INMUNOLOGIA CLASE 10 (1)

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Dra Noelia Josefina Meaurio - Año 2021-
INMUNOLOGIA 
Clase 10
Dra Noelia Josefina Meaurio .
Dra Noelia Josefina Meaurio - Año 2021-
El sistema inmunológico adaptativo dispone de moléculas solubles y de receptores de membrana que son capaces de reconocer con altísima especificidad y sensibilidad a los antígenos que conforman todas aquellas amenazas para la integridad de un individuo 
Los mecanismos que generan estas diversidad de moléculas son increíbles. 
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ANTIGENO 
Y ANTICUERPOS 
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ANTIGENO 
Un antígeno es cualquier molécula que puede ser reconocida de manera especifica por una proteína de la inmunidad adaptativa, bien sea un anticuerpo o el receptor de las células T( TCR) 
La diferencia importante entre los anticuerpos y los receptor de las células T es como se pueden reconocer los antígenos , 
Los anticuerpos bien sea de forma solubles o unidos a la membrana reconocen los antígenos de forma individual 
El receptor de la células T solo puede reconocer antígenos de tipo peptídico y no de forma individual mas bien solo por la presentación del Antígeno atreves del CMH 
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Los anticuerpos pueden reconocer cualquier tipo de moléculas principalmente de tipo tipo proteico pero también otras moléculas biológicas como pueden ser los polisacáridos, los lípidos, los acidos nucleicos, mientras que el TCR , el antigeno tiene que estar dentro del CMH solo reconoce antigeno de tipo peptídico ( fragmentos de proteína) 
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Decimos que este ANTIGENO es un considerado un INMUNOGENO, cuando es capaz de inducir una respuesta inmunitaria. 
Existen moléculas pequeñas capaces de acoplarse a moléculas de mayor tamaño ( proteína, polisacáridos) y convertirse en antigénica. Las moléculas pequeñas antigénicas reciben el nombre de HAPTENOS y las moléculas de mayor tamaño con las que se conjugan se denominan CARRIER. 
HAPTENO 
CARRIER
HAPTENO- CARRIER CONJUDADO
Inmunogeno 
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Cualquier anticuerpo solo puede unirse a una porción de los inmunógenos ( macromoléculas, dicha porción recibe nombre de DETERMINANTE ANTIGENICO o EPITOPO 
Un antígeno puede tener distintas parte de su propia molécula que puede ser reconocido por el anticuerpo. Estas zonas de las moléculas que son reconocidas por distintos clones de anticuerpo se denomina EPITOPOS 
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LOS ANTICUERPOS
Son proteínas circulantes producidas por los vertebrados en respuesta a la exposición a estructuras extrañas o no propias que se denominan
Son extremadamente diversos 
Extremadamente específicos
Mediadores primario de la INMUNIDAD HUMORAL contra toda clase de microbios
Puede existir en dos formas : 
Unidos a la membrana en la superficie de la célula 
Secretados ( circulantes )
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El anticuerpo además de ser una molecula soluble secretada por estos linfocitos B o por células plasmáticas ( diferenciación terminal de un LB) también lo podemos encontrar en la membrana plasmática 
De forma que vamos tener anticuerpos en cualquier fluido biológico y también vamos a tener los mismos anticuerpos en la superficie de las células B y células plasmáticas que los produzcan 
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Los anticuerpos si estamos hablando del fluido biológico, la sangre, lo podemos encontrar dentro del conjunto de proteínas plasmáticas, si sometemos a una electroforesis a las proteínas del suero o del plasma, los anticuerpos van a migrar a lo que denominamos FRACCION GAMMA 
La fracción gamma es una fracción que corre hacia el anaodo, por que los anticuerpos están glicosilados y tienen muchas cargas positivas. 
Por eso a los anticuerpos también se le denomina INMUNOGLOBULINAS, globulinas por que son proteínas globulares del plasma e INMUNO por que pertenece a la respuesta INMUNE 
La proteína plasmática varia mucho su concentración en diferentes estados del individuo 
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En un individuo sano se produce entre 2- 3 g de Ac/ dia 
El que mas se produce es la clase Ig A, 2/3 de estos dos o 3 gramos diarios es de tipo Ig A
 Ig A: están mas en la mucosa 
El otro tercio es la IgM 
 IgM : es la mas abundante en el suero 
Donde se alojan las células que producen los anticuerpos ?
Las células que producen Ig G = en la MEDULA OSEA
Las células que producen las Ig A= en el TEJIDO LINFOIDE 
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Un antigeno es una molecula que puede ser reconocida por la inmunidad adaptativa. Y se llama inmunógeno a todo aquel antigeno es capaz de iniciar una respuesta inmunológica en un ser vivo. 
Los anticuerpos se sintetizan en la MO y también en los órganos linfoides secundarios 
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Descubrir la estructura de las inmunoglobulinas
Identificar las regiones dominantes estructurales y funcionales de los anticuerpos 
Relacionar la estructura de los anticuerpos y sus localización biológica
Descubrir las distintas clases de inmunoglobulinas 
 
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Un anticuerpo es una proteína cuaternaria ( constituida por cuatro cadena polipeptídica ) 
Estas cadenas polipeptídicas son dos que se encuentran duplicadas
Por una parte tenemos una cadena polipeptídica larga que se denomina cadena H o heavy y otra cadena polipeptídica corta que se denomina L que viene de las iniciales de light en ingles 
Las cadenas ligeras y pesadas se encuentran en esa estructura cuaternaria gracias a que existen puentes disulfuro inter catenario que mantiene esa estructura en su estado nativo 
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En la cadena de anticuerpo reconocemos una región que denominamos Fc que viene de región cristalizable por eso la C , esta Fc además es una región constante del anticuerpo siempre tiene la misma secuencia polipeptídica en cada una de las clases de inmunoglobulinas .
La región Fc es la responsable de las funciones efectoras del anticuerpo o lo que es lo mismo distintas proteínas o moléculas inmunológicas van a reconocer esto van a poder interaccionar con el y ejercitar funciones efectoras de la respuesta inmune como puede ser la fagocitosis, la citotoxicidad o la degranulacion de una célula 
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Luego tenemos la region Fab, no solo una mas bien dos regiones Fab
Esta constituido por una parte de la cadena pesada y por toda la cadena ligera 
Las regiones Fab son las regiones en las cuales el anticuerpo es capaz de reconocer o interaccionar con el antígeno o inmunógeno 
En las regiones Fab tenemos la proteína N terminal de las proteínas L o H mientras que en la región Fc que solo esta constituidas por cadenas pesadas solo tenemos la región C terminal de las mismas 
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En las regiones Fab tenemos la proteína N terminal de las proteínas L o H mientras que en la región Fc que solo esta constituidas por cadenas pesadas solo tenemos la región C terminal de las mismas 
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Si nos adentramos mas en lo que es la estructura de un anticuerpo podemos reconocer que en una cadena ligera tenemos dos dominios estructurales tipo Ig ligth 
Estos dominios están estabilizados mediante puentes de disulfuros intracatenarios 
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El dominio terminar Ig Ligth que esta mas próximo a la region N terminal que es la region que interaciona con el antígeno se denomina VL , mientras que el dominio que esta mas próximo a la región C terminal de la cadena ligera que no es variable, mas bien es constante , se la denomina CL 
Dos dominios VL( Variable ) y CL ( constante) 
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Si observamos la cadena pesada presenta 4 dominios , moléculas mas grande
Si observamos la regiónN terminal es también la que interacciona con el antigeno reconocemos también el dominio VH que es el dominio variable de la cadena pesada 
Sucesivamente continua los dominios constantes de la cadena pesada
En termino generales los anticuerpos tienen 3 dominios constantes CH constante de la cadena pesada CH 1 – CH2 – CH3 siendo el CH3 el dominio que esta mas cerca del dominio C terminal 
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Aproximadamente una cadena ligera tiene 200 aminoácidos y una cadena pesada tiene 450 aminoácidos. 
Además de estas cadenas ligeras y pesadas en los dominios constantes se pueden encontrar glicosilaciones que tiene residuos aminoácidos tipo tirosina o cadena laterales que tiene amonio, esto se localiza mas en la regiones pesadas CH1 CH2 CH3
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Además de los puentes difsulfuro intracatenario que estabiliza los dominios Ig Ligth, también existe puentes disulfuro intercatenario que mantienen unido las cadenas ligeras a las cadenas pesadas y también existen dominios intercatenarios que mantienen unido a las dos cadenas pesadas 
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Entre el dominio CH1 y CH2 reconocemos una región rica en cisteínas que permite sus puentes disulfuro y que denominamos la región bisagra . 
Esta región permite cierta flexibilidad a la molécula 
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Las cadenas ligeras podemos encontrar en dos tipos de estructuras moleculares 
Light chain k ( Kappa) ---------- λ lambda
Dentro de la cadena pesada podemos reconocer 5 formas distinta según las distintas clases de inmunoglobulina que tenemos , así tenemos cadenas pesadas de tipo: 
mu μ ………..para la Ig M
Γ gamma….. para la IgG
Α alfa…….. Para la Ig A
 delta ……… para la Ig E
ϵ Épsilon……… para la Ig D
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Los anticuerpos lo podemos dividir en sus distintas cadenas polipeptídicas o en agrupaciones de las mismas, de la forma que si imponemos al anticuerpo en un medio ACIDO donde se van a reducir los puentes disulfuro entonces se van a separar las cuatro cadenas polipeptídica que forma los anticuerpos .
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Mientras que si utilizamos proteasas como la papaína o la pepsina vamos a dividir los anticuerpos en distintas regiones. 
Si utilizamos la papaína que rompe mas halla del puente disulfuro que existe en la bisagra vamos a tener dos regiones Fab de forma independiente sueltas y por otro lado tenemos la region Fc. 
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Si por el contrario utilizamos la proteasa pepsina esta va a romper la cadena constantes por debajo del puente disulfuro de forma que vamos a tener un fragmento mas corto de la cadena cristalizable y mas largo del fragmento Fab y eso si tenemos los dos Fab juntos por el puente disulfuro permanece entre ellos 
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Ya sabemos que la región Bisagra confiere flexibilidad a la cadena de anticuerpo y esto es importante para que pueda interaccionar de forma eficiente con su antígeno , así veremos anticuerpos en los cuales la cade bisagra permite que estén los dos Fab muy próximo o apertura que van desde los 60 ° o incluso hasta los 90 entre los dos Fab. 
Esto es importante a la hora de interaccionar con el antígeno y también es importante a la hora de formar tramas insolubles de inmunocomplejos . 
También esta región bisagra permite ciertos cambios conformacionales en el anticuerpo que luego cuando interacciona con el antígeno que luego van a permitir ser reconocidos por moléculas que reconocen las Fc del anticuerpo 
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COMO ENCONTRAMOS EL ANTICUERPO ?
La podemos encontrar en dos formas distintas: 
Los anticuerpos que son secretados ( esta de forma libre)
Las anticuerpos que están en superficie de membrana ( transmembranaria) anticuerpo anclado a la membrana plasmática , estos tipos de anticuerpos ejerce un mecanismo de traducción de señales BCR ( el receptor de células B)
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LOS ANTICUERPOS ESTRUCTURALMENTE POSEEN DOS CADENAS PESADAS, CON 4 DOMINIOS y DOS CADENAS LIGERAS , CON 2 DOMINIOS
FUNCIONALMENTE EN EL ANTICUERPO SE DISTINGUE UN REGION FAB QUE INTERACCIONA CON EL ANTIGENO Y UNA REGION FC QUE ES LA FUNCIONE EFECTORA 
LA REGION BISAGRA DEL ANTICUERPO LE CONFIERE FLEXIBILIDAD Y FUNCIONALIDAD AL MISMO 
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CLASES DE ANTICUERPOS 
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Existen 5 clases distintas de anticuerpos 
La estructura cuaternaria del Ac las cadenas ligeras entre las distintas clases son las mismas kappa o Lambda 
Mientras que en las distintas clases de anticuerpos se diferencian por las cadenas pesadas de forma que:
 IgM tiene una cadena pesada de tipo………Mu
 IgD tiene una cadena pesada de tipo………..delta 
 Ig G tiene una cadena pesada de tipo……….gamma
 Ig E tiene una cadena pesada de tipo………..épsilon
 Ig A de tipo……………………………………………alfa 
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Sobre las cadenas pesadas en sus regiones constantes recae también los sitios de N- glicosilacion ( es donde se une los carbohidratos a la cadena polipeptídica )
Esta zona de glicosilación es en CH2 de la IgG
Entoda las regiones constant de la IgN
En CH2 CH3 en la Ig D
En Ch1 CH 2 CH3 de la Ig E
En Ch2 y C3 en la IgA
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Entonces la distintas clases de inmunoglobulina no solo se caracteriza por tener distintas cadena polipeptídica que forma la cadena pesada si no también por su nivel de glicosilación. 
 Si nos fijamos aun mas en la estructura también apreciamos que el números de regiones constante en la cadena pesada también varia de forma que la IgD; la Ig G la Ig A tienen 3 regiones constantes. Mientras la la Ig M y la Ig E tienen 4 dominios constante en la cadena pesada 
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La IgM tendría 4 dominio constante en la cadena pesada y 1 dominio variable 
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También podemos distinguir como se agrupan estos anticuerpos 
 IgG 
Ig D
Ig E 
Son anticuerpos o inmunoglobulinas monoméricas 
IgM su forma estructural es un pentágono, no es una estructura funcional monoméricas. Esta estructura esta unido por puentes Disulfuro y también una cadena polipeptídica J 
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La Ig A lo vamos a encontrar de forma monomérica
En las secreciones de mucosa y por esa unión de cadena J vamos a tener una estructura dimerica 
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SUBCLASE DE Ig G
Existen 4 sublcases distintas de Ig G :
IgG 1
Ig G 2
Ig G 3
Ig G 4
Estas distintas subclases de IgG se diferencian en sus regiones o cadenas pesadas. 
No solo varia en la estructura polipeptídica 
También varia mucho el numero de aminoácidos que esta ubicada en la región bisagra que esta entre los dominios CH1 y CH2 
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La Ig G 3 tiene una región bisagra muy extensa 
Ig G 2 tiene una región bisagra mucho mas corta comparando con la 3 
Las regiones Fc de las distintas subclases, sus funciones efectoras también serán variadas.
REGION Fc se puede distinguir regiones que interaccionan otros mediadores inmunológicos de tipo proteico de la inmunidad adaptativa 
Ej en el dominio CH2 es capaz de reconocer al C1q de la cascada del complemento. 
 el receptor de tipo Fc RN : permite la transcitosis de la IgG y que de esta forma la IG pase de a madre a feto. 
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DIFERENCIAS BIOLOGICAS entre LAS Ig G
Concentracion en el suero :
El mas abundante la Ig G 1 70% 
En menor cantidad la Ig G 4 4%
Diferencia de la vida media, aunque la vida media de todas IgG es 3 semanas o 4 semanas . La Ig G 3 tiene una vida media inferior de aprox 1 semanas
Las Ig G y las IgM activan la via clásica del complemento
Pero no todas las sublcases de IgG activanla via clásica del complemento con la misma intensidad. ( La Ig G3 y la IgG1 con mas eficiencia ) 
A la hora de inducir la fagocitosis la Ig G 1 y la IgG3 son las que interacciona con mayor facilidad con las Fc de los macrófagos y de los neutrófilos 
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Las Ig G 2 y la IgG 4 son mas eficaces para inducir la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos de las células NK 
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EFECTOS DE LOS ANTICUERPOS 
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Las Ig tiene efectos biológicos e inmunológicos actuando por si solas o bien por que interactúan con receptores en la superficie de las células o con moléculas solubles e inmunológicas. 
Así los anticuerpos de forma independientes de forma solubles son capaces de neutralizar antígenos ( esos antígenos pueden ser microorganismos o productos biológicos de los mismos que pueden actuar como toxinas ) 
Los anticuerpos solubles pueden interactuar con el antígeno y bloquearlo.
Los anticuerpos de superficie tiene funciones efectoras distintas como:
Si están en superficies de células que pueden fagocitar, entonces activaría la fagocitosis 
Si el receptor que reconoce al anticuerpo sobre la célula diana es una célula NK, esta célula se activa y produce la lisis 
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ACLARAMIENTO de inmunocomplejos
DEGRANULACION : 
neutrófilo / eosinófilo / mastocitos 
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Por que las Ig tiene efecto biológicos sobre las células’?
Porque las células tiene receptores que reconoce la región Fc de las Ig 
Estos receptores se caracterizan por tener un numero variable de Ig Ligth 
Existe receptores que traducen señales y otro que no 
Ej el receptor Poly Ig R ayuda a la transcitosis ( transportar la molécula)
 el receptor de Fc RN ayuda a la transcitosis ( transportar Ig atreves de la placenta 
 receptores Fc de tipo Ig A/ Ig G/ E : traducir señales de activación 
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GENETICA DE LOS ANTICUERPOS 
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GENETICA DE LOS ANTICUERPOS 
Descubrir como se genera del repertorio inmunológico de los anticuerpos 
Identificar las distintas partes que conforman los genes de la inmunoglobulina 
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Clonalidad de los linfocitos B:
 
Cada uno de los clones de linfocitos B tiene un BCR , distinto del resto . Este receptor es la que tiene la especificidad por el antígeno . En concreto todo el conjunto de los clones de linfocitos B nos indica el repertorio inmunológico y que el repertorio de anticuerpo es muy extenso.
Se calcula de 10 ^ 11 anticuerpos distintos. 
Hay un único gen que codifica para ambas cadenas L y H del anticuerpo 
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COMO PODEMOS CONSEGUIR CON UN NUMERO LIMITADO DE GENES UN NUMERO ILIMITADO DE PROTEINAS ?
UN GEN CODIFICA PARA UNA PROTINA ( no sirve)
El mecanismo de reordenamiento genético va a permitir que un gen pueda codificar par millones de proteínas distintas. 
Este reordenamiento se van a centrar en la región variable de las inmunoglobulinas 
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ESTRUCTURA DEL GEN 
Cadena pesada
Cadena ligera
Si vamos desde la region 3´ hacia la region 5´ ósea de la region C terminan a la región N terminal lo primero que encontramos es un dominio CYT , este dominio marque que el Ac es soluble. Luego tenemos el dominio TM que es el dominio transmembranario que es el dominio compuesto por los exones y esto va a marca si esta presente este dominio que el anticuerpo este anclado a la membrana y por consiguiente el receptor de la células B 
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Luego tenemos los exones que codifican para uno de los dominio de tipo de inmunoglobulina los dominios de la cadena Constante del anticuerpo 
Luego viene la región Variable y es esta región variable que sufre el reordenamiento genéticos , la recombinación somática que va dar lugar a esta diversidad , recombinaciones que se centran ni mas ni menos en la region CDR 1, CDR2,CDR3 
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Si nos fijamos en la cadena ligeras en este caso solamente tenemos un dominio de Ig Ligth constante que esta codificado por un exón , luego teneos la region variable de la misma forma que tenemos en el caso de las cadenas pesadas. 
Tenemos los 3 dominios CDR; CDR1 CDR2 CDR3 y es en el CDR3 es donde estará la mayor variabilidad de esta molécula 
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Si nos fijamos en los genes que codifican las cadenas ligeras y pesadas de los anticuerpos, lo primero que observamos es que estos están codificados por sus cromosomas distintos, el locus de la cadena pesada es esta en el cromosoma 14, el locus de la cadena ligera Kappa en el cromosoma 2 y el locus de la cadena ligera lambda en el cromosoma 22 
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Si nos fijamos los distintos genes que componen la inmunoglobulinas encontramos repetidas veces entre 30 y 40 repetido unos segmentos que codifican para región variable del anticuerpo, tanto en la cadena pesada como en la cadena ligera. 
Estas regiones variables están precedidas por unas regiones de unos 20 o 30 aminoácidos que son las regiones líder , son aminos ácidos hidrofóbicos y que no van a estar presentes en la proteína nativa 
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Luego tenemos una regiones denominadas J de join en ingles de un unión,que son aproximadamente entre 30 a 50 pares de bases o 30 aminoácidos 
Si nos fijamos en la disposición vemos que las cadenas JOIN en la cadena pesadas están seguidas en un numero aproximadamente de 6.
El locus de la cadena Kappa también están seguidas .
Pero en la cadena lambda vemos que las regiones J esta separas e intercaladas por distintas regiones que se denomina regiones constantes 
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TAMBIEN y solo en la cadena pesada hay un segmento que se es el segmento diversity, es el segmento D que aproximadamente esta en un numero de 23 D distintos en la cadena pesada 
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El elemento V en las cadenas pesadas son 40 
Segmentos J tenemos 6 
Segmentos D 23 
Si hacemos la combinatoria posible 40 x 6 por 23 
Y ademas tenemos encuentra también que las cadenas ligeras kappa tienen 36 elementos V y las lambda 31 y tiene kappa y lambda 5 y 4 segmento J respectivamente ( los segmentos D no existe en las cadenas ligeras )
La combinatoria que podemos conseguir mediante la recombinación o reordenación de los elementos V y J es de aproximadamente 
2 millones de cadenas de anticuerpos diferentes 
RECOMBINACION V D J 
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Viendo este proceso de forma secuencial , vemos que la cadenas ligeras al azar seleccionan un segmento V de los 30 posibles aproximadamente con un segmento J al azar de los 5 o 4 que pueden haber de forma que el seg V y J seleccionados se van a poner juntos y se va a perder la región cromosómica que estaba intercala entre ambos.
Este sucede en la línea germinal esto sucede en el DNA luego en el RNA allí ya vamos a tener la proteína formada por el segmento V y J que codifica la parte variable y luego el segmento C que codifica la región constante de la cadena ligera 
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La idea de un gen codifica para una proteína no es valida en los genes de las inmunoglobulinas 
La recombinación somática es el mecanismo que genera la diversidad en el repertorio inmunológico 
La recombinación VDJ genera aproximadamente 2 millones de anticuerpos distintos 
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