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73 74 Paul Ehrlich, lo definió como “la actividad del suero sanguíneo que completa la acción de los anticuerpos”. El término complemento se refiere a un grupo de proteínas séricas que cooperan con los sistemas inmunitarios tanto innato como adaptativo para eliminar agentes patógenos de la sangre y los tejidos. Casi todos los componentes del complemento son sintetizados en el hígado por hepatocitos, aunque algunos también son producidos por otros tipos de células, entre ellos monocitos de la sangre, macrófagos tisulares, fibroblastos y células epiteliales de los tractos gastrointestinal y genitourinario. Los componentes del complemento constituyen alrededor de 15% de la fracción de proteína globulina en el plasma, y su concentración combinada puede ser hasta de 3 mg/ml. Además, varios de los componentes reguladores del sistema existen sobre membranas celulares, de modo que el término complemento, por ende, ahora abarca glucoproteínas distribuidas entre el plasma sanguíneo y membranas celulares. Los componentes del complemento pueden clasificarse en siete categorías funcionales: Iniciadoras: Inician sus cascadas del complemento respectivas al unirse a moléculas unidas a membrana o solubles particulares. Una vez unidas a su ligando activador, pasan por alteraciones conformacionales que dan lugar a cambios de su actividad biológica. El complejo C1q, lectina de unión (binding) a manosa (mbl) y las ficolinas son ejemplos de componentes. Mediadores enzimáticos: Varios componentes del complemento (p. ej., C1r, C1s, MASP2 y factor B) son enzimas proteolíticas que dividen otros miembros de la cascada del complemento y los activan. Algunas de estas proteasas son activadas por unión a otras macromoléculas y al pasar por un cambio conformacional. UNIVERSIDAD LIBRE SECCIONAL BARRANQUILLA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD PROGRAMA DE MEDICINA SISTEMA DEL COMPLEMENTO IDENTIFICACIÓN RESPONSABLE: ANDRES JULIAN SALCEDO SEMESTRE: IV ASIGNATURA: INMUNOLOGÍA FECHA: NOVIEMBRE DE 2017 FUENTE: - Abbas, Abul y Lichtman Andrew. 2008 Inmunología celular y molecular. España Elseiver. 6a Edición - Thomas J. Kindt, Richard A. Goldsby, Barbara A. Osborne Inmunología de Kuby 6ª ed. México : McGraw-Hill, 2007 GRUPO: B 75 Otras son inactivas en tanto no son divididas por otra enzima proteasa y, así, se llaman zimógenos: proteínas que son activadas por división proteolítica. Los dos complejos enzimáticos que dividen los componentes del complemento C3 y C5, respectivamente, se llaman las C3 y C5 convertasas, y ocupan sitios de importancia fundamental en las cascadas del complemento. Opsoninas: En el momento de activación de la cascada del complemento, varias proteínas son divididas hacia dos fragmentos, cada uno de los cuales a continuación adopta un papel particular. Para C3 y C4, los fragmentos más grandes, C3b y C4b, sirven como opsoninas, que aumentan la fagocitosis al unirse a células microbianas y sirven como marcas de unión para células fagocíticas que portan receptores para C3b o C4b. Como regla general, el fragmento más grande de un componente del complemento dividido es designado con el sufijo “b”, y el de menor tamaño con el sufijo “a”. Sin embargo, hay una excepción a esta regla: la forma más grande, enzimáticamente activa, del componente C2 se llama C2a. Mediadores inflamatorios: Algunos fragmentos del complemento pequeño actúan como mediadores inflamatorios. Estos fragmentos aumentan el aporte sanguíneo al área en la cual son liberados, al unirse a receptores sobre células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos de pequeño calibre e inducen un aumento del diámetro capilar. También atraen otras células al sitio de daño de tejido. Dado que esos efectos pueden ser perjudiciales en exceso, estos fragmentos se llaman anafilatoxinas, lo que significa sustancias que causan anafilaxia (“contra protección”). Los ejemplos son C3a, C5a y C4a. Proteínas de ataque a membrana. Las proteínas del complejo de ataque a membrana (MAC) se insertan en las membranas celulares de microorganismos invasores y hacen hoyos que dan lugar a lisis del agente patógeno. Los componentes del complemento del MAC son C5b, C6, C7, C8 y múltiples copias de C9. Proteínas receptoras de complemento. Las moléculas receptoras sobre superficies celulares se unen a proteínas del complemento y emiten señales para funciones celulares específicas. Por ejemplo, algunos receptores del complemento, como CR1, se unen a componentes del complemento como C3b sobre la superficie de agentes patógenos, lo que desencadena fagocitosis del agente patógeno unido a C3. Hay tres vías principales de activación del complemento: la vía clásica, que activan ciertos isotipos de anticuerpos unidos a antígenos; la vía alternativa, que activan las superficies microbianas sin anticuerpos; y la vía de la lectina, que activa una lectina del plasma que se une a las manosas situadas en los microbios. Aunque el evento iniciador de cada una de las tres vías de activación del complemento es diferente, todas convergen en la generación de un complejo enzimático capaz de dividir la molécula C3 (Proteína más abundante del complemento) en dos fragmentos, C3a y C3b. Las enzimas que logran esta transformación bioquímica se denominan C3 convertasas. Además la activación del complemento también depende de la generación de otro complejo proteolíticos: la C5- convertasa, que escinde el C5 en C5a y C5b. “Las vías alternativa y de la lectina son mecanismos efectores de la inmunidad innata, mientras que la vía clásica es un mecanismo importante de la inmunidad humoral adaptativa.” 76 El C3b se une mediante enlaces covalentes a la superficie microbiana o a las moléculas de anticuerpo en la zona de activación del complemento. Todas las funciones biológicas del complemento dependen de la escisión proteolítica del C3: Fagocitosis: Es promovida porque el C3b se une de forma covalente a los microbios y los fagocitos (neutrófilos y macrófagos) expresan receptores para el C3b. Inflamación: Estimulada por los péptidos producidos por la proteólisis del C3 (y otras proteínas del complemento) y la generación del fragmento C5a por acción de la C5-convertasa que se ensambla tras la aparición previa del C3b. Complejo de ataque a la membrana: La misma C5-convertasa contribuye a la formación de poros en las membranas de las dianas microbianas. Las vías de o activación del complemento difieren en cómo se produce el C3b C3b, pero siguen una secuencia común de reacciones tras la escisión del C5. Con esta información básica, procederemos a descripciones más detalladas de las vías alternativa, clásica y de la lectina: 1. VÍA CLÁSICA: se considera parte de la respuesta inmunitaria adaptativa porque empieza con la formación de complejos de antígeno-anticuerpo. Estos complejos pueden ser solubles, o pueden formarse cuando un anticuerpo se une a determinantes antigénicos, o epítopos, situados sobre membranas celulares de virus, hongos, parásitos o bacterias. Los complejos de anticuerpo-antígeno solubles a menudo se denominan inmunocomplejos, y sólo los complejos formados por IgM o ciertas subclases de anticuerpos IgG (IgG3 y la IgG1) son capaces de activar la vía clásica del complemento. PROTEÍNAS DE LA VÍA CLÁSICA DEL COMPLEMENTO: C1: Gran complejo proteínico multimérico compuesto de las subunidades C1q, C1r y C1s. 1. C1q: Se compone de una serie radial en forma de paraguas de seis cadenas, cada una con una cabeza globular conectada por un brazo similar al colágeno a un tallo central y ejerce la función de reconocimiento de la molécula de inmunoglobulina uniéndose específicamente a las regiones Fc de la cadena pesada µ y de algunas γ. a. Razón por la que solo IgG e IgM unidasa antígeno pueden activar el complemento:
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