Tese de Doutorado em Farmacologia sobre Ácido Clorogênico

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UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA 
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La presente tesis es publicada a texto completo en virtud de que el autor 
ha dado su autorización por escrito para la incorporación del documento a la 
Biblioteca Digital y al Repositorio Institucional de la Universidad de Guadalajara, 
esto sin sufrir menoscabo sobre sus derechos como autor de la obra y los usos 
que posteriormente quiera darle a la misma. 
 
UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA 
CENTRO UNIVERSITARIO DE CIENCIAS DE LA SALUD 
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA 
DOCTORADO EN FARMACOLOGÍA 
 
 
 
TESIS PARA OBTENER 
EL GRADO DE DOCTORADO EN FARMACOLOGÍA 
 
EFECTO DE LA ADMINISTRACIÓN DE ÁCIDO CLOROGÉNICO SOBRE EL 
CONTROL GLUCÉMICO, LA SECRECIÓN DE INSULINA Y LA SENSIBILIDAD A 
LA INSULINA EN PACIENTES CON INTOLERANCIA A LA GLUCOSA 
 
 PRESENTA 
M. EN C. LAURA YARENI ZUÑIGA 
 
Guadalajara, Jal. Enero de 2017.
 
UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA 
CENTRO UNIVERSITARIO DE CIENCIAS DE LA SALUD 
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA 
DOCTORADO EN FARMACOLOGÍA 
 
TESIS PARA OBTENER 
EL GRADO DE DOCTORADO EN FARMACOLOGÍA 
 
ALUMNA 
M. EN C. LAURA YARENI ZUÑIGA 
DIRECTORA 
DRA. EN C. ESPERANZA MARTÍNEZ ABUNDIS 
CODIRECTOR 
DR. EN C. MANUEL GONZÁLEZ ORTIZ 
COLABORADORES 
MCP. MARTHA CATALINA ACEVES DE LA MORA 
MCP. JULIA LEONILA RAMOS NÚÑEZ 
 
Guadalajara, Jal. Enero de 2017. 
 
 
INVESTIGADORES PARTICIPANTES 
 
ALUMNA 
M en C. Laura Yareni Zuñiga 
Licenciada en Nutrición 
Maestría en Farmacología 
Estudiante del Doctorado en Farmacología 
Instituto de Terapéutica Experimental y Clínica 
Centro Universitario de Ciencias de la Salud 
Universidad de Guadalajara 
 
DIRECTORA DE TESIS 
Dra. en C. Esperanza Martínez Abundis 
Médico Especialista en Medicina Interna 
Maestría en Ciencias Médicas, Orientación Medicina 
Doctorado en Ciencias de la Salud, Orientación Investigación Clínica 
Profesor Titular C 
SNI Nivel III 
Instituto de Terapéutica Experimental y Clínica 
Centro Universitario de Ciencias de la Salud 
Universidad de Guadalajara 
 
CO-DIRECTOR DE TESIS 
Dr. en C. Manuel González Ortiz 
Médico Especialista en Medicina Interna 
Maestría en Ciencias Médicas, Orientación Medicina 
Doctorado en Farmacología 
Profesor Titular C 
SNI Nivel III 
Instituto de Terapéutica Experimental y Clínica 
Centro Universitario de Ciencias de la Salud 
Universidad de Guadalajara 
 
 
 
COLABORADORES 
 
MCP. Martha Catalina Aceves De la Mora 
Prestadora de servicio social 
Instituto de Terapéutica Experimental y Clínica 
Centro Universitario de Ciencias de la Salud 
Universidad de Guadalajara 
 
MCP. Julia Leonina Ramos Núñez 
Estudiante del Doctorado en Farmacología 
Instituto de Terapéutica Experimental y Clínica 
Centro Universitario de Ciencias de la Salud 
Universidad de Guadalajara 
 
 
INSTITUCIÓN PARTICIPANTE 
 
 
 
 
 
 
 
 
Universidad de Guadalajara 
Centro Universitario de Ciencias de la Salud 
Departamento de Fisiología 
Doctorado en Farmacología 
Instituto de Terapéutica Experimental y Clínica 
 
 
 
 
 
AGRADECIMIENTOS 
 
 
 
A Dios por que sin él nada sería posible en mi vida. 
A mi mamá Ma. Guadalupe Zuñiga Alvarez por su ejemplo de perseverancia y trabajo. 
A mis hermanos Luis, Gladys, Zamira, Daniel y Sofia por su compañía y cariño. 
A la Dra. Ana Rosa Rincón Sánchez, que en todo momento me brindó las facilidades para mis 
proyectos y que incluso después de no tener el cargo de Coordinadora del Doctorado en 
Farmacología, me brindó accesoria para realizar mi estancia de investigación. 
A mis directores de tesis la Dra. Esperanza Martínez Abundis y el Dr. Manuel González Ortiz, 
por su guía durante los últimos 4 años. 
A mis sinodales Dr. José Antonio Robles Cervantes, Dra. Sara Pascoe González y Lizet Yadira 
Rosales Rivera, que enriquecieron esta investigación con sus aportaciones. 
A mis colaboradoras Martha C. Aceves De la Mora y Julia L. Ramos Núñez, que permitieron 
concluir satisfactoriamente la investigación. 
A Luis A. Gaytán por su paciencia, cariño y apoyo en todo momento. 
A Julio Galván y a su esposa Lucy Barba, por ser mis amigos y estar conmigo en las buenas y en 
las malas. 
 
 i 
ÍNDICE DE CONTENIDO 
ÍNDICE DE TABLAS.………...……………………………………………………….…………...iv 
ÍNDICE DE FIGURAS……….…..…………………….…………………………………………...v 
ÍNDICE DE ABREVIATURAS…….………………………………………………………………vi 
I. RESUMEN…………………….…………………..………..……………………….…..………..1 
II. INTRODUCCIÓN……….……….………..…………..…………..………..……..……..………3 
III. MARCO TEÓRICO…….……………………………….…………………………………...….5 
 Prediabetes………………………….………………………………………......5 
 Diagnóstico….………………………………………………………....5 
 Prevalencia….…………………………………………….…………...6 
 Intolerancia a la glucosa……………………………………………………...6 
 Fisiopatología…………………...……………………………………..6 
 Tratamiento………..………………………….…...........................................9 
 Ácido clorogénico………..…….…………….……………..……...….……..10 
 Fuentes de ácido clorogénico……………………..…………...…11 
 Farmacocinética...….……..……..…………………….…………....12 
 Posología….….…..…………………………...................................13 
 Efectos adversos y toxicidad……………………………………...13 
IV. ANTECEDENTES..........................................................................................................14 
 Efecto del ácido clorogénico sobre las incretinas……………………...14 
 Efecto del ácido clorogénico sobre los hidratos de carbono……...…14 
 Efecto del ácido clorogénico sobre la glucosa-6-fosfatasa………......15 
 Efecto del ácido clorogénico sobre el PPAR-α……………………….…16 
 Efecto del ácido clorogénico sobre los lípidos…………….…………...16 
 Efecto del ácido clorogénico sobre el peso corporal…..….………..…17 
V. JUSTIFICACIÓN……………………………………………………………………………….18 
VI. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA……………………………………..………...…….19 
VII. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN…………………………………………………………20 
VIII. HIPÓTESIS……………………………………………………………………….….……….21 
IX. OBJETIVOS……………………………………………..…………………………………….22 
X. MATERIAL Y MÉTODOS…………………………………………………………………….23 
 Diseño del estudio……………………………………………………..…..…23 
 Universo de trabajo……………………………………….………………….23 
 
 ii 
 Sitio del estudio…………………………………….…….............................23 
 Tamaño de muestra…………………………………………………………. 23 
 Técnica de enmascaramiento.………………………………………..….....24 
 Asignación de la intervención farmacológica……………….…………..24 
 Intervención farmacológica y grupos de estudio……………………….25 
 Criterios de selección….……………………………………………………..25 
 Variables del estudio……………………...………………………………….26 
 Determinaciones clínicas y de laboratorio……………………………….27 
 Descripción del estudio……………………………….……………………..33 
XI. RECOLECCIÓN Y ANÁLISIS DE DATOS…………………………………………………35 
XII. CONSIDERACIONES ÉTICAS Y LEGALES………………..……………………………36 
XIII. CONSIDERACIONES DE BIOSEGURIDAD……………………………………………..37 
XIV. FINANCIAMIENTO………………………………………………………………………….38 
XV. RECURSOS HUMANOS………………………………...……………………………….…39 
XVI. CONFLICTO DE INTERÉS…………………………...……………………………………40 
XVII. RESULTADOS……………………...………………………………………………………41 
 Diagrama de flujo de pacientes.…………………………………………………..…41 
 Características demográficas………………………………………………………..42 
 Características clínicas y de laboratorio basales de los grupos.…………......43 
 Grupo placebo antes y después de la intervención.…………………………….45 
 Grupo ácido clorogénico antes y después de la intervención…….……….….47 
 Eventos adversos………………………………………………………………………49 
XVIII. DISCUSIÓN………………………………………………………………………………...50 
 Con relación al efecto de ácido clorogénico………...........................................51 
 Sobre el control glucémico…………………………………………………….50 
 Sobre la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina……………...51 
 Sobre las variablesantropométricas…….……..……………..……………..51 
 Sobre el perfil de lípidos…………………………………………………........52 
 Con relación al grupo placebo…….……………..…………..………………………53 
Con relación a la tolerabilidad clínica y de laboratorio……………………..…...53 
 Con relación a otros aspectos del estudio………………………………………...53 
 Respecto a la originalidad del estudio………………………………...……..53 
 Respecto a la importancia clínica…………………………………………….53 
Respecto al diseño del estudio……………………………………………… 54 
 
 iii 
 Respecto a los grupos de estudio……………………………………………54 
 Respecto al cálculo de tamaño de muestra…………………………………54 
 Respecto a la pérdida de pacientes………………………………………….54 
 Respecto a los criterios de selección……………………...…………………55 
 Respecto a las determinaciones clínicas y de laboratorio...………...…….55 
 Respecto a las variables controladas………………………………………..55 
 Con relación a los aspectos éticos y conflictos de interés…………………….56 
 Con relación a las debilidades del estudio……………………………….……….56 
 Respecto a las características demográficas…………………………...…..56 
 Respecto al peso corporal………………………………………………….....56 
 Respecto a la intervención y su duración……………………………………56 
 Respecto a la validez externa…………………………………………………57 
XIX. CONCLUSIONES……………………………………………………………………………58 
XX. PERSPECTIVAS……………………………………………………………………………..59 
XXI. DIFUSIÓN…………………………………………………………………………………….60 
XXII. PUBLICACIÓN ………….………………………………………………………………….61 
XXIII. BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………………………….62 
XXIV. ANEXOS……………………………………………………………………………...….…69 
 1. Cronograma de actividades……………………………………………………….69 
 2. Dictamen de aprobación del comité de ética en investigación.…………….70 
 3. Carta de consentimiento bajo información……………………………………..71 
4. Historia clínica……….………………………….……………………..……...….….77 
 5. Hoja de recolección de datos………………………………………….....……….78 
6. Diario de apego al tratamiento y monitoreo……………………….……….…..79 
 7. Cuestionario de apego al tratamiento…………...……………..…..……...…....81 
8. Recomendaciones nutricionales………………………….……………………...82 
 9. Formulación de ácido clorogénico………...…………………………….….…...83 
 10. Constancia de presentaciones……………………………………….…….…...84 
 11. Constancia de publicación…………..............................................................87 
 
 
 iv 
ÍNDICE DE TABLAS 
 
 
Tabla Contenido Página 
1 Diagnóstico de prediabetes de acuerdo a la ADA 5 
2 Fases terapéuticas para la prediabetes de acuerdo a la ALAD 9 
3 Propiedades físico químicas del ácido clorogénico 11 
4 Fuentes de ácido clorogénco 11 
5 Tamaño de muestra 24 
6 Características demográficas de los grupos de estudio 43 
7 Determinaciones clínicas basales de los grupos de estudio 44 
8 Parámetros de control glucémico basales de los grupos de estudio 44 
9 Índices de secreción de insulina y sensibilidad a la insulina basales 
de los grupos de estudio 
45 
10 Perfil de lípidos basal de los grupos de estudio 45 
11 Perfil de seguridad basal de los grupos de estudio 45 
12 Determinaciones clínicas antes y después de la administración de 
placebo 
46 
13 Control glucémico antes y después de la administración de 
placebo 
46 
14 Índices de secreción de insulina y sensibilidad a la insulina antes y 
después de la administración de placebo 
47 
15 Perfil de lípidos antes y después de la administración de placebo 47 
16 Perfil de seguridad antes y después de la administración de 
placebo 
47 
17 Determinaciones clínicas antes y después de la administración con 
ácido clorogénico 
48 
18 Control glucémico antes y después de la administración de ácido 
clorogénico 
48 
19 Índices de secreción de insulina y sensibilidad a la insulina antes y 
después de la administración de ácido clorogénico 
49 
20 Perfil de lípidos antes y después de la administración con ácido 
clorogénico 
49 
21 Perfil de seguridad antes y después de la intervención con ácido 
clorogénico 
50 
22 Tolerabilidad clínica y de laboratorio en los grupos de estudio 50 
 
 v 
ÍNDICE DE FIGURAS 
Figura Contenido Página 
1 Flujograma de pacientes 43 
2 Diagnóstico de prediabetes 44 
 
 
 vi 
ÍNDICE DE ABREVIATURAS 
Abreviatura Significado 
A1C Hemoglobina glicada A1c 
ABC Área bajo la curva 
AACE Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos 
ADA Asociación Americana de Diabetes 
ALAD Asociación Latinoamericana de Diabetes 
AMM Asociación Médica Mundial 
ARNm Ácido ribonucleico mensajero 
CAM Medicina Complementaria Alternativa 
C-HDL Colesterol de las lipoproteínas de alta densidad 
C-LDL Colesterol de las lipoproteínas de baja densidad 
CT Colesterol total 
DM Diabetes mellitus 
DM2 Diabetes mellitus tipo 2 
DPP Programa de Prevención de Diabetes 
FDA Administración de Medicamentos y Alimentos 
GAA Glucosa de ayuno alterada 
GIP Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa 
GLP-1 Péptido similar al glucagón tipo 1 
GLUT-2 Transportador de glucosa tipo 2 
HTA Hipertensión arterial 
IDF Federación Internacional de Diabetes 
IG Intolerancia a la glucosa 
INTEC Instituto de Terapéutica Experimental y Clínica 
 
 vii 
IMC Índice de masa corporal 
OMS Organización Mundial de la Salud 
PD Prediabetes 
PPAR-α Receptores activados de los proliferadores de peroxisomas tipo alfa 
PTOG Prueba de tolerancia oral a la glucosa 
RI Resistencia a la insulina 
SPSS Paquete Estadístico para las Ciencias Sociales 
TG Triglicéridos 
TGO Transaminasa glutámico oxalacética 
TGP Transaminasa glutámico pirúvica 
VLDL Lipoproteínas de muy baja densidad 
2h-GP Glucosa poscarga de 2 horas 
5-CQA Ácido 5-cafeolquínico 
 
 1 
I. RESUMEN 
INTRODUCCIÓN 
Dentro de la historia natura de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se encuentra la 
intolerancia a la glucosa (IG), conocida como un estado de prediabetes de importancia 
clínica y epidemiológica debido a que 6 al 10% de los individuos que la padecen 
desarrollarán DM2. El diagnóstico e intervención adecuados en pacientes con IG es vital 
para prevenir la aparición de DM2. De acuerdo a la evidencia científica encontrada en 
modelos de investigación preclínica, el ácido clorogénico ha mostrado ser una molécula 
con potencial hipoglucemiante por diversos mecanismos de acción que incluyen un efecto 
positivo sobre la acción de la insulina, por lo que podría ser una opción de tratamiento 
para el control glucémico en pacientes con IG. 
OBJETIVO 
Evaluar el efecto de la administración del ácido clorogénico sobre el control glucémico, la 
secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina en pacientes con IG. 
MATERIAL Y MÉTODOS 
Se realizó un ensayo clínico, doble ciego, con asignación al azar y grupo placebo control 
en 30 pacientes residentes de la zona metropolitana de Guadalajara, en el Instituto de 
Terapéutica Experimental y Clínica. Se incluyeron hombres y mujeres (30-60 años) con 
diagnóstico de IG de acuerdo a los criterios de la Asociación Americana de Diabetes 
(ADA), índice de masa corporal (IMC) 25 - 34.99 kg/m2, peso estable en los últimos tres 
meses, sin enfermedad tiroidea, cardiaca o renal o tratamiento farmacológico con efecto 
sobre glucosa o insulina 3 meses previos al estudio. No se incluyeron mujeres 
embarazadas o en periodo de lactancia. 
El tamaño de la muestra se calculó con una fórmula para diferencia de medias. Quince 
pacientes recibieron cápsulas de 400 mg de ácido clorogénico (200 mg de sustancia 
activa) vía oral, 3 veces al día antes del primer bocado del desayuno, comida y cena 
durante 90 días. Los 15 pacientes restantes recibieron placebo homologado (magnesia 
calcinada) de la misma manera. 
Antes y después de la intervención se evaluó peso corporal (PC), IMC, circunferencia de 
cintura (CC), glucosa de ayuno (GA), glucosa poscarga de 2 horas (2h-GP), hemoglobina 
glicada A1c (A1C), triglicéridos (TG), colesterol total (CT), colesterol de las lipoproteínas 
 
 2 
de alta densidad (C-HDL), colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y 
lipoproteínas de muybaja densidad (VLDL). Se calculó el área bajo la curva (ABC) de 
glucosa e insulina, así como los índices de secreción de insulina (Insulinogénico y 
Stumvoll) y de sensibilidad a la insulina (Matsuda). Además se realizó la determinación de 
transaminasa glutámico oxalacética (TGO), transaminasa glutámico pirúvica (TGP), 
creatinina y ácido úrico. 
Las diferencias entre los dos grupos se analizaron por medio de la prueba U de Mann-
Whitney, mientras las diferencias intragrupo por la prueba Wilcoxon. Se consideró con 
significancia estadística una p ≤ 0.05. 
RESULTADOS 
Ambos grupos fueron similares en sus características clínicas y de laboratorio (p > 0.05). 
Después de la administración de ácido clorogénico se observó una disminución 
significativa en GA (103 ± 6 vs. 99 ± 6 mg/dL, p = 0.002), índice Insulinogénico (0.71 ± 
0.25 vs. 0.63 ± 0.25, p = 0.028), PC (83.3 ± 10.0 vs. 80.8 ± 11.0 kg, p = 0.020), IMC (32.64 
± 2.37 vs. 31.40 ± 2.71 kg/m2, p = 0.020), CC (106 ± 10 vs. 104 ± 10 cm, p = 0.017), TG 
(140 ± 57 vs. 117 ± 42 mg/dL, p = 0.002), CT (175 ± 25 vs. 167 ± 20 mg/dL, p = 0.002), C-
LDL (89 ± 40 vs. 85 ± 27 mg/dL, p = 0.049 ), VLDL (28 ± 11 vs. 23 ± 8 mg/dL, p = 0.002) y 
un incremento en el índice de Matsuda (1.98 ± 0.88 vs. 2.30 ± 1.23, p = 0.002). El grupo 
placebo no presentó cambios significativos. No se observaron diferencias significativas en 
la presencia de eventos adversos en ambos grupos. 
CONCLUSIONES 
La administración de 400 mg de ácido clorogénico (200 mg de sustancia activa) 3 veces al 
día durante 90 días en pacientes con IG promovió la disminución de GA, PC, IMC, CC, 
TG, CT, C-LDL y VLDL acompañado de reducción en la secreción de insulina e 
incremento de la sensibilidad a la insulina. 
 
 
 3 
II. INTRODUCCIÓN 
En la gran mayoría de los casos los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) cursan 
por un estado conocido como prediabetes (PD), en el cual los individuos presentan 
concentraciones plasmáticas de glucosa mayores que los parámetros normales pero 
menores que los individuos con DM2 (1). 
Dentro de las manifestaciones metabólicas de la PD, la intolerancia a la glucosa (IG) ha 
despertado un especial interés debido a que se ha encontrado que cuenta con una alta 
sensibilidad para identificar a individuos que desarrollarán DM2 comparado con la glucosa 
de ayuno alterada (GAA) (2). Además se ha reportado que del 6 al 10% de los pacientes 
con IG desarrolla DM2 cada año (3). 
Se prevé que para el año 2035 el número de personas con IG aumentará a 471 millones 
(8% de la población adulta), lo que representa un aumento importante de riesgo de 
padecer DM2, entre otras enfermedades crónicas (4). 
Dentro de las opciones de tratamiento para la PD se encuentran los cambios en el estilo 
de vida, que consisten en una dieta balanceada acompañada de un aumento de la 
actividad física que promueva la pérdida de peso corporal (PC), esta intervención puede 
disminuir el riesgo de DM2 hasta en un 58%. Sin embargo, en aquellos pacientes que 
presenten poca adherencia a estas indicaciones o bien que los cambios en el estilo de 
vida no surtan efectos benéficos en un periodo de 3 a 6 meses, es indicado agregar el 
tratamiento farmacológico. Sin embargo, la terapia farmacológica está por definirse. 
Recientemente la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE) en un 
esfuerzo por unificar el tratamiento de PD propuso un algoritmo que contempla fármacos 
como la metformina y en caso de alguna contraindicación para ésta, medicamentos como 
acarbosa, tiazolinedionas y análogos del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) (5). A 
pesar de estas estrategias los pacientes recurren como primera opción de tratamiento a la 
medicina complementaria y alternativa (CAM) (6), que ofrece un tratamiento de origen 
natural para diversas enfermedades. Se estima que a nivel mundial aproximadamente 
entre un 35 y 48% de la población la utiliza (7). Dentro de la CAM se encuentra el ácido 
clorogénico, grupo de metabolitos secundarios de fenólicos que se puede encontrar en 
diversos frutos en especial en el grano del café verde. Diversas investigaciones han 
demostrado que el ácido clorogénico ejerce actividades biológicas como antibacterial, 
 
 4 
antioxidante y anticancerígena. Recientemente, ha incrementado el interés por conocer la 
aplicación terapéutica del ácido clorogénico sobre el metabolismo de la glucosa. En 
diferentes modelos de investigación el ácido clorogénico ha mostrado un efecto 
terapéutico sobre la homeostasis de la glucosa, así como en la acción de la insulina (8, 9). 
Por los antecedentes encontrados resulta de interés evaluar el efecto de la administración 
de ácido clorogénico sobre el control glucémico, la secreción de insulina y la sensibilidad a 
la insulina en pacientes con IG, estudio que hasta el momento no se ha realizado. 
 
 
 5 
III. MARCO TEÓRICO 
PREDIABETES 
En la actualidad se conoce que en la gran mayoría de los casos de individuos con DM2 los 
individuos pasan durante un período variable de tiempo posiblemente años, con 
alteraciones metabólicas que preceden y acompañan al estado de hiperglucemia 
persistente conocido como PD, en el que los individuos presentan concentraciones 
plasmáticas de glucosa mayores que los parámetros normales pero menores que en la 
DM2 (1). 
Diagnóstico 
La Asociación Americana de Diabetes (ADA) estableció como criterios de diagnóstico tres 
pruebas de laboratorio: glucosa de ayuno (GA), glucosa poscarga de 2 horas (2h-GP) y 
hemoglobina glicada A1c (A1C) (10) (Ver Tabla 1). 
Tabla 1. Diagnóstico de prediabetes por la ADA 
Indicador Procedimientos Criterio 
GAA Concentración de glucosa posterior a un ayuno de 
al menos 8 horas 
100-125 mg/dL 
IG Concentración de glucosa 2 horas después de una 
carga de 75 gramos de dextrosa vía oral 
140-199 mg/dL 
A1C Promedio de la concentración de glucosa en un 
periodo de 2 a 3 meses 
5.7-6.4% 
GAA: Glucosa de ayuno alterada, IG: Intolerancia a la glucosa, A1C: Hemoglobina glicada A1c. 
Prevalencia 
En la población adulta mexicana no ha sido ampliamente identificada. Sin embargo, en un 
estudio realizado en el año 2008 por Guerrero Romero y cols. (11), encontraron que la de 
GAA, IG, GAA con GAA más IG fue de 24.6%, 8.3% y 10.3% respectivamente. 
La Federación Internacional de Diabetes (IDF) ha señalado que la IG aumenta en gran 
medida el riesgo de desarrollar DM2. Además, se estima que 316 millones de personas en 
el mundo tienen IG, lo que representa el 6.9% de los adultos. Por otro lado, se prevé que 
 
 6 
para el 2035, el número de personas con IG aumentará a 471 millones (8% de la 
población adulta) (4). 
INTOLERANCIA A LA GLUCOSA 
Fisiopatología 
En general las alteraciones en las concentraciones de la glucosa son el resultado de la 
presencia de resistencia a la insulina (RI) y la disfunción de la célula β. Además, está 
relacionada con desórdenes que generalmente acompañan a la DM2, los cuales incluyen 
enfermedades cardiovasculares, enfermedades periodontales, disfunción cognitiva, 
enfermedades microvasculares, anormalidades en la presión arterial, apnea obstructiva 
del sueño, bajas concentraciones de testosterona, síndrome metabólico, hígado graso y 
cáncer (2). 
En cuanto a los factores que han demostrado incrementar al riesgo de PD están (12): 
§ Antecedentes heredo-familiares 
§ Sobrepeso u obesidad 
§ Signos clínicos o bioquímicos de RI; acantosis nigricans, hipertensión arterial 
(HTA), colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) bajo y síndrome de 
ovario poliquístico 
Insulina y receptor de insulina 
La insulina es una hormona anabólica secretada por las células β del páncreas en 
respuesta a diversos estímulos, la glucosa es el más relevante. Tiene como principal 
función mantener la homeostasis de la glucémica y de otros sustratos energéticos. De esta 
forma, posterior a cada comida la insulina suprime la liberaciónde ácidos grasos libres 
mientras que favorece la síntesis de triglicéridos (TG) en el tejido adiposo. Por otra parte, 
la insulina inhibe la producción hepática de glucosa, mientras que promueve la captación 
de glucosa por el tejido muscular esquelético y adiposo (13). 
La acción de la insulina inicia por la interacción con su receptor, el receptor de insulina es 
una proteína tetramérica con dos subunidades alfa extracelulares y dos subunidades beta 
que tienen una pequeña porción extracelular, una porción transmembranal y una porción 
intracelular (intracitoplásmica). Los tejidos con mayor abundancia de receptores de 
insulina son el parénquima hepático y el tejido adiposo. 
 
 7 
Las dos subunidades del receptor proceden de un mismo gen y un mismo transcripto, que 
en el aparato de Golgi sufren glucosilación, acilación y posterior proteólisis para generar el 
receptor definitivo con cuatro subunidades. 
El receptor de insulina puede entenderse como una enzima alostérica en la que las 
subunidades β son las subunidades catalíticas y las subunidades α son subunidades 
regulatorias que las mantienen inhibidas. Cuando la insulina se une a las subunidades α, 
la actividad inhibitoria de éstas sobre las subunidades beta se pierde. En ese momento las 
subunidades β ejercen su acción catalítica de tirosina quinasas, las dos subunidades se 
transfosforilan (la una fosforila a la otra y viceversa) en 6 o 7 residuos de tirosina. Sin ésta 
actividad tirosina quinasa del receptor de insulina, no se da ninguno de los efectos 
biológicos de la insulina (14). 
Alteraciones en la secreción de insulina y sensibilidad a la insulina 
La RI ocurre cuando las células (hígado, músculo esquelético, tejido adiposo) se vuelven 
menos sensibles y eventualmente resistentes a la hormona insulina. Cuando la glucosa no 
puede ser totalmente captada por las células, la glucosa elevada permanece en sangre lo 
que provoca una liberación de insulina constante (hiperinsulinemia) con la finalidad de 
restablecer los valores de glucosa. 
La producción excesiva de insulina paulatinamente aminora y puede presentarse una 
pérdida de la funcionalidad de las células β del páncreas. En el caso de que siga el 
descontrol metabólico, el páncreas puede llegar a no producir suficiente insulina lo que da 
lugar a una hiperglucemia que puede ser diagnosticada incluso como DM2 (15). 
La RI está fundamentalmente basada en las alteraciones de su receptor y los defectos 
intracelulares posteriores a la estimulación de éste. Para su estudio se han dividido en tres 
grupos: 1) las relacionadas con la actividad del receptor (tirosina quinasa y proteína 
cinasa); 2) las involucradas en la cascada de fosforilación y desfosforilación intracelular de 
la serina, conocidas como MAPcinasa; 3) Las responsables del efecto biológico final de la 
insulina, que involucra las moléculas transportadoras de glucosa (13). 
Alteraciones a nivel páncreas 
Varios estudios han demostrado que la disminución de secreción de insulina en pacientes 
con IG, se caracteriza por un defecto estacionario en la función de las células β y 
 
 8 
crónicamente con una reducción en la masa celular del páncreas. En etapas iniciales la 
elevación de glucosa provoca una repuesta compensatoria traducida en un aumento de 
secreción de insulina para contrarrestar la RI y disminuir así la glucosa sanguínea. Sin 
embargo, este fenómeno compensatorio termina en mayor o menor tiempo con el déficit 
de la función de la célula β (8). 
Alteraciones a nivel hepático 
La producción endógena de glucosa está generada por la acción del hígado, causada por 
el aumento de la gluconeogénesis. Investigaciones sugieren que la desensibilización de la 
insulina en el hígado conduce a una elevación en la producción endógena de glucosa (7). 
Alteraciones a nivel muscular 
La sensibilidad periférica a la insulina es importante para disminuir los niveles de glucosa 
posterior a los alimentos, ya que la mayor parte de la glucosa en este periodo es 
absorbida por el músculo esquelético. Sin embargo, en pacientes con IG este proceso se 
encuentra alterado, con lo que no pueden disminuir los niveles de glucosa adecuadamente 
posterior a la ingesta de alimentos (6). 
Alteraciones a nivel intestinal 
En el intestino se lleva acabo la secreción de hormonas incretinas a partir de las células K 
y L del intestino. Las principales incretinas son el GLP-1 y el polipéptido insulinotrópico 
dependiente de glucosa (GIP), desempeñan un papel importante en la metabolismo de la 
glucosa debido a que modulan las fases de secreción de insulina (hasta en un 60%) y 
suprimen la secreción de glucagón. Lo que promueve la disminución de producción 
endógena de glucosa en hígado y favorece la homeostasis de la glucosa (16). 
Los estudios sobre las alteraciones de secreción y acción de las incretinas en PD, hasta el 
momento son inconsistentes. Sin embargo, se ha propuesto que la combinación de la 
disminución del efecto incretina y la disfunción de la célula β favorecen periodos de 
hiperglucemia lo que causa disfunción de ésta y disminuye la acción de las incretinas en 
parte por la regulación negativa de sus receptores (16). 
 
 
 9 
TRATAMIENTO 
Diversas guías como la AACE y la Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD) han 
emitido propuestas farmacológicas para la PD. (5) (12) (Ver Tabla 2). Ambas guias van 
encaminadas tanto en la prevención como el tratamiento y enfatizan en que la primera 
línea de tratamiento y complemento del tratamiento farmacológico, para los pacientes con 
PD son los cambios en el estilo de vida; que incluyen una dieta equilibrada acompañada 
de 30 min/día de actividad física (17). Recientemente se llevó acabo el Programa de 
Prevención de Diabetes (DPP) en el que se observó que los cambios en el estilo de vida 
redujo la incidencia 58% de DM2. Sin embargo, debido a la poca adherencia a las 
recomendaciones o al no tener los efectos esperados en un periodo de 3 a 6 meses, el 
empleo de medicamentos es necesario para promover prevención y evitar o retrasar la 
evolución a DM2. Dentro de las opciones farmacológicas la más ampliamente estudiada 
es la metformina por su efecto como sensibilizador a la insulina. Además se encontró que 
los pacientes que recibieron metformina (850 mg/2 veces al día) disminuyeron la 
incidencia de DM2 en un 31% en comparación con placebo (18). Sin embargo, 
actualmente las investigaciones sobre la mejor opción farmacológica en pacientes con PD 
sigue en investigación en la comunidad científica. Por lo que se sigue en la búsqueda de 
nuevas opciones terapéuticas entre las que se encuentra el ácido clorogénico que ha 
despertado especial interés por contar con diversos mecanismos de acción que podrían 
favorecer el control glucémico, la secreción y al sensibilidad a la insulina en pacientes con 
IG. 
Tabla 2. Fases terapéuticas para la prediabetes de acuerdo a la ALAD 
 Fase 1 (6 a 12 meses) Fase 2 * 
Acciones 
Cambios en el estilo de vida 
§ Nutrición 
§ Ejercicio 
Acciones 
§ Reforzar ajustes en estilo de vida 
§ Medicamentos: 
 Metformina, acarbosa, glitazona, orlistat 
Metas 
§ Reducción PC ≥ 5% 
§ GA < 100 mg/dL 
Metas 
§ Reducción de PC ≥ 8% 
*Si estas medidas no tienen el efecto deseado en un tiempo razonable, entonces se deberá complementar el 
tratamiento con medicamentos. PC: Peso corporal, GA: Glucosa de ayuno. 
 
 10 
ÁCIDO CLOROGÉNICO 
Hasta el momento se ha encontrado que además de la cafeína el café contiene múltiples 
sustancias potencialmente activas. En diversos estudios de cohorte prospectivo se ha 
señalado que un mayor consumo de café (con o sin cafeína) está asociado con un menor 
riesgo de desarrollar DM2 (19). Por lo anterior, se ha considerado explorar los efectos de 
otros compuestos químicos del café sobre la glucosa. 
Uno de los compuestos químicos que ha despertado el interés en la comunidadcientífica 
es el ácido clorogénico, debido a que se ha encontrado que el consumo de 3 a 4 tazas de 
café descafeinado con un alto contenido de ácido clorogénico, reduce significativamente el 
riesgo de DM2 en un 30% (20). 
En particular, el grano de café verde es rico en ácido clorogénico, que pertenece a un 
grupo de metabolitos secundarios fenólicos producidos en diversos vegetales (Ver Tabla 
3). Desde el punto de vista químico es un éster formado de ácido cinámico y ácido quínico, 
conocido como ácido 5-cafeolquínico (5-CQA) (21), principalmente en el grano del café 
verde, ha demostrado efectos biológicos sobre el metabolismo de la glucosa y la secreción 
y sensibilidad a la insulina en diferentes niveles, tales como la inhibición de la absorción de 
la glucosa del intestino, incremento de la secreción de insulina, aumento de la captación 
de glucosa por el músculo y la inhibición de la producción de glucosa por los hepatocitos, 
inhibición de la actividad de la enzima α-glucosidasa, alteración de la concentración del 
GIP, tanto en modelo animal como en humano, incluso como protector para el desarrollo 
de diabetes mellitus (DM) gestacional (22), por lo que existen amplias posibilidades de que 
pueda ser una alternativa de tratamiento para la IG al mejorar el control glucémico, a 
través de la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina (23). 
 
 
 11 
Tabla 3. Propiedades fisco químicas del ácido clorogénico 
 Fórmula molecular C16 H18 O9 
 
Sinónimos 
Clorogénico 
Ácido 5-cafeoilquínico 
Peso molecular 354.31 g/mol 
Densidad 1.28 g/mol 
Punto de fusión 207-209 °C 
 Color Amarillo claro a amarillo obscuro 
 Apariencia (forma) Polvo 
 
Fuentes de ácido clorogénico 
Además de los granos de café verdes y procesados (tostados) que son las principales 
fuentes de la dieta de ácido clorogénico, este grupo de compuestos fenólicos también está 
presente en plantas, frutos y semillas (24-26) (Ver Tabla 4). 
Tabla 4. Fuentes de ácido clorogénico 
Alimento Porción/cantidad de ácido clorogénico 
Café tostado 
comercial 
En promedio 0.3-3.57 g/100 g 
Descafeinado puede incrementar o disminuir el ácido clorogénico 
cerca de un 10%, dependiendo del método utilizado para la extracción 
de la cafeína 
Grano de café arábico 7-9 g/100 g 
Grano de café canéfora 6.1-11.3 g/100 g 
Papa 0.10- 0.19 g/100 g 
Manzanas El núcleo (2.10 mg/g fruta seca) La semilla (1.10 mg/g fruta seca) 
La pulpa (0.48 mg/g fruta seca) 
Tomate rojo 13-38 mg/kg 
Zanahoria 540 mg/kg 
 
 12 
Farmacocinética 
Pocos estudios han descrito las propiedades farmacocinéticas del ácido clorogénico, sin 
embargo a continuación se detallan las encontradas hasta el momento. 
Absorción 
Después de la administración vía oral de cápsulas de ácido clorogénico, se ha observado 
en condición gástrica simulada que en un periodo de 15 minutos es solubilizado (27). 
En pacientes sanos con ileostomía se encontró que posterior a 24 horas de la 
administración vía oral de ácido clorogénico (2.8 mmol), se absorbió 33%. Por lo que 
concluyeron que en el intestino se absorbe aproximadamente un tercio del ácido 
clorogénico y el resto se presume que alcanza colon donde es hidrolizado por enzimas 
esterasas de la flora endógena en glucurónidos y derivados de sulfatos del ácido cafeico y 
posteriormente absorbidos y distribuidos a los tejidos por el ciclo enterohepático (28). 
Distribución 
Hasta el momento no se ha definido su distribución. Sin embargo, se ha descrito que su 
concentración máxima es de 0.26 µmol/L y alcanza una concentración máxima en sangre 
en un tiempo máximo de 1 hora (29). 
Metabolismo 
En humanos se ha encontrado que después de la ingestión el ácido clorogénico escinde 
en ácido cafeíco y ácido quínico por la acción de enzimas esterasas proporcionadas por la 
microflora del colon. Sus metabolitos aparecen en el plasma principalmente como 
conjugados con glucurónido, sulfato, o grupos metilo, lo que indica una absorción 
temprana en el tracto gastrointestinal. Se ha documentado que en el colón se producen y 
absorben los metabolitos de aparición tardía; ácido di-hidrocafeico mientras que los de 
aparición temprana; ácido cafeico y ácido ferúlico, se presume podrían ser sintetizados por 
intestino delgado (30). Estos metabolitos microbianos podrían contribuir a explicar las 
propiedades biológicas del ácido clorogénico debido a su pobre absorción el intestino. Sin 
embargo, el mecanismo no es claro debido a que otras investigaciones señalan que no se 
presenta una degradación del ácido clorogénico en la parte superior del intestino delgado, 
plasma o hígado lo que fundamenta la hipótesis de su hidrólisis en tejidos internos. 
 
 13 
Excreción 
En modelo murino se ha encontrado que el 0.3% de la ingesta ácido clorogénico se 
elimina vía renal y otra parte vía biliar (29). Se ha propuesto que la detección de ácido 
clorogénico intacto en la orina se debe a que se absorbió en su forma nativa al sufrir 
hidrólisis en el cuerpo. Por otro lado, la excreción de ácido clorogénico vía biliar podría 
explicar su baja recaptación (31). 
Biodisponibilidad 
En cuanto a los factores que influyen en la biodisponibilidad y recuperación urinaria del 
ácido clorogénico, hasta el momento no se han correlacionado con género, edad, PC, talla 
o IMC (27). Sin embargo, en ratas después de la administración de una dieta 
suplementada con ácido clorogénico (250 µM/día), se encontró que su biodisponibilidad 
dependen en gran medida del metabolismo que sufra en la flora intestinal. 
Posología 
En humanos el ácido clorogénico se ha administrado en dosis de 180 a 2,000 mg/día (32-
35). 
Efectos adversos y toxicidad 
Hasta el momento se ha reportado un estudio cruzado en 20 hombres y mujeres sanos a 
los que les administraron 2 g de ácido clorogénico y otros polifenoles en orden aleatorio 
por 7 días. Los resultados del estudio mostraron un aumento en las concentraciones de 
homocisteína después de la administración de ácido clorogénico a las 4-5 h y ≈ 20 h de 
1.2 µmol/L (11%) y 0.4 µmol/L (4%), respectivamente con relación al placebo. Sin 
embargo el aumento parece disminuir en horas (34). Los investigadores concluyeron que 
el incremento de homocisteína encontrado es menor que el observado en dos estudios 
después de la ingesta de 1 litro de café que contiene ≈ 1 g de ácido clorogénico (36, 37). 
Por lo que no es posible atribuir únicamente al ácido clorogénico el incremento de la 
homocisteína. 
 
 14 
IV. ANTECEDENTES 
Farmacodinamia 
A continuación se mencionan los mecanismos que podrían explicar el efecto del ácido 
clorogénico sobre el control glucémico, la secreción de insulina y la sensibilidad a la 
insulina. 
Efecto del ácido clorogénico sobre las incretinas 
Existe reciente evidencia sobre la influencia del ácido clorogénico sobre la producción de 
incretinas GIP y GLP-1, responsables de la secreción de insulina de un 50 a 70%. GIP es 
secretado por las células K del intestino las cuales son estimuladas por la absorción de 
grasa, glucosa y proteínas, mientras GLP-1 es secretado en la porción distal del intestino 
delgado por las células L en respuesta a la presencia de carbohidratos, ácidos grasos, 
aminoácidos esenciales o fibra. Cuando los sujetos ingieren café endulzado (con o sin 
cafeína) con una cantidad comparable de azúcar en agua, el aumento subsecuente de 
GIP se ve suprimido, pero la secreción de GLP-1 mejora. El mismo efecto se observa 
después de la administración de acarbosa lo que sugiere un retraso en la absorción de 
glucosa. Por lo anterior se puede esperar que la inhibición de la absorción de glucosa en 
el intestino, podría reducir la taza de la secreción de GIP mientras incrementa el GLP-1 
debido al aumento sostenido de glucosa en el intestino. Al respecto Johnston y cols. (38) 
demostraron que tanto el café con cafeína como el descafeinado reduce GIP y mejora 
GLP-1 enrespuesta a 25 g de glucosa durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa 
(PTOG) en humanos. De igual manera, Greenberg y cols. (6) encontraron una disminución 
de GIP después del consumo de ácido clorogénico en modelo murino. Además, en modelo 
in vitro se demostró que el ácido clorogénico a una concentración de 1 mM puede inhibir la 
captación de glucosa por las vesículas de la membrana en el borde de cepillo en el 
intestino de rata en un 80% (39). 
Efecto del ácido clorogénico sobre la digestión y absorción de hidratos de carbono 
El ácido clorogénico parece promover la disminución de la glucosa posprandial al disminuir 
absorción de los hidratos de carbono de la dieta. En modelo murino el ácido clorogénico 
ha demostrado inhibir la actividad de la enzimas que participan en el desdoblamiento de 
los hidratos de carbono, como la α-amilasa y la enzima α-glucosidasa (40). 
 
 15 
Efecto del ácido clorogénico sobre la glucosa-6-fosfatasa 
Se ha documentado que el ácido clorogénico puede retardar la absorción de glucosa en el 
intestino delgado y adicionalmente inhibir la acción de la glucosa-6-fosfatasa en modelo 
murino. Después del transporte de la glucosa a través de la membrana apical, una alta 
proporción de glucosa es fosforilada por la hexoquinasa, la glucosa-6-fosfato resultante si 
no es oxidada, se transporta en el lumen del retículo endoplasmático, donde se hidroliza 
por la glucosa-6-fosfatasa para producir una vez más glucosa libre; esta glucosa puede 
entonces alcanzar el espacio intersticial, ya sea por exocitosis de microsomas o puede 
salir del retículo endoplásmico, a través de transportadores de glucosa tipo 2 (GLUT-2) 
(26). La enzima hepática glucosa-6-fosfatasa, tiene un papel fundamental en la 
homeostasis de la glucosa sanguínea. Además es responsable de la formación de glucosa 
a partir de la hidrólisis de la glucosa-6-fosfato en glucosa, por lo que es esencial para la 
obtención de glucosa vía endógena por medio de la gluconeogénesis y la glucogenólisis 
La glucosa-6-fosfato en los enterocitos entra en el lumen del retículo endoplásmico a 
través de transporte facilitado mediado por la glucosa-6-fosfato translocasa 1. En los 
pacientes genéticamente deficientes en este transportador se ha demostrado que 
experimentan una mala absorción de carbohidratos. El ácido clorogénico ha demostrado 
que inhibe la actividad de este transportador en el hepatocito (41). Por lo anterior se ha 
propuesto que el ácido clorogénico podría disminuir la producción de glucosa hepática, lo 
que podría limitar la liberación de glucosa a la circulación general. Welsch y cols. (39) han 
sugerido que el ácido clorogénico disminuye el gradiente de sodio que impulsa el 
transporte apical de GLUT-2. 
El efecto hipoglucemiante del ácido clorogénico se ha mostrado en dosis de 5 mg/kg de 
peso en ratas con diabetes mellitus (DM) inducida por estreptozotocina-nicotinamida (42). 
Dijk y cols. (33), realizaron un ensayo clínico cruzado aleatorizado para evaluar el efecto 
agudo de 1 g de ácido clorogénico sobre las concentraciones de glucosa e insulina 
durante la PTOG en 15 hombres sanos no fumadores con IMC de 24-35 kg/m2. 
Encontraron una reducción significativa en las concentraciones en el minuto 15 durante la 
PTOG en glucosa e insulina (-12.61 mg/dL, p = 0.007 y -73 pmol/l, p = 0.038, 
respectivamente) comparado con placebo. Con lo que concluyeron que el ácido 
clorogénico reduce la respuesta temprana de glucosa e insulina durante la PTOG. 
 
 16 
Lecoultre y cols. (43), realizaron un ensayo clínico cruzado, aleatorizado controlado en 10 
hombres sanos, los cuales recibieron café soluble en diferentes presentaciones (tostado, 
parcialmente tostado con cafeína o descafeinado) con diferentes concentraciones de ácido 
clorogénico (3% y 9%) además de una dieta alta en fructosa durante 14 días. Posterior a 
la intervención encontraron una disminución significativa en la producción de glucosa 
hepática independiente de la modificación en la presentación del café. Por otro lado, el 
ácido clorogénico ha mostrado una importante actividad como sensibilizador de insulina de 
manera similar a la de la metformina (21). 
Efecto del ácido clorogénico sobre el PPAR-α 
Zhang y cols. (44) encontraron que tanto el nivel del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) 
como el de los niveles de expresión del receptor activado del proliferador de los 
peroxisomas tipo alfa (PPAR-α) se incrementaron significativamente en el grupo db/db 
tratado con ácido clorogénico. Lo que sugiere que el ácido clorogénico puede mejorar el 
metabolismo desordenado de glucosa/lípidos en ratones a través del PPAR-α, una 
proteína de receptor nuclear que participa en la regulación de la expresión de genes en el 
tejido adiposo, oxidación de ácidos grasos (hígado) y como un anti- inflamatorio. 
Efecto sobre el receptor de adiponectina 
La adiponectina es una adipocitocina secretada por los adipocitos que regulan el 
metabolismo energético del organismo, debido a que estimula la oxidación de ácidos 
grasos y reducen los TG plasmáticos. Las concentraciones bajas de adiponectina se 
relacionan con obesidad central, resistencia a la insulina. En ratas db/db con diabetes el 
ácido clorogénico incrementó el receptor AdipoR-1 en el músculo 72.7% y el AdipoR-2 en 
el hígado 58%. Estos receptores se encuentran disminuidos en ratas y humanos obesos lo 
que conduce en última instancia a la disminución de la sensibilidad a la insulina. Por lo que 
el aumento de los receptores podría aminorar resistencia a la insulina (45). 
Efectos sobre los lípidos 
Por otro lado, en ratas con hipercolesterolemia inducida se ha observado que la 
suplementación de ácido clorogénico (1 y 10 mg/kg/día p.o.) durante 28 días, aumentó de 
manera dosis dependiente el PPAR-α lo que promueve la utilización de ácidos grasos en 
el hígado, por lo anterior el ácido clorogénico podría tener un efecto hepatoprotector en 
 
 17 
términos de que disminuye el riesgo de hepatomegalia y/o hígado graso al prevenir el 
almacenamiento de grasa y colesterol el hígado (46). 
Efectos sobre el peso corporal 
En los pacientes con obesidad los adipocitos liberan ácidos grasos libres no esterificados, 
hormonas, adipocitocinas y otras sustancias que promueven la resistencia a la insulina y a 
su vez incrementan el riesgo de PD o DM2. La reducción de peso corporal principalmente 
en forma de masa grasa promueve la reducción de la oxidación de lípidos y mejora el 
metabolismo de la glucosa. Además de disminuir la concentración y secreción de insulina. 
El efecto anti-obesidad del ácido clorogénico se ha estudiado en relación tanto al peso, la 
distribución de la grasa corporal y el metabolismo de los lípidos. En ratas con obesidad 
inducida por una dieta alta en grasa más ácido clorogénico (0.2 g/kg dieta) por 8 semanas. 
El ácido clorogénico disminuyó el peso 16% y el peso del tejido adiposo epididimal 
aproximadamente en un 46%. Se observó una reducción tanto de la ganancia de peso 
como del peso del tejido adiposo perirrenal (47). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 18 
V. JUSTIFICACIÓN 
La detección y el tratamiento oportuno de la PD (GAA, IG y elevación de la A1C), es 
fundamental para disminuir la presencia de DM2 y sus complicaciones que aumentan de 
manera significativa la morbi-mortalidad de las personas que la padecen (48). 
Dentro los componentes de la PD anteriormente mencionados, la IG ha despertado un 
especial interés debido a que se ha encontrado que cuenta con una alta sensibilidad para 
identificar a individuos que desarrollarán DM2 comparado con la GAA (2). Por otro lado, se 
ha encontrado que la progresión a DM2 para los individuos con IG es del 6 a 10% por año 
(3). 
Se estima que 316 millones de personas en el mundo tienen IG, lo que representa el 6.9% 
de los adultos. Se prevé que para el 2035, el número de personas con IG aumentará a 471 
millones (8%de la población adulta), por lo que la IG se vuelve un estado de alteración de 
la glucosa clave para prevenir la aparición de DM2 (4). 
Debido a que el tratamiento y la complicaciones implican un impacto económico 
importante es necesario plantear nuevas propuestas en la prevención de esta patología 
(49). El ácido clorogénico es uno de los compuestos polifenólicos más abundantes en la 
dieta humana, consiste en un grupo de fenoles secundarios producidos por algunas 
plantas y es un importante componente del grano de café verde (27). 
En diversas publicaciones se ha encontrado que el ácido clorogénico puede actuar a 
través de diversos mecanismos como hipoglucemiante, tales como la inhibición de la 
absorción de la glucosa del intestino delgado (21), mejoría de la secreción de insulina, 
aumento de la captación de glucosa por el músculo, la inhibición de la producción de 
glucosa por los hepatocitos y alteración de la concentración de incretinas, por lo que 
existen amplias posibilidades de que pueda ser una alternativa de tratamiento para la IG 
(23). Por lo anterior resulta de interés y factible (al contar con los recursos humanos y 
financieros) conocer el efecto del ácido clorogénico sobre el control glucémico, la 
secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina (por medio de índices con buena 
correlación con el estándar el oro) en pacientes con IG, ya que podría constituir una nueva 
opción de tratamiento para prevenir o retardar la aparición de DM2. 
 
 19 
VI. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
En la gran mayoría de los casos los individuos con DM2 pasan durante un período variable 
de tiempo, posiblemente años, por alteraciones metabólicas que preceden y acompañan al 
estado de hiperglucemia persistente conocido como PD, en el que los individuos tienen 
concentraciones plasmáticas de glucosa mayores a los parámetros normales pero son 
menores que en la DM2 (1). Se prevé que para el año 2035 el número de personas con IG 
aumentará a 471 millones (8% de la población adulta) lo que representa un aumento 
importante de riesgo de desarrollar DM2 entre otras enfermedades crónicas (4). 
Estrategias en la prevención de la aparición de DM2 y sus complicaciones radica en el 
diagnóstico oportuno y tratamiento adecuado de las alteraciones de la glucosa que no son 
tan elevadas para el diagnóstico de DM2 y sin embargo, no están dentro de los valores 
normales. 
Paralelo a la evidencia científica sobre el importante efecto benéfico de los cambios 
saludables en el estilo de vida, dieta equilibrada y ejercicio en la reducción del riesgo para 
desarrollar DM2 hasta en un 58%, se ha señalado un bajo apego a la terapia médico 
nutrimental. Por otro lado, el tratamiento farmacológico para este tipo de pacientes no se 
ha definido claramente (18). 
El consumo de café se ha relacionado con efectos biológicos en el metabolismo de la 
glucosa, efecto que se ha encontrado por parte de uno de sus principales componentes el 
ácido clorogénico, que en diversos modelos de investigación ha mostrado mejorar la 
homeostasis de la glucosa y de los lípidos (8, 9). Sin embargo, hasta el momento no se 
han estudiado en conjunto sus efectos biológicos como hipoglucemiante, por lo que el 
objeto del presente estudio es evaluar el efecto del ácido clorogénico sobre el control 
glucémico, la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina en pacientes con IG, ya 
que podría constituir una nueva opción de tratamiento para prevenir o retardar la aparición 
de DM2. 
 
 
 
 20 
VII. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN 
¿Cuál es el efecto de la administración de ácido clorogénico sobre el control glucémico, la 
secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina en pacientes con IG? 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 21 
VIII. HIPÓTESIS 
La administración de ácido clorogénico modifica el control glucémico y/o la secreción de 
insulina y/o la sensibilidad a la insulina, en pacientes con IG. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 22 
IX. OBJETIVOS 
OBJETIVO GENERAL 
Evaluar el efecto de la administración de ácido clorogénico sobre el control glucémico, la 
secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina, en pacientes con IG 
OBJETIVOS ESPECÍFICOS 
§ Determinar antes y después de la administración de placebo y ácido clorogénico el 
control glucémico (GA y/o 2h-GP y/o A1C) 
§ Calcular antes y después de la administración de placebo y ácido clorogénico la 
primera fase de secreción de insulina (índice de Stumvoll) y la secreción total de 
insulina (índice Insulinogénico) 
§ Calcular antes y después de la administración de placebo y ácido clorogénico la 
sensibilidad a la insulina (índice de Matsuda) 
OBJETIVOS SECUNDARIOS 
a) Determinar antes y después de la administración de placebo y ácido clorogénico: 
§ PC 
§ Circunferencia de cintura (CC) 
§ Índice de masa corporal (IMC) 
§ Presión arterial 
§ Perfil de lípidos: TG, C-HDL, colesterol total (CT), colesterol de las lipoproteínas de 
baja densidad (C-LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) 
§ Enzimas hepáticas (TGO y TGP), creatinina y ácido úrico 
b) Describir la tolerabilidad clínica y de laboratorio durante la intervención farmacológica 
 
 
 
 
 
 
 23 
X. MATERIAL Y MÉTODOS 
 DISEÑO DEL ESTUDIO 
Ensayo clínico, doble ciego, con asignación al azar y grupo placebo control. 
UNIVERSO DE TRABAJO 
Hombres y mujeres mexicanos (as), residentes de la zona metropolitana de Guadalajara, 
de 30 a 60 años de edad, con diagnóstico de IG de acuerdo a los criterios de la ADA; que 
de manera voluntaria aceptaron participar en el estudio y firmaron la carta de 
consentimiento informado. 
SITIO DEL ESTUDIO 
Instituto de Terapéutica Experimental y Clínica, Departamento de Fisiología, Centro 
Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara. 
TAMAÑO DE MUESTRA 
El tamaño de la muestra se calculó con la fórmula de Jeyaseelan (50) para ensayos 
clínicos mediante diferencia de medias. 
 
La sustitución de valores se realizó de la manera siguiente: El nivel de la confianza 
estadística se representó por Zα. Se calculó con un intervalo de confianza del 95% con un 
valor de 1.96 a dos colas, para un error tipo I del 5% que corresponde a un valor α de 
0.05. El poder estadístico se representó por Zβ. Se calculó al 80% con un valor de 0.842 a 
dos colas, para un error tipo II del 20% que corresponde a un valor de β de 0.20. 
Para cada una de las variables primarias del estudio se calculó además un 20% de 
pérdidas posibles durante el estudio. Se tomó el tamaño de muestra final con la n mayor 
de las variables calculadas con lo que se obtuvo una n 15 individuos por grupo incluyendo 
el 20% de probables pérdidas (Ver Tabla 5). 
 
 
 
2
1 ))((2 ⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛ −
= −
d
ZZ
n
δβα
 
 24 
Tabla 5. Tamaño de muestra 
 
GA (51) 2h-GP (51) A1C (51) 
Secreción de 
insulina (52) 
Sensibilidad a la 
insulina (53) 
Nivel de 
confianza (%) 
95 95 95 95 95 
Potencia 
estadística 
(%) 
80 80 80 80 80 
Desviación 
estándar 
12.6 mg/dL 16 mg/dL 0.45% 0.10 0.70 
Diferencia 
esperada 
15 mg/dL 19 mg/dL 0.67% 1.16 0.90 
n 12 12 8 7 10 
Pérdidas 
(20%) 
15 15 10 9 12 
n final: 15 pacientes 
n= Tamaño de muestra, GA: Glucosa de ayuno, A1C: Hemoglobina glicada A1c, 2h-GP: Glucosa poscarga 
de 2 horas. 
TÉCNICA DE ENMASCARAMIENTO 
Para el mantenimiento del doble ciego se realizó la homologación de la intervención para 
lo cual se entregaron frascos iguales, con el mismo número de cápsulas, idénticas en 
forma, tamaño, color y consistencia para ambos grupos de estudio (placebo y ácido 
clorogénico). 
ASIGNACIÓN DE LA INTERVENCIÓN FARMACOLÓGICA 
Se realizó la asignación al azar simple por medio de tabla de números aleatorios. Los 
datos de la asignación al azar se mantuvieron bajo estricta confidencialidad. El ciego se 
abrió hasta el momento en que terminó la intervención el último paciente.25 
INTERVENCIÓN FARMACOLÓGICA Y GRUPOS DE ESTUDIO 
Grupo placebo: Quince pacientes recibieron placebo homologado (magnesia calcinada), 
vía oral con el primer bocado del desayuno, comida y cena, durante 90 días. 
Grupo ácido clorogénico: Quince pacientes recibieron 400 mg de Green Coffee Bean 
Extract ResVitaléMR (200 mg de sustancia activa) en cápsulas, vía oral con el primer 
bocado del desayuno, comida y cena, durante 90 días. 
CRITERIOS DE SELECCIÓN 
Los pacientes incluidos cubrieron los siguientes criterios de selección. 
Criterios de inclusión 
§ Hombres y mujeres 
§ Edad 30 - 60 años 
§ IMC 25 - 34.99 kg/m2 
§ Diagnóstico de IG de acuerdo a la ADA (2h-GP de 140 a 199 mg/dL) 
§ Firma de carta de consentimiento bajo información 
§ PC estable durante los últimos 3 meses (±�5%) previos al estudio 
§ Sedentarios durante los últimos 3 meses previos al estudio. Individuos que realizan 
menos de 30 minutos de actividad física exclusiva, 3 veces a la semana 
§ Mujeres y hombres que no tengan contemplado tener hijos en los próximos 12 
meses y con uso de método anticonceptivo durante el estudio 
Criterios de exclusión 
§ Incapacidad física o mental que imposibilite llevar acabo la intervención 
§ Diagnóstico de insuficiencia cardiaca 
§ Fumadores (as) 
§ Enfermedad tiroidea descontrolada 
§ Mujeres con sospecha o confirmación de embarazo 
§ Mujeres en periodo de lactancia 
§ Tratamiento con medicamentos con efecto conocido sobre el metabolismo de la 
glucosa, lípidos y presión arterial (antidiabéticos orales, insulina, hipolipemiantes, 
antihipertensivos) 
§ Consumidores habituales de café (≥ 1 taza/día) 
 
 26 
§ Diagnóstico de enfermedad hepática o elevación al doble del valor superior normal 
de alguna de la enzimas hepáticas (TGO y TGP) 
§ Tratamiento médico nutrimental sobre el control del PC 
§ Diagnóstico de enfermedad renal diagnosticada o creatinina > 1.5 mg/dL 
§ Diagnóstico de pre-HTA o HTA 
§ Diagnóstico de DM2 (GA ≥ 126 mg/dL y/o 2h-GP ≥ 200 mg/dL y/o A1C ≥ 6.5 %) 
§ CT ≥ 240 mg/dL y/o TG ≥ 499 mg/dL 
§ Hipersensibilidad o intolerancia conocida a la magnesia calcinada o al ácido 
clorogénico 
Criterios de eliminación 
§ Retiro de la carta de consentimiento bajo información 
§ Pérdida de comunicación con el voluntario (a), que imposibilite su seguimiento 
§ Apego al tratamiento < 80% 
§ Embarazo durante el estudio 
§ Presencia de evento adverso grave 
VARIABLES DEL ESTUDIO 
Variables independientes 
Están conformadas por la intervención farmacológica. 
§ Placebo (magnesia calcinada) 
§ Ácido clorogénico (ResVitaleMR). Cápsula vegetal con 400 mg (200 mg de 
sustancia activa) 
Variables dependientes de desenlace primarias 
§ Control glucémico (GA, 2h-GP y A1C) 
§ Secreción de insulina: Primera fase de secreción de insulina (índice de Stumvoll) y 
secreción total de insulina (índice Insulinogénico) 
§ Sensibilidad a la insulina (índice de Matsuda) 
Variables dependientes de desenlace secundarias 
§ Área bajo la curva (ABC) de glucosa y de insulina 
§ Antropométricas (PC, CC e IMC) 
 
 27 
§ Presión arterial 
§ Perfil de lípidos: TG, C-HDL, CT, C-LDL y VLDL 
§ Enzimas hepáticas: TGO y TGP 
§ Creatinina 
§ Ácido úrico 
§ Tolerabilidad clínica y de laboratorio a la intervención (placebo y ácido clorogénico) 
Variables de control 
§ Edad. Se estableció el rango de edad entre 30 y 60 años 
§ PC. Se estableció un rango de IMC (25 - 34.99 kg/m2) 
§ Fase del ciclo menstrual. Las determinaciones de laboratorio se realizaron entre 
el día 3er al 8º día del ciclo menstrual en la mujer 
§ Dieta. Se dieron recomendaciones nutricionales generales y se le indicó al 
paciente no consumir café. Además, 3 días previos a realizar la PTOG se indicó al 
paciente cubrir al menos 250 g/día de hidratos de carbono 
§ Actividad física. Se le recomendó al paciente seguir con su actividad física 
habitual 
DETERMINACIONES CLÍNICAS Y DE LABORATORIO 
La información que fue recabada durante la evaluación médico nutrimental se registró en 
la historia clínica (Ver Anexo 4). A continuación se detallan los procedimientos para las 
determinaciones clínicas y de laboratorio que se realizaron. 
Determinaciones clínicas 
Sexo. De acuerdo al fenotipo del participante al nacimiento. Se registró con F para 
femenino y M para masculino. 
Edad. Definida como el número total de años transcurridos desde la fecha de nacimiento 
del participante a la fecha de inclusión al estudio. Se registró en años. 
Presión arterial. Se determinó mediante esfigmomanómetro digital OMRON. Con el 
voluntario (a) sentado y después de 15 min de reposo. Se ajustó un brazalete 3 cm por 
arriba del pliegue del codo del brazo izquierdo. Se realizaron 3 tomas de presión arterial 
con un intervalo de tiempo de 5 minutos y se calculó el promedio (54). La presión arterial 
se registró en mmHg. 
 
 28 
Peso corporal. Se obtuvo por la báscula de bioimpedancia eléctrica con el sistema 
analizador de grasa corporal TBF-300 A (Tanita Corporation of América Inc., Arlinn 
Heights, IL) en donde se programó de acuerdo al sexo y edad. El voluntario (a) en 
condiciones de ayuno, después de haber orinado y defecado. Se colocó en posición de 
bipedestación, descalzo, sin calcetines o pantimedias sobre la placa de metal de la 
báscula, con la menor cantidad de ropa posible y sin que su cuerpo entrara en contacto 
con otros objetos aledaños. El PC se registró en kg. 
Talla. La estatura se midió con un flexómetro clínico incorporado a la báscula TANITA. 
Modelo TBF-215 (Tanita Corporation of América Inc., Arlinn Heights, IL). Para su 
determinación se solicitó al voluntario descalzarse, mantener la posición de bipedestación 
con los talones juntos y una separación de alrededor de 5 cm entre sus primeros ortejos. 
En posición erguida, se alineó la comisura externa de uno de los ojos con el orificio del 
conducto auditivo externo ipsilateral. La talla se registró en metros, con una precisión 
mínima de 0.1 cm. 
IMC. Se calculó con la relación del PC en kilogramos, dividido entre la estatura en metros 
al cuadrado (kg/m²). 
CC. Se midió con una cinta métrica de fibra de vidrio flexible con la técnica recomendada 
por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (55), para su determinación se colocó al 
sujeto de pie y el evaluador colocó la cinta a nivel de la zona media entre el borde costal 
de la última costilla y las crestas iliacas al final de una espiración normal. Se efectuó la 
lectura en cm. 
Apego a la intervención 
La adherencia a la intervención farmacológica se evaluó mediante métodos indirectos, que 
consistieron en un diario en el cual se registraron los horarios de ingestión de las cápsulas 
y el conteo de cápsulas sobrantes en cada mes. Además, se evalúo tanto el apego como 
la presencia de eventos adversos cada 8 días vía telefónica y de manera mensual 
presencialmente. 
La tasa de adherencia al tratamiento se reportó en porcentaje de forma individual, se 
incluyó el número de cápsulas prescritas al día por el tiempo determinado (56). Se 
consideró una adherencia terapéutica aceptable ≥�80% de las tomas prescritas (57). 
 
 29 
Además, se aplicó el cuestionario de Morisky-Green y el test de Haynes - Sckett (Ver 
Anexo 7). 
Tolerabilidad clínica y de laboratorio 
El paciente registró en el diario de apego y monitoreo los cambios en su estado de salud 
durante la intervención (Ver Anexo 6). Se le indicó al paciente que en caso de presentar 
algún malestar, se pusiera en contacto con el investigador responsable para realizar la 
consulta por lo que se le proporcionaron los teléfonos de los investigadores. 
Determinaciones de laboratorio 
Las muestras sanguíneas obtenidas (2 tubos vacutainer rojos 4 ml) durante la PTOG (0, 
30, 60, 90 y 120 min) se dejaron reposar durante 10 minutos y posteriormente se 
centrifugaron a 3,000 rpm por 5 minutos, dentro de un tiempo no mayor a 2 horas después 
de su extracción. Los sueros con hemólisisvisible o intensa no se utilizaron, debido que 
producen valores falsamente elevados en CT. 
Del primer tubo se analizó al minuto 0 (GAA, A1C, TG, CT, C-HDL, C-LDL, VLDL, TGO, 
TGP, creatinina y ácido úrico). El suero del segundo tubo se utilizó exclusivamente para la 
determinación de insulina. Se congeló a –20°C para su posterior determinación de 
insulina. 
Todas las mediciones del estudio se realizaron por medio de un equipo automatizado 
Erba-XL100 excepto las concentraciones de insulina, C-LDL y VLDL. 
Glucosa. Se utilizó el Kit de glucemia enzimática 4- aminoantipirina (4-AA) del laboratorio 
Wiener lab. Se analizó por medio de espectrofotometría. La glucosa presente en el suero 
sanguíneo, es transformada por la glucosa oxidasa en ácido glucónico y peróxido de 
hidrógeno, el cual en presencia de peroxidasa oxidada el cromógeno 4-
aminonatipirina/fenol covirtiéndolo en un compuesto de color rojo que se absorbe entre 
492 y 550 nm. El coeficiente de variación intra- e inter-ensayo fue de 0.6% y 0.8% 
respectivamente. Las concentraciones se expresan en mg/dL. 
A1C. Se evaluó mediante cromatografía líquida de alta resolución por intercambio de 
iones (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA). Los resultados se expresaron en 
porcentaje (%). El Coeficiente de variación intra- e inter-ensayo fue de 0.8% y 2.3% 
respectivamente. 
 
 30 
TG. Se utilizó el kit Single reagent GPO de la línea Erba Mannn heim. Se analizó por 
medio de espectrofotometría. Por medio de la hidrólisis enzimática de los TG séricos a 
glicerol y ácidos grasos libres por acción de la enzima lipoprotein lipasa. El glicerol es 
fosforilado por el ATP en presencia de glicerolquinasa para formar glicerol-3-fosfato y 
adenosin difosfato. El glicerol-3-fosfato es oxidado por la glicerofosfato oxidasa en 
dihidroxiacetona fosfato y peróxido de hidrógeno. En presencia de peroxidasa, el fenol y la 
4-aminoantipirina se condensan por acción del peróxido de hidrógeno formándose un 
cromógeno rojo proporcional a la concentración de triglicéridos presentes. Se utilizó el kit 
de la línea líquida TG color GPO/ PAP AA del laboratorio Wener. El coeficiente de 
variación intra- e inter-ensayo fue de 1.4 % y 1.9% respectivamente. Las concentraciones 
se expresan en mg/dL. 
C-HDL. Se utilizó el kit HDL- Direct immunoinhibition de la línea Erba Mannn heim. Se 
analizó por medio de espectrofotometría. El coeficiente de variación fue de intra- e inter-
ensayo fue de 1.6 y 2.0%. Las concentraciones se expresan en mg/dL. 
CT. Para esta determinación se utilizó el kit de la línea Colestat enzimático AA del 
laboratorio Wiener. Se analizó por medio de espectrofotometría. Participan tres enzima: 
colesterol esterasa, colesterol y oxidasa. La mezcla de fenol y 4-aminoantiripina se 
condensa por acción del peróxido de hidrógeno, lo que permite una quinonaimina 
coloreada proporcional a la concentración de colesterol total en la muestra. El coeficiente 
de variación intra-ensayo para esta prueba es de 1.7 % e inter-ensayo de 2.1 %. Las 
concentraciones se expresaron en mg/dL. 
TGO. Se utilizó el kit SGOT/ASAT, IFCC, con Pyridoxal Phospate de la línea Erba Mannn 
heim. Se analizó por medio de espectrofotometría. La TGO cataliza la transferencia del 
grupo amino el aspartato al cetoglutarato con la formación de glutamato y oxalacetato que 
posteriormente sufre una reducción por la acción de la nicotinamido adenin dinucleótido 
reducido. El coeficiente de variación intra- e inter-ensayo fue de 0.54 % y 1.37% 
respectivamente. Las concentraciones se expresaron en mg/dL. 
TGP. Se utilizó el kit SGOT/ALAT. Erba Mannheim XL System Packs. Se determinó por 
medio de espectrofotometría. La TGP cataliza la transferencia del grupo amino de la 
alanina al cetoglutarato con la formación de glutamato y piruvato el cual es reducido a 
piruvato por la enzima lactato deshidrogenasa en presencia de nicotinamida adenin 
 
 31 
dinucleótido reducido. El coeficiente de variación intra-e inter-ensayo fue de < 1% y 2% 
respectivamente. Las concentraciones se expresan en mg/dL. 
Creatinina. Se utilizó el kit CREATININE XSYS-CRE. Erba Mannheim XL System Packs. 
Se determinó por medio de espectrofotometría. El coeficiente de variación intra-e inter-
ensayo fue de < 1% y 2% respectivamente. Las concentraciones se expresaron en mg/dL. 
Ácido úrico. Se utilizó el kit URIC ACID XSYS0034. Erba Mannheim. Se determinó por 
medio de espectrofotometría. El ácido úrico es oxidado por la uricasa a alatoina con la 
formación de peróxido de hidrógeno. En presencia de peroxidasa, una mezcla de 
diclorofenol sulfonato y 4-aminoantipirina el ácido úrico es oxidado por el peróxido de 
hidrógeno para formar una quinonaimina proporcional a la concentración de ácido úrico 
en la muestra. El coeficiente de variación intra- e inter-ensayo < 1% y 2% 
respectivamente.Las concentraciones se expresan en mg/dL. 
Insulina. Se utilizó el kit DRG® Insulin Elisa (EIA-2935). ensayo de inmunoabsorción 
enzimática (ELISA) de fase sólida tipo sándwich. Los pocillos de microtitulación se 
recubren con un anticuerpo monoclonal dirigido hacia un sitio antigénico único sobre la 
molécula de insulina. La muestra del paciente que contiene insulina endógena se incuba 
en el pocillo recubierto con un conjugado enzimático, que es un anticuerpo anti-insulina 
conjugado con Biotina. Después de la incubación, el conjugado no unido se elimina por 
lavado. Durante la segunda etapa de incubación, el complejo enzimático de estreptavidina 
peroxidasa se une al anticuerpo biotina-anti-insulina. La cantidad de complejo formado es 
proporcional a la concentración de insulina en la muestra. Una vez añadida la solución de 
sustrato, la intensidad del color desarrollado es proporcional a la concentración de Insulina 
en la Muestra del paciente. El coeficiente de variación intra- e inter-ensayo fue de 2.6% y 
2.9% respectivamente. Los resultados se expresan en porcentaje. 
Secreción de insulina y sensibilidad a la insulina 
Primera fase de secreción de insulina. La primera fase de secreción es un predictor de 
la función de la célula β, se calculó por medio del índice de Stumvoll. 
Los datos necesarios para el desarrollo de la fórmula se obtuvieron a partir de las 
concentraciones de insulina y glucosa en los minutos 0 y 30 de la PTOG (58). 
Stumvoll = 1283 + 1.829 x insulina 30’ – 138.7 + 3.772 x glucosa 30’ + 3.772 x insulina 0’ 
 
 32 
Las concentraciones de glucosa en mmol/L y la insulina en pmol/L. 
Secreción total de insulina. Se calculó por medio del índice insulinogénico (coeficiente 
de correlación de Pearson con la pinza euglucémica hiperinsulinémica de 0.78). Es el 
cociente de los valores integrados de insulina en relación con los valores integrados de 
glucemia a lo largo de toda la prueba. 
Índice insulinogénico = ( Δ Insulina 120’ - 0’) / (Δ glucosa 120’ - 0’ ) 
La glucosa se expresa en mg/dL/min y la insulina se expresa en µU/ml/min. 
Sensibilidad a la insulina. Para el cálculo de la sensibilidad a la insulina se utilizó el 
índice de Matsuda también conocido como el índice compuesto (coeficiente de correlación 
de Pearson con la pinza euglucémica hiperinsulinémica de 0.73). Representa la 
sensibilidad a la insulina tanto hepática como la del tejido periférico (58, 59). 
Matsuda = [1000 / √ [(glucosa 0’ x insulina 0’) (media glucosa PTOG x media de insulina 
PTOG)] 
Valores de glucosa en mg/dL y de insulina en µU/mL. 
Área bajo la curva de glucosa e insulina. Para glucosa e insulina se determinó el ABC 
por medio del modelo matemático Tai (60). El resultado se expresa en mg/dL/min para la 
glucosa y para la insulina en µU/ml/min. 
ABC = ½ (30 (C 0’+ C 30’) + (C 30’+ C 60’) + (C 60’+ C 90’) + (C 90’+ C 120’)). 
Donde C, es la concentración de glucosa o insulina en mg/dL y µU/mL, respectivamente. 
Calculo de lípidos 
C-LDL. Se calculó mediante la fórmula de Friedewald. C-LDL = CT - (C-HDL + TG/5). Las 
concentracionesse expresan en mg/dL. 
VLDL. Se calculó con la razón de TG/5. Las concentraciones se expresan en mg/dL. 
 
 33 
DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO 
Citas de evaluación y monitoreo del estudio 
Previo a cualquier intervención el investigador responsable entregó al paciente la carta de 
consentimiento bajo información (Ver Anexo) en la que se explican con detalle cada uno 
de los procedimientos, beneficios y posibles molestias que pudieran presentarse durante 
el estudio. Posterior a la lectura y resolución de dudas respecto a la información 
proporcionada, se procedió a firmar la carta de la carta de consentimiento bajo información 
por parte del investigador responsable, el paciente y dos testigos. Finalmente el paciente 
recibió una copia original del documento y se le proporcionaron los números de contacto 
telefónico para cualquier duda relacionada al estudio. 
Las citas se realizaron en el Instituto de Terapéutica Experimental y Clínica ubicado en el 
Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara. 
Los pacientes acudieron a citas programadas a las 8:00 am con los siguientes requisitos: 
§ Ayuno de 8 a 12 horas 
§ Una dieta isocalórica tres días previos a la PTOG con una ingesta de al menos 250 
g de hidratos de carbono/día 
§ Se le indicó una ingesta de líquidos de al menos 1 litro el día previo a los estudios 
§ No haber tomado algún tipo de medicamento con efecto sobre la glucosa o insulina 
§ Haber dormido al menos 8 horas la noche previa 
Cita 1. Escrutinio. Se realizó la historia clínica (Ver anexo) que incluye la evaluación 
clínica y de laboratorio anteriormente mencionada. 
El diagnóstico de IG se realizó a partir de la PTOG, de acuerdo a los procedimientos 
estipulados por la ADA (61). Se colocó al paciente en posición decúbito supino para la 
canalización del paciente con un punzocat que permaneció heparinizado con la finalidad 
de tener una vena permeable. Se tomó la muestra basal y posteriormente el paciente 
sentado bebió en menos de 15 minutos 75 g de glucosa al 50% diluida en 300 mL. 
Después cada 30 minutos (30, 60, 90 y 120) se tomaron 2 muestras sanguíneas (2 tubos 
vacutainer 4 mL). 
Cita 2. Basal. El investigador responsable revisó los criterios de inclusión y de exclusión 
del estudio previamente establecidos para determinar si el paciente podía entrar al 
 
 34 
estudio. A los pacientes que no cubrieron los criterios de selección se les explicó la razón 
por la que no podrían entrar al estudio y se les brindó accesoria nutrimental con la 
indicación farmacéutica en caso de ser necesario. 
A aquellos pacientes con IG que cubrieron los criterios de inclusión recibieron los 
resultados de los estudios y se resolvieron las dudas al respecto. Posteriormente, se les 
asignó al azar simple la intervención por medio de la tabla de números aleatorios. Se les 
dio el diario de apego al tratamiento (Ver Anexo), en el que registraron la hora de la toma 
de la cápsula, así como, cambios en su estado de salud en general. Además se le dieron 
las recomendaciones generales de nutrición (Ver Anexo 8). 
Cita 3 y 4. Intermedias Se citó al paciente a dos visitas intermedias transcurridos 30 y 60 
días del inicio del estudio. Se realizaron las determinaciones antropométricas y se 
evaluaron los signos y síntomas, el apego y la tolerabilidad clínica a la intervención. 
Además en cada visita se le entregó la intervención para los siguientes 30 días. 
Cita 5. Fin del estudio. Se citó al paciente transcurridos 90 días del inicio del estudio. Se 
realizaron las determinaciones clínicas y las de laboratorio de la cita de escrutinio. Además 
se evaluó el apego y la tolerabilidad clínica de la intervención. Por último se entregó un 
plan de alimentación personalizado y se dieron las recomendaciones sobre cambios de 
estilo de vida saludable y en caso de ser necesario se indicó la administración de un 
fármaco. 
Cita 6. Pos-intervención. Se citó al paciente transcurridos 120 días posteriores al término 
de la intervención, para conocer si presentaban algún cambio en su estado de salud. 
Los datos obtenidos de cada una de las evaluaciones se registraron en la hoja de 
recolección de datos (Ver Anexo 5) y se capturaron en la base de datos del programa 
SPSS (Versión 21). 
Criterios de seguridad. Desde el inicio del estudio los pacientes contaron con los 
números telefónicos de emergencia de los investigadores responsables asociados. 
Durante todo el período de seguimiento existió la posibilidad de realizar determinaciones 
clínicas y de laboratorio en caso de sospechar de la presencia de eventos adversos. 
 
 
 35 
XI. RECOLECCIÓN Y ANÁLISIS DE DATOS 
BASE DE DATOS 
Se elaboró una base de datos electrónica en el programa Excel (Versión 2013) a partir de 
la información recabada de la aplicación de la histórica clínica a cada uno de los 
pacientes. Posterior a las citas de seguimiento se actualizó la base de datos en tiempo y 
forma. Al concluir el estudio la base de datos fue sometida a una minuciosa evaluación 
con la finalidad de corroborar los datos registrados, una vez que se confirmó la ausencia 
de errores se procedió a su análisis con el programa estadístico SPSS (Versión 22). 
ANÁLISIS ESTADÍSTICO 
Concluido el estudio se realizó la prueba de normalidad de Shapiro-Wilk recomendada 
para determinar la distribución de cada variable. Las variables de nuestro estudio 
mostraron un comportamiento anormal por lo que se realizaron para su análisis pruebas 
no paramétricas. 
Los resultados se presentan en medidas de tendencia central y dispersión. En el caso de 
las variables cuantitativas en media y desviación estándar y para las variables cualitativas 
en frecuencias y porcentajes. 
Las diferencias entre grupos se analizaron por medio de la prueba U de Mann-Whitney y 
las diferencias intragrupo se determinaron mediante la prueba de Wilcoxon. Las variables 
cualitativas se analizaron por medio de la prueba exacta de Fisher. Se consideró con un 
nivel de significancia estadística una p ≤ 0.05. Las pérdidas de pacientes durante el 
estudio se incluyeron en el análisis estadístico por intención de tratamiento. 
 
 
 
 
 
 
 36 
XII. CONSIDERACIONES ÉTICAS Y LEGALES 
El presente proyecto se apegó a los principios emanados de la 18ª Asamblea Médica de 
Helsinki (64ª Asamblea General, Fortaleza, Brasil, octubre 2013) (62). Que contempla los 
principios éticos para la investigación médica en seres humanos. También se mantiene 
acorde a lo especificado por la Ley General de Salud en materia de investigación para la 
salud, que en su Artículo 17, Título tercero, “De los aspectos éticos de la investigación en 
seres humanos”, considera al presente estudio con riesgo mayor al mínimo, por 
desarrollarse mediante la administración de placebo o ácido clorogénico, en el que se 
mantiene el respeto íntegro a la persona, a su vida y a su integridad. 
Todos los pacientes fueron vigilados ante la posible presencia de eventos adversos de 
cualquier clase a lo largo del estudio. Desde el inicio del estudio los pacientes contaron 
con los números telefónicos de emergencia de los investigadores responsables y 
asociados. Durante todo el período de seguimiento existió la posibilidad de realizar 
determinaciones clínicas y de laboratorio en caso de sospecharse de eventos adversos 
serios. Por lo anterior a cada uno de los voluntarios se informó que no habría pago alguno 
por su participación en el estudio y se explicó cuidadosamente los propósitos, alcances y 
riesgos del estudio; posterior a una discusión y resolución de las dudas se procedió a la 
firma del consentimiento bajo información de cada uno de los pacientes desde la etapa de 
escrutinio 
El presente estudio fue evaluado y aprobado para su realización por el Comité de Ética en 
Investigación, Instituto de Terapéutica experimental y Clínica (ITEC) CUCS con el registro: 
CEI/224/2015. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT02621060.