AUTOINMUNIDAD ENDOCRINA RESUMEN

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AUTOINMUNIDAD ENDOCRINA 
Las enf. autoinmunes forman un espectro: 1) Enf. órgano-específicas con blancos 
específicos para órgano. Muchas de estas son endocrinopatías autoinmunes (P.Ej. Tiroiditis 
de Hashimoto: Autoanticuerpos con especificidad para proteínas tiroideas); 2) EA 
sistémicas, que pertenecen a trastornos reumatológicos (P.Ej. LES: autoanticuerpos contra 
constituyentes nucleares de todas las células). 
Casi todas las glándulas endocrinas están sujetas a ataque autoinmune: Suprarrenales 
(Enf. de Addison autoinmune), Gónadas (Oforitis autoinmune), Páncreas (DM1), Hipófisis 
(Hipofisitis autoinmune) y Tiroides (Enf. tiroidea autoinmune). 
Cuando el blanco es la glándula tiroides y la manifestación clínica es hipotiroidismo (tiroiditis 
de Hashimoto), la prevalencia es de alrededor de 1%. Cuando la manifestación es 
hipertiroidismo (enfermedad de Graves), la prevalencia es de aproximadamente 0.4%. 
Cuando los blancos de la respuesta autoinmune son las células β del páncreas, la 
presentación clínica es diabetes tipo 1. La prevalencia de diabetes tipo 1 es cercana a la de 
enfermedad de Graves (0.2 a 0.5%). 
Componentes y Mecanismos Inmunitarios Básicos 
El S.I Adaptativo puede reconocer cualquier molécula extraña ya que las moléculas de 
reconocimiento inmunitario están formadas al azar mediante reordenamientos de gen, 
teniendo una variedad enorme. Sin embargo, este mecanismo aleatorio produce moléculas 
de reconocimiento inmunitarias que reaccionan con componentes propios. Las células 
inmunitarias que tienen moléculas de reconocimiento autorreactivas son eliminadas durante 
el desarrollo de linfocitos T y B. El mecanismo de selección de células inmunitarias, que 
origina al grupo de células inmunitarias periféricas, se denomina ‘’tolerancia central’’ y 
aquellas células que omiten esta evaluación y pasan a la periferia son controlados por otros 
2 mecanismo contra autoinmunidad (“tolerancia periférica”) y se eliminan. El fallo de estos 
mecanismos de regulación inmunitaria provoca la autoinmunidad. 
Reconocimiento y Respuesta Inmunitarios 
Linfocitos T: Células pre-T(MO) →Fase de selección negativa para células T 
autorreactivas→Células T α/β se diferencian a células CD4 o CD8 (timo)→Migración a 
órganos linfoides periféricos → Activación = Ser cel. auxiliares o Citotóxicas. Su activación 
requiere reconocimiento de péptidos antigénicos unidos a MHC sobre la superficie de ACP. 
Linfocitos B: Maduran y se diferencian en MO, y migran hacia órganos linfoides. Algunas 
células B se convierten en las células plasmáticas (IgM), influidos por factores derivados de 
células TH. Las células restantes se revierten hacia el estado en reposo para ser células B 
de memoria. Su activación necesita reconocimiento del antígeno en su conjunto. 
El complejo principal de histocompatibilidad (antígeno leucocitario humano:HLA) codifica 
para glucoproteínas involucradas en la presentación de antígeno. Ubicado en Cr.6p. y 
dividido en 3 regiones: genes que codifican para clase I, clase II y clase III. 
• Clase I: Tiene péptidos derivados de antígenos endógenos que tienen acceso a 
compartimentos celulares citosólicos a células TC CD8 (VIRUS). 
o Clásica: loci HLA-A, HLA-B y HLA-C. Esta en todas las células somáticas. 
o NO clásica o relacionada con clase I: loci HLA-E, HLA-F y HLA-G y genes 
relacionados con inmunidad como CD1 (Esta en ACP profesionales). Esta 
en algunas células somáticas (hígado fetal y tejidos placentarios). 
• Clase II (HLA-D): loci HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR, y genes relacionados con el 
procesamiento, el transporte (TAP) y la presentación de antígeno. Están en las ACP 
profesionales. Casi todas las células pueden expresarlas en cierta condición. Tienen 
péptidos derivados de antígenos internalizados mediante endocitosis hacia 
compartimentos vesiculares a células TH CD4 (BACTERIAS). 
• Clase III: para TNF-α y TNF-β; factores del complemento C2, C4 y B; y la enzima 
esteroidogénica 21-hidroxilasa. 
Las células T requieren 2 señales ser activadas. 1) Interacción TCR sobre células T con el 
complejo de péptido antigénico-MHC sobre APC. 2) Interacción entre moléculas 
coestimuladoras CD80 y CD86 sobre APC, y CD28 sobre células T. Con estas señales las 
células TH y TC se activan, pero esta última también necesitan otra molécula 
coestimuladora, el ligando CD40 (CD154), presentes sobre células T, y CD40, presente 
sobre APC. 
Todas las interacciones que involucran a las células T son: Después de procesar antígeno, 
las APC suministran una primera señal específica para antígeno por medio de la interacción 
de péptido del MHC-TCR sobre células T. Una interacción coestimuladora del complejo 
CD80/86-CD28 que induce la expresión de CD154 primero y después de CD152, 
proporciona una segunda señal. La unión de CD154 sobre células TH con CD40 sobre APC 
aumenta la expresión de CD80/86 y da licencia a las APC para la activación directa de 
células TC. 
Las células B indiferenciadas son activadas por antígeno, pero pueden requerir señales 
accesorias de células TH activas. Algunos antígenos pueden activar directamente células 
B indiferenciadas sin usar células TH. La activación de células B requiere 2 señales: 1) 
dependiente del timo (TD). 2) Independiente del timo (TI). Las células TH también controlan 
el cambio de isotipo de inmunoglobulina que es crucial para la generación de diversidad 
funcional de una respuesta inmunitaria humoral y la hipermutación somática que es 
necesaria para la maduración de afinidad de anticuerpos. 
La respuesta inmunitaria es una combinación de mecanismos efectores que para eliminar 
patógenos. Estos mecanismos son en la I. Innata: Fagocitosis (macrófagos, neutrófilos, 
monocitos y células dendríticas) y Citotoxicidad (NK); y en la I. Adaptativa: Citotoxicidad 
mediada por complemento dependiente de anticuerpos, mediada por células dependiente 
de anticuerpos y mediada por células TC CD8 o CD4. Estas células matan el blanco al 
secretar citotoxinas (perforina) o al inducir apoptosis (interacción Fas-FasL/CD95L). La 
especificidad de la respuesta inmunitaria es crucial para que se evite autorreactividad. 
 
Tolerancia 
1. Las células T se desarrollan en el timo (células pre-T), estas se convertirán en 
células T α/β por medio de reordenamiento del gen TCR β y TCR α. 
2. Si hay reordenamientos no productivos de los genes TCR (proteínas α o β NO 
funcionales), habrá apoptosis de estas células pre-T. 
3. Si hay reordenamientos funcionales de proteínas α y β de TCR, las células 
expresan dímero TCR α/β y moléculas CD3 sobre la superficie celular. 
4. Ocurre selección positiva y negativa con base en la capacidad del TCR α/β 
reordenado para reconocer péptidos antigénicos en asociación con moléculas del 
MHC propias sobre células epiteliales y dendríticas del timo. 
5. Selección negativa (deleción clonal): Ocurre en la médula del timo. Se eliminan 
células pre-T con TCR para péptidos propios unidos a moléculas del MHC propias. 
6. TOLERANCIA CENTRAL: Apoptosis de células T dentro del TIMO → 97%. 
7. Selección positiva (anergia*): Células pre-T ↑ expresión de TCR α/β, expresan 
CD4 o CD8, y se convierten en células T maduras. Las células T maduras salen del 
timo y van a la periferia. 
a. Células T CD4: Se activan en la periferia por MHC clase II. 
b. Células T CD8: Se activan de una manera restringida por MHC clase I. 
8. MODELO DE AVIDEZ DIFERENCIAL 
• ¿Qué es? → El destino de las células T está determinado por la afinidad 
intrínseca de las TCR por sus ligandos. 
• Células T con avidez ALTA por complejos de MHC-péptido propio se ELIMINAN 
(selección negativa). 
• Células T con avidez BAJA por complejos de MHC-péptido propio se 
seleccionan de manera positiva. 
• Células T con avidez cercana a 0, las células T NO se seleccionarían (por 
carencia de una señal eficaz para sobrevivir). 
• Supervivencia = avidez BAJA de unión a TCR. 
• Apoptosis = avidezALTA de unión a TCR. 
• **Elección preferencial de células T autorreactivas en timo: Por interacción de 
CD28 y CD80/86 y entre CD154, CD40 y moléculas de adhesión (LFA-1). 
9. Selección negativa no es 100% eficaz. Algunas células T autorreactivas escapan 
hacia la periferia. 
10. TOLERANCIA PERIFÉRICA: Puede mantenerse mediante la inducción de falta de 
capacidad de respuesta a antígeno propio (anergia) o por la inducción de células T 
reguladoras (T regs), como células T supresoras (supresión activa). 
a. La deleción clonal periférica de células T autorreactivas que han escapado 
del timo participa en la limitación de respuestas. 
11. IGNORANCIA: Células T autorreactivas que NO encuentran el antígeno propio 
porque puede estar no expuesto al sistema inmunitario. 
12. La desviación inmunitaria, por la cual las respuestas de TH2 NO inflamatorias 
SUPRIMEN una respuesta de TH1 inflamatoria autorreactiva, induce T. periférica. 
La inducción de respuestas TH2 aminora respuestas TH1. 
a. Cél. TH1: Regulan respuestas mediadas por células. Secretan IFN-γ y poco 
IL-4. 
b. Cél. TH2: Ayuda a la producción de anticuerpos. Secretan mucho IL-4 y poco 
IFN-γ. 
13. La deleción clonal y la anergia ocurren por apoptosis en el sitio de activación o 
después del paso por el hígado. 
14. La dosis alta de antígeno y la estimulación crónica inducen ELIMINACIÓN periférica 
de células T CD4 y CD8. 
a. Las células T activadas expresan Fas sobre su superficie, pero son 
RESISTENTES A APOPTOSIS mediada por FasL debido a la expresión de 
Bcl-xL (molécula de resistencia a la apoptosis), inducida por ligadura con 
CD28. 
b. Cuando Bcl-xL ha declinado, las células CD4 pueden ir a apoptosis por Fas 
(muerte celular inducida por activación; AICD). Mecanismo similar por medio 
de receptor de TNF p75 para células CD8. 
c. Las células T autorreactivas podrían eliminarse mediante apoptosis 
inducida por estimulación crónica con antígenos propios, presentes en 
abundancia en la periferia. Pero suelen ser difíciles de eliminar. 
15. También hay anergia por la FALTA de una 2° señal coestimuladora. 
a. La anergia puede sobrevenir por la falta de citocinas originadas en las 
células TH (IL-2, -4, -7, etc.). 
b. La anergia de células T puede inducirse por interacción CD80/86-CD152. 
16. La SUPRESIÓN ACTIVA de células T es un mecanismo regulador de T. 
PERIFÉRICA. Las células también pueden presentar a células T supresoras CD4. 
Antes de perder su capacidad de respuesta, estas células pueden inducir células T 
supresoras CD8 (TS) específicas. A su vez, estas células TS CD8 pueden regular 
(por factores supresores de células T o citotoxicidad) células T autorreactivas. 
1. En la M.O ocurre la TOLERANCIA CENTRAL de células B. 
2. Células pre-B reordenan su receptor de célula B (BCR o Ig unida a membrana) 
en etapas tempranas del desarrollo. 
a. ***Los genes que codifican para cadena pesada (H) de Ig se reordenan 1°, 
después por la cadena ligera (L) 2°. *** 
b. Reordenamientos y formaciones de pares NO productivos = Ig NO 
funcional. Esto impulsan a las células pre-B hacia la apoptosis. 
c. Reordenamientos funcionales (BCR funcionales) permiten la expansión de 
células B inmaduras y la expresión de IgM y CD21 (marcador de 
funcionalidad). 
3. El reordenamiento al azar de los segmentos V, D y J de genes que codifican para 
Ig genera Ig que reconocen lo propio. 
4. La selección negativa de células B autorreactivas ocurre en la etapa de células B 
inmaduras con base en la avidez del BCR por antígenos propios. 
5. Células B inmaduras que se unen fuertemente a antígenos en la M.O son 
ELIMINADAS mediante apoptosis. 
6. Algunas células B inmaduras autorreactivas, reanudan reordenamientos de sus 
genes para cadena L, intentan volver a montar nuevos genes κ o λ. Edición de 
BCR, desactiva permanentemente los genes que codifican para Ig autoreactiva. 
7. Antígenos solubles, al generar señales débiles por medio del BCR de células B 
inmaduras, NO causan apoptosis únicamente las células pierden la capacidad 
de respuesta a estímulos (anergia →Mecanismo insuficiente para tolerancia). 
8. Células B anérgicas migran hacia la periferia, expresan IgD. Pueden activarse en 
circunstancias especiales. 
9. Células B inmaduras en la M.O SIN avidez por antígenos (unidos a membrana o 
solubles) se convierten en células B maduras y expresan IgM o IgD. 
10. La deleción clonal central, la anergia y la edición de BCR ELIMINAN células B 
autorreactivas, que reconocen antígenos propios derivados de la M.O 
11. TOLERANCIA DE CÉLULAS B PERIFÉRICA: También es para la protección 
contra autoinmunidad. 
12. En AUSENCIA de antígeno, las células B maduras son ELIMINADAS en la periferia 
por células T activadas mediante interacciones Fas-FasL y CD40-CD154. 
13. En PRESENCIA de antígeno específico, pero SIN ayuda de células T, el 
reconocimiento de antígeno por BCR induce a APOPTOSIS o ANERGIA de células 
B maduras. 
14. Si se PROPORCIONAN antígeno y AYUDA de células T específicas ocurren 2 
eventos: 
a. La célula B se convierte en una célula plasmática secretora de IgM, y con 
citocinas apropiadas y expresión de CD40 ocurre cambio de clase. 
b. También ocurre la hipermutación somática adicional de los genes que 
codifican para la región variable de Ig de esas células B maduras, lo que 
CAMBIA la afinidad de los BCR por antígenos. 
i. Mutantes con receptores de afinidad BAJA sufren APOPTOSIS. 
ii. Mutantes con BCR de afinidad AUMENTADA se seleccionan de 
manera POSITIVA. 
15. Las células B autorreactivas que ESCAPAN de los mecanismos de control 
podrían AMPLIFICAR respuestas autoinmunes y perpetuarlas en px con órganos 
endocrinos que se están haciendo INSUFICIENTES cuando la destrucción de tejido 
sólo ha dejado cantidades diminutas de antígeno residual. 
La Autoinmunidad es Multifactorial 
• La autoinmunidad es un evento multifactorial (incluye rotura de la autotolerancia = 
Enf. autoinmune). 
• Los DEFECTOS de moléculas relacionadas con APOPTOSIS (FasFasL) de 
células dendríticas del timo ALTERA la deleción clonal central. 
• En la periferia, DEFECTOS (Fas–FasL, CD152) sobre moléculas de células T-APC 
pueden EVITAR LA APOPTOSIS de células T autorreactivas. 
• La ignorancia clonal de células T NO puede mantenerse si antígenos NO 
expuestos al Sist. inmunitario se liberan hacia la sangre, o si epítopos crípticos de 
antígenos que nunca han sido reconocidos por el sistema inmunitario se presentan 
a células T para reconocimiento (p. ej., después de destrucción de tejido). 
• **Los DEFECTOS de supresión activa (disfunción de T regs, regulación 
descendente de CTLA-4), la desviación inmunitaria (desequilibrio TH1/TH2), y los 
DEFECTOS de tolerancia de células B, estan involucrados en la patogenia de Enf. 
autoinmunes.**