tomando nitroglicerina. La cantidad de esfuerzo necesario para inducir el dolor torácico no cambia con el tiempo y la angina se denomina "angina estable". (2) 2. Angina inestable. La angina inestable es dolor en el pecho ocurre con frecuencia, duración e intensidad crecientes, y puede precipitarse con un esfuerzo de disminución gradual. La angina inestable está indicada por cualquier episodio de angina que dure más de 20 minutos en reposo, cualquier angina de nueva aparición, cualquier angina crescendo o incluso la aparición repentina de disnea. El reposo o la nitroglicerina no alivian los síntomas La angina inestable es una Síndrome coronario agudo, que requiere hospitalización y tratamiento adicional. Avances en el fortalecimiento de la prevención del infarto de miocardio y la muerte. ". (2) 3. Angina de Prinzmetal, variante, vasoespástica o en reposo. La angina Prinzmetal es un tipo raro de angina episódica que ocurre en reposo como resultado de la reducción del flujo sanguíneo al músculo cardíaco debido a un espasmo coronario. Aunque las personas con este tipo de angina pueden tener aterosclerosis coronaria. En particular, los ataques de angina no se asociaron con la actitud física, la frecuencia cardíaca o la presión arterial. La angina primaria por lo general responde rápidamente a los vasodilatadores coronarios como la nitroglicerina y los bloqueadores de los canales de calcio. (1) 4. Síndrome coronario agudo Es una urgencia que suele resultar de la rotura de una placa aterosclerótica y una trombosis parcial o completa de una arteria coronaria. Si el trombo ocluye la mayoría de los vasos sanguíneos y si la oclusión no se trata, la consecuencia puede ser necrosis del músculo cardiaco: El infarto de miocardio (necrosis) se tipifica por aumentos en las concentraciones séricas de biomarcadores como troponinas y creatina cinasa. El síndrome coronario agudo puede presentarse como infarto de 5 miocardio con elevación del segmento ST, infarto de miocardio sin elevacióndel segmento ST o como angina inestable. [Nota: en la angina inestable, no hay aumentos en los biomarcadores de necrosis miocárdica]. ". (1) 1.3.Estrategia de Tratamiento. Suelen usarse cuatro tipos de fármacos, para el manejo de los pacientes con angina estable: β-bloqueadores, bloqueadores de los canales de calcio, nitratos orgánicos y el fármaco bloqueador de los canales de sodio, ranolazina . Estos agentes ayudan a equilibrar la demanda y el suministro de oxígeno cardiaco al afectar la presión arterial, el retorno venoso, la frecuencia cardiaca y la contractilidad. Se utilizan en el tratamiento de la angina en pacientes con enfermedades concomitantes y se proporciona un algoritmo de tratamiento para pacientes con angina estable. (1) 1.4.Bloqueadores B – Adrenérgicos. Disminuyen las demandas de oxígeno del miocardio al bloquear los receptores β1 , lo que resulta en una disminución de la frecuencia cardiaca, la contractilidad, el gasto cardiaco y la presión arterial. Estos agentes reducen la demanda de oxígeno miocárdico durante el esfuerzo y en reposo. Como tal, pueden reducir tanto la frecuencia como la gravedad de las crisis de angina. Los β-bloqueadores pueden usarse para aumentar la duración y tolerancia del ejercicio en pacientes con angina inducida por el esfuerzo. (1) Los β-bloqueadores se recomiendan como el tratamiento antianginoso inicial en todos los pacientes a menos que esté contraindicado, la excepción a la regla es la angina vasoespástica, en la que los β-bloqueadores son ineficaces y pueden empeorar los síntomas. Los β-bloqueadores reducen el riesgo de muerte e infarto de miocardio en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio previo y también disminuyen la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de expulsión reducida. (1) Tabla: Propiedades farmacocinéticas de los principales bloqueadores beta 6 Tabla: Clasificación de los principales β-bloqueadores Adrenérgicos A. Cardioselectivos: Practolol: fármaco bloqueador de los receptores β1 (o sea "cardioselectivo") , es decir que sus acciones son específicas en el corazón antes de llegar a ser efectivas en el pulmón y suele ser usado para el tratamiento de emergencias causadas por trastornos del ritmo cardíaco. Acebutolol: se usa para tratar la hipertensión, funciona al relajar los vasos sanguíneos y la disminución de la frecuencia cardíaca para mejorar el flujo sanguíneo y disminuir la presión arterial. Atenolol: Se usa para tratar la hipertensión, también para prevenir la angina (dolor en el tórax) y para el tratamiento de los ataques cardíacos. Funciona al relajar los vasos sanguíneos y la disminución de la frecuencia cardíaca para mejorar el flujo sanguíneo y disminuir la presión arterial. Metoprolol: Se usa para tratar la presión arterial alta, prevenir la angina de pecho y para tratar los ataques cardíacos. El metoprolol se usa también en combinación con otros medicamentos, para tratar la insuficiencia cardíaca. Funciona al relajar los vasos sanguíneos y la disminución de la frecuencia cardíaca para mejorar el flujo sanguíneo y disminuir la presión arterial. B. No cardioselectivos Pindolol: Para tratar la hipertensión. viene envasado en forma de tabletas para tomar por vía oral. Por lo general, se toma 2 veces al día. Oxprenolol: Este fármaco se utiliza para la hipertensión arterial, angina de pecho, arritmias cardíacas y el tratamiento de los síntomas asociados al estrés, como la taquicardia. Mepindolol: es el nombre genérico de un medicamento que actúa como antagonista de los receptores beta-adrenérgicos y es uno de los beta bloqueantes que tiene afinidad tanto por receptores beta-1 como beta-2. Se usa para el tratamiento de la angina de pecho, la hipertensión arterial1. Timolol: Se usa para el tratamiento de la glaucoma porque reduce la presión intraocular. Propanolol: se utiliza para tratar hipertensión arterial, ritmo cardíaco irregular, feocromocitoma (tumor en una pequeña glándula cerca de los riñones), ciertos https://es.wikipedia.org/wiki/F%C3%A1rmaco https://es.wikipedia.org/wiki/Beta_bloqueante https://es.wikipedia.org/wiki/Coraz%C3%B3n https://es.wikipedia.org/wiki/Pulmones https://es.wikipedia.org/wiki/Trastornos_del_ritmo_card%C3%ADaco https://es.wikipedia.org/wiki/Medicamento_gen%C3%A9rico https://es.wikipedia.org/wiki/Medicamento https://es.wikipedia.org/wiki/Beta_bloqueadores https://es.wikipedia.org/wiki/Receptor_adren%C3%A9rgico_beta_1 https://es.wikipedia.org/wiki/Receptor_adren%C3%A9rgico_beta_2 https://es.wikipedia.org/wiki/Angina_de_pecho https://es.wikipedia.org/wiki/Hipertensi%C3%B3n_arterial https://es.wikipedia.org/wiki/Mepindolol#cite_note-nuevobeta-1 https://es.wikipedia.org/wiki/Glaucoma 7 tipos de temblores y estenosis subaórtica hipertrófica (una enfermedad del músculo del corazón). También se usa para evitar angina (dolor de pecho), dolores de cabeza por migraña, y mejorar la supervivencia después de un infarto. Sotalol: Se usa para tratar la frecuencia cardíaca irregular. Puede causar frecuencia cardíaca irregular. Durante los tres primeros días después de comenzar a tomarlo. 1. Mecanismo de acción Los mecanismos de acción son diversos, sus causas todavía no se conocen en profundidad y se observan diferencias importantes entre agentes. La prevención de los efectos cardiotóxicos de las catecolaminas tiene un papel muy importante. También se tienen en consideración los siguientes mecanismos: ➢ Acción antihipertensiva relacionada con la reducción del gasto cardíaco, la inhibición de la producción de renina y la producción de angiotensina II, el bloqueo de los *-adrenoceptores presinápticos que aumentan la producción de noradrenalina de las terminaciones nerviosas simpáticas y reducen la actividad vasomotora central. ➢ La acción antiisquémica de los bloqueadores beta disminuye la demanda de oxígeno del miocardio al reducir el ritmo cardíaco, la contractilidad cardíaca y la presión arterial sistólica10. Además, la prolongación de la diástole asociada a la reducción de la frecuencia cardíaca podría incrementar la perfusión miocárdica. ➢ Reducción de la producción de renina y angiotensina II y producción de aldosterona por el bloqueo de los adrenoceptores β1 en las células yuxtaglomerulares renales. ➢ Mejoría de la estructura y función del ventrículo izquierdo, al reducir el tamaño del ventrículo y aumentar la fracción de eyección. Los bloqueadores beta pueden mejorar la función cardíaca debido a que: a) disminuyen la frecuencia cardíaca, prolongan el período de llenado diastólico y la duración de la perfusión coronaria diastólica; b) reducen la demanda de oxígeno miocárdica; c) mejoran la utilización energética del miocardio al inhibir la producción de ácidos grasos inducida por la catecolamina de los tejidos adiposos; d) regulan al alza los receptores ß- adrenérgicos, y e) reducen el estrés oxidativo del miocardio. ➢ El efecto antiarrítmico, resultado directo de sus efectos electrofisiológicos (disminución de la frecuencia cardíaca y de la activación espontánea de los marcapasos ectópicos, enlentecimiento de la conducción y aumento del período refractario del nodo auriculoventricular [AV]), reduce el tono simpático y la 8 isquemia miocárdica, mejora la función barorrefleja y previene la hipocaliemia inducida por las catecolaminas. ➢ Entre otros mecanismos se incluyen: la inhibición de la apoptosis cardíaca mediada por la activación de la vía β-adrenérgica14, la inhibición de la agregación plaquetaria1, la reducción del estrés mecánico impuesto a la placa que previene su rotura, la resensibilización de la vía β-adrenérgica y cambios en la expresión de genes miocárdicos, como el aumento de la adenosintrifosfatasa (ATPasa) cálcica del retículo sarcoplasmático, el ARNm y ARNm de la cadena pesada de la α- miosina y la reducciónde los valores de ARNm de la cadena pesada de la β-miosina. Por último, algunos bloqueadores beta presentan propiedades antioxidantes e inhiben la proliferación de la célula muscular lisa vascular. 2. Efectos adversos Por lo general, los inhibidores β-adrenérgicos son bien tolerados, pero pueden aparecer efectos secundarios serios, especialmente cuando se utilizan a dosis altas (4) ➢ Cardiovasculares Los bloqueadores beta reducen la frecuencia cardíaca, disminuyen el índice de activación automática de los marcapasos ectópicos cardíacos y enlentecen la conducción y aumentan el período refractario del nodo AV. Como consecuencia, pueden ser causa de bradicardia extrema y bloqueo AV. Estos efectos se observan principalmente en pacientes con disminución de la función del nodo sinusal y de la conducción del nodo AV, y rara vez al administrar bloqueadores beta por vía intravenosa a pacientes con infarto agudo de miocardio o por vía oral a pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. ➢ Metabólicos En pacientes con diabetes mellitus tipo 1, los bloqueadores beta no selectivos pueden enmascarar algunos síntomas que alertan de la hipoglucemia (temblor, taquicardia); el resto de los síntomas de la hipoglucemia (como la sudación) se mantienen. Por tanto, es preferible la administración de bloqueadores beta selectivos, al menos en pacientes dependientes de la insulina. En cualquier caso, los beneficios clínicos del tratamiento con bloqueadores beta superan los riesgos, sobre todo tras un infarto de miocardio . En un estudio, el carvedilol disminuyó la diabetes de nueva presentación en pacientes con insuficiencia cardíaca. 9 ➢ Pulmonares Los bloqueadores beta pueden poner en riesgo la vida por el aumento de la resistencia de las vías aéreas y están contraindicados en pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y broncoespasmo. En algunos pacientes afectados por esta enfermedad, el beneficio potencial de los bloqueadores beta puede superar el riesgo de empeoramiento de la función pulmonar. Sin embargo, aunque los antexcepto cuando haya un componente reactivo significativo de las vías aéreas. ➢ Efectos sobre el sistema nervioso central Los efectos sobre el SNC (fatiga, dolor de cabeza, alteración del sueño, insomnio y sueños intensos, depresión) son menos habituales con los fármacos hidrofílicos. En algunos pacientes, la fatiga puede estar relacionada con la reducción de flujo sanguíneo a los músculos esqueléticos; en otros casos puede ser secundaria a un efecto sobre el SNC. ➢ Disfunción sexual En algunos pacientes, los bloqueadores beta pueden causar o agravar la impotencia o producir pérdida de la libido. La interrupción repentina de los bloqueadores beta tras un tratamiento crónico puede provocar síntomas de rebote (p. ej., hipertensión, arritmias, agravamiento de la angina). 3. Contraindicaciones Entre las contraindicaciones para iniciar el tratamiento con bloqueadores beta se encuentran el asma, la hipotensión sintomática o la bradicardia y la insuficiencia cardíaca descompensada severa (ver más adelante). Las contraindicaciones son relativas en pacientes en los que los beneficios de la terapia pueden sobrepasar los riesgos de los efectos adversos. La EPOC sin actividad broncoespástica y la enfermedad vascular periférica no están consideradas contraindicaciones absolutas y los pacientes de alto riesgo pueden beneficiarse significativamente de esta terapia. El pindolol un agente con actividad simpaticomimética intrínseca debe evitarse en pacientes con angina y en aquellos con antecedentes de infarto de miocardio. El propranolol es el prototipo para esta clase de compuestos, pero no es cardioselectivo. Así, se prefieren otros β-bloqueadores, como metoprolol y atenolol. Todos los β- bloqueadores son no selectivos a dosis elevadas y pueden inhibir los receptores β2. Los β-bloqueadores deben evitarse en pacientes con bradicardia grave; sin embargo, pueden 10 usarse en pacientes con diabetes, enfermedad vascular periférica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, siempre y cuando se vigilan de cerca. Los β- bloqueadores no selectivos deben evitarse en pacientes con asma. 4. Interacciones medicamentosas Los bloqueadores beta pueden mostrar interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas con otros fármacos. Las sales de aluminio, la colestiramina y el colestipol pueden disminuir su absorción. El alcohol, la fenitoína, la rifampicina y el fenobarbital, así como el tabaco, inducen enzimas hepáticas de biotransformación y disminuyen las concentraciones plasmáticas y la vida media de eliminación de los bloqueadores beta lipofílicos. La cimetidina y la hidralazina pueden aumentar la biodisponibilidad del propranolol y del metoprolol al reducir el flujo sanguíneo hepático. Se deben tomar precauciones en los pacientes que están tomando verapamilo, diltiazem o distintos agentes antiarrítmicos que pueden deprimir la función del nodo sinusal o la conducción AV. Es importante no descontinuar el tratamiento con β-bloqueadores de forma abrupta. La dosis debe ajustarse de forma gradual a lo largo de 2 a 3 semanas para evitar la angina de rebote, el infarto de miocardio e hipertensión. 1.5.Bloqueadores de canales de Calcio o Antagonistas Cálcicos. 1. Concepto y Mecanismo de Acción Los antagonistas cálcicos son un grupo de drogas o fármacos, pero que comparten mecanismos de acción similares, debido a que disminuyen la velocidad de entrada del ion Ca++ a través de estructuras proteicas complejas de la membrana plasmática, llamadas canales de calcio. Los canales L regulan la entrada cálcica al músculo cardíaco y liso vascular mientras que los canales T, que casi no se encuentran en miocardio contráctil, regulan la entrada de ion Ca++ también en músculo arteriolar, nódulo sinusal y algunas células de secreción hormonal. Los AC de aplicación terapéutica en la actualidad actúan sobre canales L, y tienen como efectos generales de grupo: vasodilatación arteriolar y coronaria y potenciales acciones depresoras cardíacas mecánicas (visibles sobre todo en estudios in vitro, y muy poco en el paciente hipertenso) y eléctricas. (6) 11 Todos los bloqueadores de los canales de calcio son, por lo tanto, vasodilatadores arteriolares que causan una disminución en el tono del músculo liso y la resistencia vascular. Estos agentes afectan de forma primaria la resistencia del músculo liso arteriolar coronario y periférico. En el tratamiento de la angina inducida, los bloqueadores de los canales de calcio reducen el consumo de oxígeno miocárdico al disminuir la resistencia vascular, con lo que reducen la poscarga. Su eficacia en la angina vasoespástica se debe a la relajación de las arterias coronarias. (1) Su mecanismo de acción se resume en: La interferencia en el flujo de calcio por los canales lentos activos de la membrana celular: (1) ➢ células miocárdicas: depresión de la función miocárdica. ➢ células del sistema de conducción: enlentecimiento de los impulsos eléctricos. ➢ músculo liso vascular: reducción del tono vascular coronario y sistémico 2. Características ➢ Su acción farmacológica se debe a la inhibición de la entrada de calcio (Ca) en las células a través de los llamados canales lentos. ➢ Se conocen tres tipos diferentes de canales de calcio, pero todos los medicamentos del grupo actúan sobre el mismo, el canal L. ➢ Son inhibidores muy selectivos, ya que interfieren en los canales lentos de calcio a dosis que no tienen efecto en los canales rápidos de sodio. ➢ Estos fármacos no actúan sobre el músculo esquelético (tejido de mayor concentración de receptores de Ca del organismo), sino exclusivamente en la musculatura lisa arterial (coronaria, cerebral o periférica), miocardio y fibras conductoras del impulso cardiaco. ➢ Son un grupo muy heterogéneo cuya especificidadhacia ciertos tejidos y un tipo de canal implica menos efectos secundarios de lo que se podría esperar de un inhibidor del transporte de ion calcio. (7) 3. Clasificación. ❖ Según Bendersky M. Cardiología Cap. 119 tenemos: Los AC se clasifican en 4 grupos según su origen químico, los 3 primeros actúan sobre canales L, y el cuarto sobre canales T: 12 a) Fenilalquilaminas: verapamil b) Dihidropiridinas: nifedipina, felodipina, amlodipina, isradipina, barnidipina, lacidipina, lercanidipina, etc. c) Benzotiazepinas: diltiazem. d) Antagonistas cálcicos con acción a través de canales T: Tetratol, mibefradil. Este grupo no se utiliza actualmente en la práctica clínica Los principales efectos diferenciales entres estos grupos de fármacos se enumeran en la tabla: Fuente: (1) ❖ Según Lir Cap.20 a) Bloqueadores de los canales de calcio tipo dihidropiridina Amlodipina, una dihidropiridina oral, tiene un efecto mínimo sobre la conducción cardiaca y funciona sobre todo como un vasodilatador arteriolar. El efecto vasodilatador de amlodipina es útil en el tratamiento de la angina variante causada por espasmos coronarios espontáneos. Nifedipina es otro agente en esta clase; suele administrarse como una formulación oral de liberación extendida b) Bloqueadores de los canales de calcio tipo no dihidropiridina Verapamilo hace más lenta la conducción auriculoventricular de forma directa y disminuye la frecuencia cardiaca, la contractilidad, la presión arterial y la demanda de oxígeno. Verapamilo tiene mayores efectos inotrópicos negativos que amlodipina, pero es un vasodilatador más débil. Verapamilo está contraindicado en pacientes con una función cardiaca deprimida preexistente o anormalidades de la conducción AV. Diltiazem también hace más lenta la conducción AV, disminuye la velocidad de disparo del marcapasos del nodo sinusal y es también un vasodilatador de la arteria coronaria. 13 Diltiazem puede aliviar el espasmo de la arteria coronaria y es particularmente útil en pacientes con angina variante. Los bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridina pueden empeorar la insuficiencia cardiaca debido a su efecto inotrópico negativo y su uso debe evitarse en esta población. Fuente: (4) 4. Farmacocinética a) Buena absorción oral (>90%) b) Primer pasaje hepático importante c) Biodisponibilidad plasmática del 30-40% d) Gran unión a proteínas plasmáticas e) Vida media plasmática entre 3 y 6 hs f) Metabolismo hepático. Todas estas drogas tienen un primer pasaje hepático importante, salvo la amlodipina, siendo ésta una de las explicaciones de su mayor VM plasmática y acción prolongada. La VM corta de las 3 drogas antes nombradas, ha incentivado la investigación de nuevas drogas o nuevas formas farmacéuticas, que permitan su administración una sola vez al día, y entonces poder mejorar el cumplimiento del tratamiento, cubrir el peligroso ascenso matinal de la PA, y evitar, con efecto más homogéneo, los picos y valles de acción de las múltiples tomas diarias, que conlleva a fluctuaciones tensionales importantes, con los consiguientes reflejos adrenérgicos, lesivos para la integridad cardiovascular. La forma de cubrir 24 hs de acción con una monodosis, se logra de diferentes maneras: 1) Vida media plasmática prolongada: amlodipina (VM >30 hs) 2) Liposolubilidad: la lacidipina, barnidipina y lercanidipina son muy liposolubles ,se concentran en la matriz lipídica de la membrana, y desde allí difunden lentamente a los canales logrando también efectos mayores a 24 hs 14 3) Formas farmacéuticas que liberan lentamente las drogas: logran concentraciones estables y acción prolongada, por ej. nifedipina OROS, diltiazem CD ó monodosis, verapamil monodosis (MD), etc En caso de insuficiencia renal, verapamil y diltiazem no necesitan cambios de dosificación, en cambio algunas dihidropiridinas elevan su volumen de distribución y debe ajustarse sus dosis. En las disfunciones hepáticas todos los antagonistas cálcicos deben ajustar y reducir dosis. Los ancianos eliminan más lentamente este grupo, probablemente por poseer menor flujo hepático, y las dosis deben ser menores. Una interacción poco conocida sucede con el jugo de pomelo o toronja, que compite con el citocromo P450 intestinal, generando un menor primer paso intestinal y un pico plasmático más rápido y mayor, que puede ser peligroso para el paciente. 5. Efectos Farmacológicos Los AC son vasodilatadores arteriolares, sin efectos sobre la circulación venosa, por lo que reducen la resistencia periférica, de allí los efectos antihipertensivos; son además antianginosos, por la acción antiespasmódica y vasodilatadora coronaria. La máxima respuesta antihipertensiva se observa en pacientes con renina y angiotensina bajas, y en pacientes añosos, en los que tienen un efecto importante sobre la presión arterial sistólica. Los AC actúan principalmente en lechos con mayor vasoconstricción, o sea cuando la resistencia periférica está más elevada (son más antihipertensivos que hipotensores) por eso son raros los casos de hipotensión en pacientes no hipertensos, como algunos pacientes coronarios en tratamiento. Con AC se observa una buena correlación concentración (dosis)-efectividad y es interesante entonces que la respuesta a la 1er dosis predice bastante bien el efecto a largo plazo. Los AC, son efectivos antiespasmódicos coronarios (Prinzmetal), y poseen efecto natriurético propio (sobre todo las dihidropiridinas) por lo que su sinergia antihipertensiva con diuréticos es poco importante. Como respuesta refleja a la vasodilatación y sobre todo con las dihidropiridinas de acción rápida, se observa una hiperactividad simpática con taquicardia. Esta respuesta es menor con AC no DHP como diltiazem y con las DHP de 15 comienzo de acción lento. Este efecto disminuye en los tratamientos crónicos. Esta respuesta refleja puede ser peligrosa en pacientes. Fuente: (5) a) Efectos Cardiacos Los efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos (ver mecanismo de acción) se evidencian más con verapamil y diltiazem, pues estas drogas poseen una acción vascular y cardíaca más balanceada. La contractilidad cardíaca no se afecta, salvo en pacientes con IC. No reducen la capacidad al ejercicio si no hay disfunción sistólica. El cronotropismo negativo de los no DHP, puede llegar a una reducción de 10% de la frecuencia cardíaca que puede ser de utilidad en coronarios, al generar una reducción del doble producto Diltiazem y verapamil reducen la conducción sinoauricular y auriculoventricular, sobre todo esta última, por lo que pueden ser usados en arritmias supraventriculares, agudas y crónicas. Verapamil puede favorecer la conducción en vías accesorias, por lo que no se debe usar en síndromes de preexcitación con respuesta ventricular rápida. En pacientes hipertensos hipertróficos, los AC han probado reducir la masa ventricular izquierda. En metaanalísis comparativos, para similar descenso tensional, el poder antihipertrófico de los AC ha demostrado ocupar un lugar destacado, después de los bloqueantes del Sistema, Renina-Angiostesina, y algo mejor que diuréticos y bloqueantes beta. b) Efectos Antiaterogénicos La sobrecarga cálcica en pequeñas arterias induce cambios estructurales y funcionales, similares a los observados en aterosclerosis. Los AC, principalmente las DHP, reducen las áreas con placas en animales alimentados con dietas ricas en colesterol. 16 Existen varios probables mecanismos antiaterogénicos de los AC, que enumeraremos en forma sucinta, y que se suman al efecto mecánico protector vascular que surge simplemente de reducir la presión: (3) • Disminución de la oxidación, de la captación (menor expresión de moléculas de adhesión), y de la esterificación de colesterol LDL, y menor formación de células espumosas, así como menosincorporación de colesterol a la placa. • Antiproliferación y migración celular muscular lisa, reducción de agregación plaquetaria, y de los niveles plasmáticos de endotelina. • Aumento en la biodisponibilidad de óxido nítrico e inhibición de la proteinquinasa C, ambos cambios son correctores de la disfunción endotelial, • Las DHP aumentan la cantidad de células progenitoras endoteliales circulantes, parámetro correlacionado con corrección de la disfunción endotelial. c) Efectos Renales Los AC aumentan el flujo plasmático renal, por vasodilatación aferente, e incremento de la presión de filtración glomerular, lo que facilita la natriuresis. Disminuye la fracción filtrada y la reabsorción tubular de sodio. Los no DHP reducen la proteinuria, probablemente por mejorar la permeabilidad glomerular, y por bajar la presión de perfusión renal. La nefroprotección se observa como resultado de un potente efecto antihipertensivo. (6) Fuente: (6) 17 a. Posología Fuente: (6) b. Contraindicaciones Fuente: (6) c. Efectos Adversos Los mas frecuentes son secundarios al efecto vasodilatador y se observan más con DHP, que tienen, como fue descripto, vasoselectividad. Los mas comunes son cefaleas, edemas de miembros inferiores (secundarios al llamado efecto dique -arteriolodilatación sin venodilatación- en la microcirculación), palpitaciones, enrojecimiento cutáneo, calor facial, sangrado de encías. Verapamil puede causar constipación pertinaz, sobre todo en ancianos. Se han descripto bradicardia y bloqueo AV en pacientes que reciben diltiazem o verapamil en dosis importantes, aunque son raros. Hace algunos años, algunas publicaciones sugirieron una asociación entre el uso de AC de vida media corta y cáncer, así como con aumento de hemorragias, sobre todo en la tercera edad. 18 Fuente: (6) 1.6.Nitratos Orgánicos. Estos compuestos causan una reducción en la demanda de oxígeno miocárdico, seguida por el alivio de los síntomas. Son efectivos en la angina estable, inestable y variante. 1. Mecanismos de acción El óxido nítrico es el factor relajante endotelial y desempeña un papel primordial en la relajación del músculo liso endotelial. Actualmente se sabe que la nitroglicerina y otros nitratos orgánicos son donadores de óxido nítrico y reaprovisionan de éste a las células musculares vasculares. En apariencia, el efecto vasodilatador de los nitratos es mucho más potente en presencia de disfunción endotelial, probablemente debido a la escasa disponibilidad de óxido nítrico fisiológicamente producido por el endotelio en esta situación . Este es el principal razonamiento bioquímico para el empleo de los nitratos en el seno de la cardiopatía isquémica. Por otra parte, los nitratos poseen un demostrado efecto antiagregante plaquetario, pero la relevancia clínica de este efecto continúa siendo una fuente de controversia. (8) En ese contexto, Los nitratos orgánicos relajan el músculo liso vascular (arterial y venosa) por su conversión intracelular a iones de nitrito y después a óxido nítrico, que a su vez activa al guanilato ciclasa y aumenta la síntesis de guanosin monofosfato cíclico (GMPc). La elevación del GMPc a la larga conduce a desfosforilación de la cadena ligera de miosina, lo que resulta en relajación del músculo liso vascular. (1) En la venodilatación provoca disminución de la precarga y la presión telediastólica ventricular, con reducción del gasto cardíaco y del consumo de oxígeno; a estas concentraciones producen pequeños cambios en las resistencias vasculares sistémicas. La presión arterial sistémica puede descender ligeramente y la frecuencia cardíaca puede no cambiar o elevarse discretamente. Las resistencias vasculares pulmonares y el gasto cardíaco disminuyen ligeramente. En dosis altas, producen dilatación de las 19 arterias epicárdicas y las arteriolas coronarias e inducen dilatación de la circulación colateral al incrementar el aporte miocárdico de oxígeno. La disminución de las resistencias periféricas por dilatación arterial reduce la poscarga, lo que ocasiona una disminución del requerimiento miocárdico de oxígeno. Sin embargo, la reducción de la presión arterial puede disminuir la presión de perfusión coronaria, especialmente en presencia de estenosis fijas coronarias y, unido a que pueden ocasionar una cierta taquicardia refleja que incremente el consumo de oxígeno miocárdico, agravar la isquemia. (9) Fuente: (1) 2. Farmacocinética Los nitratos difieren en su inicio de acción y velocidad de eliminación. El inicio de acción varía de 1 minuto para nitroglicerina hasta 30 minutos para mononitrato de isosorbida. Nitroglicerina sublingual, disponible en formulación de tableta o aerosol, es el fármaco de elección para promover el alivio de una crisis de angina precipitada por el ejercicio o el estrés emocional. Todos los pacientes deben tener nitroglicerina a la mano para tratar crisis agudas de angina. El metabolismo de primer paso significativo de nitroglicerina ocurre en el hígado. Por lo tanto, suele administrarse a través de la vía sublingual y transdérmica (parche o ungüento), con lo que se evita el efecto de primer paso hepático. Mononitrato de isosorbida debe su mejor biodisponibilidad y larga duración de acción a su estabilidad contra la degradación hepática. Dinitrato de isosorbida oral pasa por desnitración de dos mononitratos, ambos de los cuales poseen actividad antianginosa. (1) Fuente: 5 20 a. Posología Fuente: 8 b. Tolerancia La exposición continuada de altas dosis de nitratos orgánicos (por vía oral, transdérmica o intravenosa) conduce a la atenuación marcada de los efectos farmacológicos antiisquémicos, antianginosos y hemodinámicos. También se ha demostrado que la tolerancia se manifiesta no sólo en los efectos hemodinámicos, sino también en la agregación plaquetaria. La magnitud de la tolerancia está en función de la dosis y la frecuencia de administración de la preparación. Con dosis elevadas por vía intravenosa continua, el fenómeno de la tolerancia es muy manifiesto después de las primeras 24 h, mientras que con dosis bajas se produce tolerancia en un pequeño porcentaje de pacientes. Se han propuesto múltiples mecanismos para explicar la tolerancia. 21 Fuente: 8 c. Efectos Adversos y Precauciones La cefalea es el efecto adverso más frecuente de los nitratos. Las dosis elevadas de nitratos también pueden causar hipotensión postural, rubor facial y taquicardia(2). Los inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5 como sildenafilo potencian la acción de los nitratos. Para evitar la hipotensión peligrosa que puede ocurrir, esta combinación está contraindicada. También los pacientes pueden desarrollar hipotensión, en ocasiones acompañada de presíncope o síncope, y raras veces la administración sublingual de la nitroglicerina puede producir bradicardia e hipotensión, probablemente debido a la activación del reflejo de Bezold-Jarisch. (9) La nitroglicerina y los nitratos en general no deben de emplearse en pacientes con miocardiopatía obstructiva, ya que producen un aumento de la obstrucción en el tracto de salida del ventrículo izquierdo y pueden precipitar el síncope o el presíncope. La interacción entre los nitratos y los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (sildenafilo, taladafilo y vardenafilo) empleados en el tratamiento de la disfunción eréctil aumentan el riesgo de hipotensiones graves, potencialmente peligrosas para la vida60. Los pacientes que toman nitratos deben ser advertidos de las consecuencias potencialmente graves de tomar los inhibidores de la fosfodiesterasa-5, y viceversa, en un margen de tiempo suficiente dependiendo de la semivida del preparado empleado. (9) 22 1.7.Bloqueadores de los Canales de Sodio o Bloqueadores sódicos. Se absorben fácilmente por las mucosas loque permite que su vía de administración eficaz sea la sublingual, su velocidad de acción es de 50 a 90% después de 8m Ranolazina inhibe la fase tardía de la corriente de sodio (INa tardía), mejorando la ecuación de suministro y demanda de oxígeno. La inhibición de INa tardía reduce la sobrecarga de sodio y calcio intracelular, con lo que mejora la función diastólica. Ranolazina tiene propiedades antianginosas así como antiarrítmicas. Se usa más a menudo en pacientes en quienes han fracasado otros tratamientos antianginosos. Los efectos antianginosos de ranolazina son considerablemente menores en mujeres que en hombres. El motivo de esta diferencia en su efecto se desconoce. Ranolazina se metaboliza extensamente en el hígado, sobre todo por la familia de CYP3A4 y también por CYP2D6. También es un sustrato de P-glucoproteína. Como tal, ranolazina está sujeta a numerosas interacciones farmacológicas. Además, ranolazina puede prolongar el intervalo QT y debe evitarse con otros fármacos que causan prolongación del intervalo QT. (1) 1. Mecanismos de acción a. La nitroglicerina es captada por ml de vasos sanguíneos. b. El nitrato se fracciona a nitrito orgánico y luego a NO (óxidos de nitrógenos) o S- nitrosotioles c. Estos se combinan compuestos con grupos sulfidrilos d. Activan la guanilciclasa (GMPc) e. GMPc se fosforila baja el calcio citosólico y termine en una vasodilatación Los efectos adversos son similares a los otros grupos: Cefalea, rubor facial en las extremidades superiores y el tronco además de sudoración. 2. ANTIARRITMICOS. 2.1. Introducción a las Arritmias. Las arritmias son causadas por anormalidades en la formación de impulsos y conducción en el miocardio. Las arritmias se presentan como una compleja familia de trastornos con una variedad de síntomas. Para entender este gran número de 23 trastornos, es útil organizar las arritmias en grupos de acuerdo con el sitio anatómico de la anormalidad; las aurículas, el nodo AV o los ventrículos. (1) A. Causas de arritmias 1. Automaticidad anormal: Si sitios cardiacos distintos al nodo SA muestran una mayor automaticidad, pueden generar estímulos que compiten y así surgir arritmias. La mayoría de los agentes antiarrítmicos suprimen la automaticidad al bloquear los canales ya sea de sodio (Na + ) o de calcio (Ca 2+ ) para reducir la relación de estos iones con potasio (K + ). Esto disminuye la pendiente de la despolarización fase 4 (diastólica) y aumenta el umbral de descarga a un voltaje menos negativo o ambos, lo que conduce a una disminución general en la frecuencia de la descarga. (1) 2. Anormalidades en la conducción de impulsos: Puede ocurrir un fenómeno llamado reentrada si un bloqueo unidireccional causado por una lesión del miocardio o un periodo refractario prolongado resulta en una vía de conducción anormal. La reentrada es la causa más frecuente de arritmias y puede ocurrir en cualquier nivel del sistema de conducción cardiaco. Esta vía de circuito corto resulta en la reexcitación del músculo cardiaco, causando la contracción prematura o una arritmia sostenida. Los agentes antiarrítmicos previenen la reentrada al hacer más lenta la conducción (fármacos clase I) o aumentar el periodo refractario (fármacos clase III), con lo que convierten un bloqueo unidireccional en un bloqueo bidireccional. (1) B. Fármacos antiarrítmicos Los fármacos antiarrítmicos pueden modificar la generación de impulsos y la conducción para prevenir arritmias o reducir los síntomas relacionados con arritmias. Por desgracia, se sabe que muchos de los agentes antiarrítmicos tienen acciones proarrítmicas peligrosas, es decir, causan arritmias. La inhibición de los canales de K + ensancha el potencial de acción y puede así prolongar el intervalo QT. Si la prolongación es excesiva, estos fármacos aumentan el riesgo de desarrollar taquiarritmias ventriculares que ponen en riesgo la vida (torsades de pointes). La causa más frecuente de prolongación QT es inducida por fármacos, aunque hay otros trastornos (p. ej., isquemia e hipopotasemia) y anormalidades genéticas que pueden contribuir a ello. Además de los antiarrítmicos, se sabe que muchos otros fármacos prolongan el intervalo QT, como los antibióticos macrólidos y los antipsicóticos. Debe tenerse precaución al combinar fármacos con efectos aditivos sobre el intervalo QT o 24 al administrar agentes antiarrítmicos que prolongan QT con fármacos que se sabe inhiben su metabolismo. (1) Los fármacos antiarrítmicos pueden clasificarse (clasificación de Vaughan-Williams) de acuerdo con sus efectos predominantes sobre el potencial de acción. Aunque esta clasificación es conveniente, tiene ciertas limitaciones. Muchos fármacos antiarrítmicos tienen acciones que se relacionan con más de una clase o pueden tener metabolitos activos con una clase de acción diferente, o pueden tener una acción que no cumple ninguna clasificación formal. (1) C. Clasificación de los fármacos antiarrítmicos 1. Fármacos antiarrítmicos clase IA: actúan al bloquear los canales de Na + sensibles a voltaje. Se unen más rápidamente a canales de Na + abiertos o inactivados que a canales que están completamente repolarizados. Por lo tanto, estos fármacos muestran un mayor grado de bloqueo en los tejidos que están despolarizándose con frecuencia. Esta propiedad se conoce como dependencia de uso (o dependencia de estado) y permite que estos fármacos bloqueen las células que están descargándose a una frecuencia anormalmente alta, sin interferir con el latido normal del corazón. (1) CLASIFICACIÓN FÁRMACOS USO TERAPÉUTICO EFECTOS ADVERSOS IA Quinidina Tratamiento de una amplia variedad de arritmias: taquiarritmias auriculares, de la unión AV y ventriculares. Grandes dosis de quinidina pueden inducir los síntomas de cinconismo (p. ej., visión borrosa, acúfenos, cefalea, desorientación y psicosis). Procainamida Solo está disponible en una formulación intravenosa y puede usarse para tratar arritmias auriculares Puede causar hipotensión. 25 y ventriculares agudas. Disopiramida Tratamiento alternativo de las arritmias ventriculares y también puede usarse para el control del ritmo en el aleteo o fibrilación auricular. Tiene los mayores efectos adversos anticolinérgicos de los fármacos clase IA (p. ej., boca seca, retención urinaria, visión borrosa y estreñimiento). 2. Fármacos antiarrítmicos clase IB: B rápidamente se asocian y disocian de los canales de Na +. Así, las acciones son mayores cuando la célula cardiaca está despolarizada o disparando con velocidad. Los fármacos de clase IB lidocaína y mexiletina son útiles para tratar las arritmias ventriculares. (1) CLASIFICACIÓN FÁRMACOS USO TERAPÉUTICO EFECTOS ADVERSOS IB Lidocaína Lidocaína puede usarse como una alternativa para para fibrilación ventricular o taquicardia ventricular (combinación con amiodarona para una tormenta de incluyen nistagmo (indicador temprano de toxicidad), somnolencia, habla farfullada, parestesia, agitación, confusión y convulsiones, 26 taquicardia ventricular.) que a menudo limitan la duración de las infusiones continuas. Mexiletina Se usa para el tratamiento crónico de las arritmias ventriculares, a menudo en combinación con amiodarona. Los efectos adversos más frecuentes son náusea, vómito y dispepsia. 3. Fármacos antiarrítmicos clase IC (flecainida y propafenona): Se disocian lentamente de los canales de Na + en reposo y muestran efectos prominentes incluso a frecuencias cardiacas normales. Debido a sus efectos proarrítmicos e inotrópicos negativos, el uso de estos agentes se evita en pacientes con cardiopatía estructural (hipertrofia del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardiaca,cardiopatía aterosclerótica). (1) CLASIFICACIÓN FÁRMACOS USO TERAPÉUTICO EFECTOS ADVERSOS IC Flecainida útil en el mantenimiento del ritmo sinusal en el aleteo o fibrilación auriculares en pacientes sin Por lo general es bien tolerada, con visión borrosa, mareo y náusea como los efectos adversos 27 cardiopatía estructural y para tratar las arritmias ventriculares refractarias que ocurren con mayor frecuencia. Propafenona Se restringe sobre todo a las arritmias auriculares: control del ritmo de la fibrilación o aleteo auriculares y profilaxis para la taquicardia supraventricular paroxística en pacientes con taquicardias de reentrada auriculoventriculares. Puede causar broncoespasmo, por lo que, deber evitarse en pacientes con asma. 4. Fármacos antiarrítmicos clase II (metoprolol y esmolol): Los agentes de clase II son antagonistas β-adrenérgicos o β-bloqueadores. Estos fármacos disminuyen la despolarización de fase 4 y, por lo tanto, deprimen la automaticidad, prolongan la conducción AV y disminuyen la frecuencia y la contractilidad cardiacas. (1) CLASIFICACIÓN FÁRMACOS USO TERAPÉUTICO EFECTOS ADVERSOS II Metoprolol Es el β-bloqueador usado más ampliamente para el tratamiento de las arritmias cardiacas. Incluyen bradicardia, hipotensión y fatiga 28 Reducen el riesgo de broncoespasmo Esmolol Es un β-bloqueador de acción muy breve y rápida usado para administración intravenosa en arritmias agudas que ocurren durante la cirugía o en situaciones de urgencias Incluyen bradicardia, hipotensión y fatiga 5. Fármacos antiarrítmicos clase III: Los agentes clase III bloquean los canales de K + y, por lo tanto, disminuyen la corriente de K + hacia el exterior durante la repolarización de las células cardiacas. Estos agentes prolongan la duración del potencial de acción sin alterar la fase 0 de la despolarización o el potencial de membrana en reposo. En lugar de ello, prolongan el periodo refractario efectivo, aumentando la refractariedad. Todos los fármacos clase III tienen el potencial de inducir arritmias. (1) 29 CLASIFICACIÓN FÁRMACOS USO TERAPÉUTICO EFECTOS ADVERSOS III Amiodarona Efectiva en el tratamiento de las taquiarritmias supraventricular y ventricular refractarias grave Hipotiroidismo, fibrosis pulmonar y decoloración azul de la piel Dronedarona para mantener el ritmo sinusal en la fibrilación o el aleteo auricular, pero es menos efectivo que amiodarona. Insuficiencia hepática Sotalol Para el mantenimiento del ritmo sinusal en pacientes con fibrilación auricular, aleteo auricular o taquicardia supraventricular paroxística refractaria y en el tratamiento de las arritmias ventriculares. Típicos relacionados con los β- bloqueadores, pero tiene una tasa baja de efectos adversos cuando se compara con otros agentes antiarrítmicos. (Bradicardia, hipotensión y fatiga). Dofetilida agente antiarrítmico de primera línea en pacientes con fibrilación auricular persistente e insuficiencia cardiaca o en aquellos con enfermedad de arteria coronaria. Riesgo de proarritmia 30 6. Fármacos antiarrítmicos clase IV: Los fármacos clase IV son el bloqueador del canal de Ca 2+ no dihidropiridina verapamilo y diltiacem. Aunque ocurren canales de Ca 2+ sensibles a voltaje en muchos tejidos diferentes, el principal efecto de los bloqueadores de los canales de Ca 2+ es sobre el músculo liso vascular y el corazón. (1) CLASIFICACIÓN FÁRMACOS USO TERAPÉUTICO EFECTOS ADVERSOS IV Verapamilo y Diltiacem Útiles para tratar la taquicardia supraventricular de reentrada y para reducir la frecuencia ventricular en el aleteo y la fibrilación auriculares. Se metabolizan en el hígado por CYP3A4. Bradicardia, hipotensión y edema periférico. 7. Otros fármacos antiarrítmicos: CLASIFICACIÓN FÁRMACOS USO TERAPÉUTICO EFECTOS ADVERSOS Otros Digoxina Para controlar la velocidad de respuesta ventricular en la Causa latidos ventriculares ectópicos que pueden resultar en Ibutilida Fármaco de elección para la conversión química de la fibrilación auricular. No se usa por VO. Riesgo de arritmia. 31 fibrilación y el aleteo auriculares. taquicardia ventricular y fibrilación Adenosina Para disminuir la velocidad de conducción, prolongar el periodo refractario y disminuir la automaticidad en el nodo AV. Causa rubor, dolor pleural e hipotensión. Sulfato de magnesio IV: Es el fármaco de elección para tratar la arritmia potencialmente letal conocida como torsades de pointes y las arritmias inducidas por digoxina. (magnesio oral no es efectivo en el caso de arritmias). Pérdida de reflejos; hipotensión, rubor; sensación de calor, hipotermia y dolor en el punto de iny.; depresión respiratoria debido al bloqueo neuromuscular. Ranolazina Para tratar las arritmias auriculares y ventriculares refractarias, a menudo en combinación con otros fármacos antiarrítmicos. Mareo y estreñimiento (tolerado) 2.2. Fármacos Antiarrítmicos Clase I Los fármacos antiarrítmicos clase I actúan al bloquear los canales de Na+ sensibles a voltaje. Se unen más rápidamente a canales de Na+ abiertos o inactivados que a canales 32 que están completamente repolarizados. Por lo tanto, estos fármacos muestran un mayor grado de bloqueo en los tejidos que están despolarizándose con frecuencia. Los fármacos de clase I se subdividen aún más en tres grupos de acuerdo con su efecto sobre la duración del potencial de acción cardiaco. (1) A. Fármacos antiarrítmicos clase IA: Quinidina, procainamida y disopiramida 1. Mecanismo de acción. La quinidina se une a canales de Na+ abiertos o inactivados y previene la entrada de Na+, con lo que hacen más lenta la despolarización rápida durante la fase 0, disminuye la pendiente de la despolarización espontánea de la fase 4, inhibe los canales de K+ y bloquea los canales de Ca2+. Debido a estas acciones, hace más lenta la velocidad de conducción y aumenta la refractariedad. Este fármaco también tiene acciones de bloqueo α-adrenérgico leve y anticolinérgica. La procainamida y disopiramida tienen acciones similares a las de la quinidina, pero con menos actividad anticolinérgica con procainamida y más con disopiramida. Estos dos últimos fármacos mencionados no tienen actividad de bloqueo α. Disopiramida produce un mayor efecto negativo inotrópico y a diferencia de los otros fármacos, causa vasoconstricción periférica. (1) 2. Farmacocinética. El sulfato o gluconato de quinidina se absorbe bien y con rapidez después de su administración oral. Pasa por un extenso metabolismo de forma primaria por la isoenzima del citocromo hepático P450 3A4 (CYP3A4), formando metabolitos activos. Una porción de procainamida se acetila en el hígado a N-acetiloprocainamida (NAPA), que tiene las propiedades y efecto adversos de un fármaco clase III. N- acetiloprocainamida se elimina a través del riñón; por lo tanto, las dosis de procainamida deben ajustarse en pacientes con disfunción renal. (1) Disopiramida se absorbe bien después de su administración oral y se metaboliza en el hígado por CYP3A4 a un metabolito menos activo y varios metabolitos inactivos. Alrededor de la mitad del fármaco se excreta sin cambios en el riñón. (1) B. Fármacos antiarrítmicos clase IB: lidocaína, mexiletina 1. Mecanismo de acción. Además del bloqueo de los canales de Na+, lidocaína y mexiletina hacen más corta la repolarización de fase 3 y disminuyen la duración del potencial de acción. Ninguno de estos fármacos contribuye a la inotropía negativa. (1) 33 2. Farmacocinética.La lidocaína se administra por vía intravenosa debido a la extensa transformación de primer paso por el hígado. El fármaco se desalquila a dos metabolitos activos, sobre todo CYP1A2 con un menor papel por CYP3A4. Este fármaco debe vigilarse de cerca cuando se administra en combinación con fármacos que afectan estas isoenzimas CYP. (1) Mexiletina se absorbe bien después de su administración oral. Se metaboliza en el hígado sobre todo por CYP2D6 a metabolitos inactivos y se excreta sobre todo a través de la vía biliar. (1) C. Fármacos antiarrítmicos clase IC: Flecainida, Propafenona 1. Mecanismo de acción. La flecainida suprime la despolarización en fase 0 en las fibras de Purkinje y del miocardio. Esto causa un enlentecimiento marcado de la conducción en todos los tejidos cardiacos, con un efecto menor sobre la duración del potencial de acción y de la refractariedad. La automaticidad se reduce mediante el incremento del potencial umbral, más que por una disminución en la pendiente de la despolarización de fase 4. También bloquea los canales de K+, conduciendo a una mayor duración del potencial de acción. (1) La propafenona, al igual que flecainida, hace más lenta la conducción en todos los tejidos cardiacos, pero no bloquea los canales de K+. Posee propiedades débiles de bloqueo β. (1) 2. Farmacocinética. La flecainida se absorbe bien después de su administración oral y es metabolizada por CYP2D6 a metabolitos múltiples. El fármaco original y los metabolitos se eliminan sobre todo por vía renal. Propafenona se metaboliza a metabolitos activos sobre todo a través de CYP2D6 y también por CYP1A2 y CYP3A4. (1) Los metabolitos se excretan en la orina y las heces. 34 2.3. Fármacos Antiarrítmicos: CLASE II ➢ Los agentes de clase II son antagonistas β-adrenérgicos o β-bloqueadores. Estos fármacos disminuyen la despolarización de fase 4 y, por lo tanto, deprimen la automaticidad, prolongan la conducción AV y disminuyen la frecuencia y la contractilidad cardiacas. (1) ➢ Los agentes de clase II son útiles para tratar las taquiarritmias causadas por un aumento de la actividad simpática. También se usan para aleteo y fibrilación auriculares y para taquicardia de reentrada nodal AV. Además, los β- bloqueadores previenen las arritmias ventriculares que ponen en riesgo la vida después de un infarto de miocardio. (1) ➢ Metoprolol es el β-bloqueador usado más ampliamente para el tratamiento de las arritmias cardiacas. En comparación con los β-bloqueadores no selectivos, como propranolol, reducen el riesgo de broncoespasmo. Se metaboliza extensamente por CYP2D6 y tiene penetración en el SNC (menos que propranolol, pero más que etenolol). (1) ➢ Esmolol es un β-bloqueador de acción muy breve y rápida usado para administración intravenosa en arritmias agudas que ocurren durante la cirugía o en situaciones de urgencias. Esmolol se metaboliza rápidamente por esterasas en los eritrocitos. Como tales, no hay interacciones farmacológicas farmacocinéticas. Los efectos adversos frecuentes con los β-bloqueadores incluyen bradicardia, hipotensión y fatiga. (1) 2.4. Fármacos Antiarrítmicos: CLASE III Los agentes clase III bloquean los canales de K + y, por lo tanto, disminuyen la corriente de K + hacia el exterior durante la repolarización de las células cardiacas. Estos agentes prolongan la duración del potencial de acción sin alterar la fase 0 de la despolarización o el potencial de membrana en reposo. En lugar de ello, prolongan el periodo refractario efectivo, aumentando la refractariedad. Todos los fármacos clase III tienen el potencial de inducir arritmias. (1) A. Amiodarona 1. Mecanismo de acción. 35 Amiodarona contiene yodo y está relacionada estructuralmente con tiroxina. Tiene efectos complejos, mostrando acciones de clase I, II, III y IV, así como actividad de bloqueo α. Su efecto dominante es la prolongación de la duración del potencial de acción y del periodo refractario al bloquear los canales de K +. (1) 2. Usos terapéuticos. Amiodarona es efectiva en el tratamiento de las taquiarritmias supraventricular y ventricular refractarias graves. Amiodarona ha sido una base del tratamiento para el manejo del ritmo de la fibrilación o el aleteo auriculares. A pesar de su perfil de efectos adversos, se cree que amiodarona es el menos proarrítmico de los fármacos antiarrítmicos clase I y III. 3. (1) 3. Farmacocinética. Amiodarona se absorbe de forma incompleta después de la administración oral. El fármaco es inusual porque tiene una vida media prolongada de varias semanas y se distribuye extensamente en los tejidos. Los efectos clínicos totales pueden no alcanzarse hasta meses después de iniciar el tratamiento, a menos que se empleen dosis de carga. (1) 4. Efectos adversos. Amiodarona muestra una variedad de efectos tóxicos, lo que incluye fibrosis pulmonar, neuropatía, hepatotoxicidad, depósitos corneales, neuritis óptica, decoloración de la piel azulgrisácea, hipotiroidismo o hipertiroidismo. Sin embargo, el uso de dosis bajas y la vigilancia estrecha reducen la toxicidad al tiempo que conservan la eficacia clínica. Amiodarona está sujeta a muchas interacciones farmacológicas, debido a que se metaboliza por CYP3A4 y sirve como inhibidor de CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, y P-glucoproteína. (1) B. Dronedarona ➢ Dronedarona es un derivado de amiodarona benzofurano, que es menos lipofílico y tiene una vida media más breve que amiodarona. No tiene fracciones de yodo que sean responsables de disfunción tiroidea relacionada con amiodarona. (1) 36 ➢ Al igual que amiodarona, tiene acciones de clase I, II, III y IV. Dronedarona tiene un mejor perfil de eventos adversos que amiodarona, pero de todos modos puede causar insuficiencia hepática. (1) ➢ El fármaco está contraindicado en aquellos con insuficiencia cardiaca sintomática o fibrilación auricular permanente debido a un mayor riesgo de muerte. A la fecha, dronedarona se usa para mantener el ritmo sinusal en la fibrilación o el aleteo auricular, pero es menos efectivo que amiodarona. (1) C. Sotalol ➢ Sotalol, aunque es un agente antiarrítmico clase III, también tiene actividad de β-bloqueador no selectivo El isómero levorrotatorio (L-sotalol) tiene actividad beta-bloqueadora y D-Sotalol tiene acción antiarrítmica clase III. Sotalol bloquea una corriente de K + de salida rápida, conocida como la corriente rectificadora retrasada. (1) ➢ Este bloque prolonga tanto la repolarización como la duración del potencial de acción, lo que prolonga el periodo refractario. Sotalol se usa para el mantenimiento del ritmo sinusal en pacientes con fibrilación auricular, aleteo auricular o taquicardia supraventricular paroxística refractaria y en el tratamiento de las arritmias ventriculares. (1) ➢ Debido a que sotalol tiene propiedades de bloqueo β, suele usarse para estas indicaciones en pacientes con hipertrofia del ventrículo izquierdo o cardiopatía aterosclerótica. Este fármaco puede causar los efectos adversos típicos relacionados con los β-bloqueadores, pero tiene una tasa baja de efectos adversos cuando se compara con otros agentes antiarrítmicos. (1) ➢ El intervalo de dosificación debe extenderse en pacientes con enfermedad renal, debido a que el fármaco se elimina por vía renal. Para reducir el riesgo de efectos proarrítmicos, sotalol debe iniciarse en el hospital para monitorizar el intervalo QT. (1) D. Dofetilida ➢ Dofetilida es un bloqueador de los canales de K + puro. Puede usarse como agente antiarrítmico de primera línea en pacientes con fibrilación auricular persistente e insuficiencia cardiaca o en aquellos con enfermedad de arteria coronaria. (1) ➢ Debido al riesgo de proarritmia, el inicio de dofetilida se limita al ámbito intrahospitalario. La vida media de este fármaco oral es de 10 horas. El fármaco 37 se excretasobre todo sin cambio en la orina. Los fármacos que inhiben la secreción tubular activa están contraindicados con dofetilida. (1) E. Ibutilida ➢ Ibutilida es un bloqueador del canal de K + que también activa la corriente de Na + hacia adentro (acciones mixtas de clase III y IA). Ibutilida es el fármaco de elección para la conversión química de la fibrilación auricular, pero la cardioversión eléctrica ha suplantado su uso. (1) ➢ Pasa por metabolismo extenso de primer paso y no se usa por vía oral. El inicio también está limitado al ámbito intrahospitalario debido al riesgo de arritmia. (1) 2.5. Fármacos Antiarrítmicos CLASE IV: Verapamilo y Diltiacem ➢ Son bloqueadores de los canales de Ca2+, produciendo efectos sobre el musculo liso vascular y el corazón. Ambos fármacos tienen más inclinación por el corazón, sobre todo el Verapamilo. (1) ➢ En el corazón, verapamilo y diltiacem solo se unen a canales sensibles a voltaje despolarizados abiertos, con lo que disminuyen la corriente hacia adentro transmitida por Ca2+. (1) ➢ Estos fármacos dependen del uso en que previenen la repolarización hasta que el fármaco se disocia del canal, lo que resulta en una menor velocidad de despolarización espontánea de fase 4. También hacen más lenta la conducción en los tejidos que dependen de las corrientes de Ca2+, como los nodos AV y SA. (1) ➢ Estos agentes son más efectivos contra las arritmias auriculares que contra las ventriculares, y son útiles para tratar la taquicardia supraventricular de reentrada y para reducir la frecuencia ventricular en el aleteo y la fibrilación auriculares. (1) ➢ Ambos fármacos se metabolizan en el hígado por CYP3A4, por lo que pueden requerirse ajustes a la dosis en pacientes con disfunción hepática. (1) ➢ Ambos agentes están sujetos a muchas interacciones dado que hay inhibidores de CYP3A4, así como sustratos e inhibidores de P-glucoproteína. (1) 38 2.6. Otros Fármacos Antiarrítmicos A. Digoxina ➢ Inhibe la bomba de Na+/K+-ATPasa, a la larga acortando el periodo refractario en las células miocárdicas auriculares y ventriculares al tiempo que prolongan el periodo refractario efectivo y disminuyen la velocidad de conducción en el nodo AV. (1) ➢ Se usa para controlar la velocidad de respuesta ventricular en la fibrilación y el aleteo auricular; sin embargo, la estimulación simpática supera con facilidad los efectos inhibitorios de digoxina. (1) ➢ Las concentraciones séricas mínimas de 1.0 a 2.0 ng/mL son deseables para la fibrilación o el aleteo auriculares, en tanto que concentraciones menores de 0.5 a 0.8 ng/mL son el objetivo para la insuficiencia cardiaca sistólica. (1) B. Adenosina ➢ Nucleósido que ocurre de forma natural, pero a dosis elevadas, el fármaco disminuye la velocidad de conducción, prolonga el periodo refractario y disminuye la automaticidad en el nodo AV. (1) ➢ Adenosina intravenosa es el fármaco de elección para convertir las taquicardias supraventriculares agudas. (1) ➢ Tiene una duración de acción extremadamente breve (alrededor de 10 a 15 segundos) debido a la captación rápida por los eritrocitos y las células endoteliales. (1) 3. FÁRMACOS IONOTRÓPICOS 3.1. Introducción. Los inotrópicos positivos aumentan la contracción cardíaca y, por lo tanto, aumentan el gasto cardíaco. Aunque estos fármacos actúan por diferentes mecanismos, el efecto inotrópico es el resultado de un aumento de la concentración de calcio en el citoplasma, lo que favorece la contracción del músculo cardíaco. Todos los inotrópicos positivos para ICrFE que aumentan los niveles de calcio intracelular se asociaron con una disminución de la supervivencia, especialmente en pacientes con ICrFE. Por esta razón, estos agentes, con la excepción de la digoxina, se usan solo por períodos cortos, especialmente en un entorno hospitalario. (1) 39 A. Glucósidos digitálicos. (1) Los glucósidos cardíacos a menudo se denominan digitálicos o glucósidos digitálicos porque la mayoría de los fármacos se derivan de la planta digitálica. Este es un grupo de compuestos químicamente similares que pueden aumentar la contractilidad miocárdica y, por lo tanto, se usan para tratar la insuficiencia cardíaca. Los glucósidos digitálicos tienen un índice terapéutico bajo, con ligeras diferencias entre las dosis terapéuticas y las dosis tóxicas o incluso mortales. El único agente disponible es la digoxina. 1. Mecanismo de acción a) Regula el calcio intracelular: al inhibir la enzima Na+/K+ -adenosina trifosfatasa (ATPasa), la digoxina reduce la capacidad de las células cardiacas para bombear activamente Na+ fuera de la célula. En última instancia, esto conduce a un aumento pequeño, pero fisiológicamente significativo del calcio libre, lo que conduce a un aumento de la contractilidad cardíaca. b) Aumenta la contractilidad del miocardio: la digoxina aumenta la fuerza de contracción del corazón, acercando el gasto cardíaco al gasto cardíaco normal. La vagina también aumenta, por lo que la frecuencia cardíaca disminuye y la demanda de oxígeno en el músculo cardíaco disminuye. La digoxina reduce la velocidad de conducción a través del nódulo AV, lo que la hace útil para la fibrilación auricular. c) Bloqueo nervioso: aunque no se ha dilucidado el mecanismo exacto de este efecto, la digoxina en dosis bajas inhibe la activación simpática con poco efecto sobre la contractilidad. Este efecto es la razón por la cual el objetivo de reducir la fracción de eyección de HF es disminuir las concentraciones del fármaco en la sangre. 2. Uso terapéutico: El tratamiento con digoxina está indicado en pacientes con ICrFE que se encuentran sintomáticos con farmacoterapia óptima para la IC. Una concentración sérica baja de digoxina (0.5 a 0.8 ng/mL) es benéfica en la ICrFE. 3. Farmacocinética: Digoxina está disponible en formulaciones oral e inyectable. Tiene un gran volumen de distribución, debido a que se acumula en el músculo. La dosis se basa en el peso corporal magro. En situaciones agudas, como fibrilación auricular sintomática, se usa 40 un esquema de dosis de carga. Digoxina tiene una vida media prolongada de 30 a 40 horas. Se elimina sobre todo intacta por el riñón, lo que requiere el ajuste de la dosis en disfunción renal. 4. Efectos adversos: A concentraciones séricas bajas del fármaco, digoxina es bien tolerada. Sin embargo, tiene un índice terapéutico muy estrecho. Anorexia, náusea, vómito, visión borrosa o visión amarillenta pueden ser indicadores iniciales de toxicidad. Cuando Na - ATPasa está marcadamente inhibida por digoxina, el potencial de membrana en reposo puede aumentar, lo que hace a la membrana más excitable, aumentando el riesgo de arritmias. Las concentraciones reducidas de potasio sérico (hipopotasemia) predisponen al paciente a toxicidad por digoxina, debido a que digoxina normalmente compite con potasio por el mismo sitio de unión en la bomba de Na++/K-ATPasa. Con el uso de una concentración sérica del fármaco más baja en la ICrFE, las concentraciones tóxicas son infrecuentes. Digoxina es un sustrato de P-gp y los inhibidores de P-gp, como claritromicina, verapamilo y amiodarona, pueden aumentar significativamente las concentraciones de digoxina, lo que requiere de una dosis reducida de digoxina. Digoxina también debe usarse con precaución con otros fármacos que hacen más lenta la conducción AV, como β - bloqueadores, verapamilo y diltiacem. B. Agonistas β-adrenérgicos. (1) Los agonistas β-adrenérgicos, como dobutamina y dopamina, mejoran el desempeño cardiaco al causar efectos inotrópicos positivos y vasodilatación. Los agonistas β- adrenérgicos a la larga conducen a una mayor entrada de iones de calcio en las células miocárdicas y a una mayor contracción. Ambos fármacos deben administrarse por infusión intravenosa y se usan sobre todo en el tratamiento a cortoplazo de la IC aguda en el ámbito intrahospitalario. C. Inhibidores de la fosfodiesterasa. (1) Milrinona es un inhibidor de la fosfodiesterasa que aumenta la concentración intracelular de AMPc (figura 18-10). Al igual que los agonistas β-adrenérgicos, esto resulta en un aumento del calcio intracelular y, por lo tanto, de la contractilidad cardiaca, Milrinona suele administrarse por infusión intravenosa para el tratamiento a corto plazo de la IC aguda. Sin embargo, dobutamina y milrinona también pueden considerarse para el tratamiento a mediano plazo en el ámbito ambulatorio para cuidados paliativos. 41 3.2. Orden de la terapéutica. (1) Las guías han clasificado a la IC en cuatro etapas, de menos a más grave. En la figura 18- 11 se muestra una estrategia de tratamiento usando esta clasificación y los fármacos descritos en este capítulo. Nótese que a medida que la enfermedad avanza se inicia la politerapia. En pacientes con una IC manifiesta, los diuréticos de asa suelen introducirse primero para el alivio de los signos o síntomas de la sobrecarga de volumen, como disnea y edema periférico. Los inhibidores de la ECA o bloqueadores del receptor de angiotensina (si no se toleran los inhibidores de la ECA) se añaden después de la optimización del tratamiento con diuréticos. La dosis se ajusta de forma gradual a la máxima tolerada o a la que produce el gasto cardiaco óptimo. Históricamente, los β-bloqueadores se añadían después de la optimización del tratamiento con inhibidor de la ECA o el bloqueador del receptor de angiotensina; sin embargo, la mayoría de los pacientes recién diagnosticados con ICrFE se inician tanto con dosis bajas de un inhibidor de la ECA como con un β- bloqueador después de la estabilización inicial. Estos agentes se ajustan poco a poco hasta concentraciones óptimas para aumentar la tolerabilidad. Los antagonistas de aldosterona e hidralazina e isosorbida dinitrato dosis fijas se inician en pacientes que siguen presentando síntomas de IC a pesar de dosis óptimas de un inhibidor de la ECA y un β-bloqueador. Una vez que se alcanza una dosis óptima de un inhibidor de la ECA o bloqueador del receptor de angiotensina y si el paciente permanece sintomático, cualquiera de estos puede sustituirse con sacubitrilo/valsartán. Por último, se añaden digoxina e ivabradina para beneficio sintomático solo en pacientes con una farmacoterapia óptima para la IC. 42 BIBLIOGRAFÍA 1. Whalen, Karen. Farmacología (Lippincott s Illustrated Reviews) ED.7º. Editorial WOLTERS KLUWER . 2019. Citado el 30-04-2022. Disponible en: https://www.edicionesjournal.com/Papel/9788417602123/Farmacolog%C3%ADa+(Lippi ncott+s+Illustrated+Reviews)+ED+7%C2%BA 2. Gilman G&. Las bases farmacológicas de la terapéutica. Décimo Tercera ed. México: McGRAW-HILL INTERAMERICANA; 2019 3. Revista española de cardiología [Internet]. [citado el 28 de mayo de 2022]. 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