TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y RESPUESTA A LOS FARMACOS

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TRANSPORTADORES DE MEMBRANA EN RESPUESTAS 
TERAPÉUTICAS A LOS FÁRMACOS
 ■ Farmacocinética
 ■ Farmacodinamia: transportadores como blancos farmacológicos
 ■ Resistencia a los medicamentos
TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y RESPUESTAS ADVERSAS A 
LOS MEDICAMENTOS
MECANISMOS BÁSICOS DEL TRANSPORTE DE MEMBRANA
 ■ Transportadores vs. canales
 ■ Difusión pasiva
 ■ Difusión facilitada
 ■ Transporte activo
CINÉTICA DEL TRANSPORTE
ESTRUCTURA Y MECANISMO DEL TRANSPORTADOR
 ■ Transportadores ABC
 ■ Transportadores SLC
TRANSPORTE VECTORIAL
SUPERFAMILIAS TRANSPORTADORAS EN EL GENOMA HUMANO
 ■ La superfamilia SLC
 ■ La superfamilia ABC
 ■ Roles fisiológicos de los transportadores ABC
 ■ Transportadores ABC en la absorción y eliminación de fármacos
TRANSPORTADORES INVOLUCRADOS EN FARMACOCINÉTICA
 ■ Transportadores hepáticos
 ■ Transportadores renales
TRANSPORTADORES Y FARMACODINAMIA: ACCIÓN DE LOS 
FÁRMACOS EN EL CEREBRO
 ■ Captación de GABA: GAT1, GAT3, GAT2 y BGT1
 ■ Captación de catecolamina: NET
 ■ Captación de dopamina: DAT
 ■ Captación de serotonina: SERT
BARRERA HEMATOENCEFÁLICA: UN PUNTO DE VISTA 
FARMACOLÓGICO
EL CONCEPTO DE DEPURACIÓN EXTENDIDA Y EL MODELO 
FARMACOCINÉTICO BASADO EN PSICOLOGÍA
VARIACIÓN GENÉTICA EN TRANSPORTADORES DE MEMBRANA: 
IMPLICACIONES PARA LA RESPUESTA CLÍNICA A LOS FÁRMACOS
TRANSPORTADORES EN CIENCIAS REGULATORIAS
Capítulo
Transportadores de membrana y respuesta 
a los fármacos
Las proteínas de transporte de membrana están presentes en todos los 
organismos. Estas proteínas controlan la afluencia de nutrientes e iones 
y el flujo de desechos celulares, toxinas ambientales, medicamentos y 
otros xenobióticos (figura 5-1). De acuerdo con sus funciones fundamen-
tales en la homeostasis celular, cerca de 2 000 genes en el genoma huma-
no, ∼7% del número total de genes, codifican para transportadores o 
proteínas relacionadas con el transportador. Las funciones de los trans-
portadores de membrana pueden ser facilitadas (equilibradas, no requie-
ren energía) o activas (que requieren energía). Al considerar el transporte 
de medicamentos, los farmacólogos generalmente se enfocan en trans-
portadores de dos superfamilias principales, transportadores ABC y SLC 
(Nigam, 2015).
La mayoría de las proteínas ABC son transportadores activos prima-
rios que dependen de la hidrólisis de ATP para bombear activamente sus 
sustratos a través de las membranas. Entre los transportadores mejor re-
conocidos en la superfamilia ABC se encuentran Pgp (codificado por 
ABCB1, también denominado MDR1) y el CFTR (codificado por ABCC7).
La superfamilia SLC incluye genes que codifican transportadores faci-
litados y transportadores activos secundarios acoplados a iones. Cin-
cuenta y dos familias SLC con aproximadamente 395 transportadores se 
han identificado en el genoma humano (Hediger et al., 2013; Nigam et al., 
2015). Muchos transportadores SLC sirven como blancos farmacológicos 
o en la absorción y disposición del fármaco. Los transportadores SLC am-
pliamente reconocidos incluyen SERT y el DAT, ambos blancos, para me-
dicamentos antidepresivos.
Transportadores de membrana en respuestas 
terapéuticas a los fármacos
Farmacocinética
Los transportadores importantes en la farmacocinética generalmente se 
localizan en el epitelio intestinal, renal y hepático donde funcionan en la 
absorción y eliminación selectiva de sustancias endógenas y xenobióti-
cos, incluidos los medicamentos. Los transportadores trabajan conjunta-
mente con las enzimas metabolizadoras de fármacos para eliminar los 
medicamentos y sus metabolitos (figura 5-2). Además, los transportado-
res en diversos tipos de células median en la distribución de fármacos 
específicos del tejido (selección de fármacos). Por el contrario, los trans-
portadores también pueden servir como barreras de protección para de-
terminados órganos y tipos de células. Por ejemplo, la Pgp en la BBB 
protege al CNS de una variedad de fármacos estructuralmente diversos a 
través de sus mecanismos de flujo de salida.
Farmacodinamia: transportadores 
como blancos farmacológicos
Los transportadores de membrana son blancos de muchos fármacos usa-
dos clínicamente. El SERT (SLC6A4) es un blanco para una clase impor-
tante de medicamentos antidepresivos, los SSRI. Otros transportadores 
de recaptación de neurotransmisores sirven como blanco de fármacos 
para los antidepresivos tricíclicos, diversas anfetaminas (incluidos los 
medicamentos anfetamínicos utilizados en el tratamiento del trastorno 
por déficit de atención en niños) y anticonvulsivos.
Estos transportadores también pueden estar implicados en la patogé-
nesis de trastornos neuropsiquiátricos que incluyen las enfermedades de 
Alzheimer y Parkinson. Un inhibidor del transportador de monoaminas 
vesiculares, el VMAT2 (SLC18A2), la tetrabenazina, está aprobado para 
el tratamiento sintomático de la enfermedad de Huntington; el efecto an-
ticorea de la tetrabenazina parece estar relacionado con su capacidad pa-
ra reducir las reservas de aminas biogénicas al inhibir su captación en las 
vesículas de almacenamiento por VMAT2. Los transportadores que no 
son neuronales también pueden ser blancos farmacológicos potenciales 
(p. ej., transportadores de colesterol en enfermedades cardiovasculares, 
transportadores de nucleósidos en cánceres, transportadores de glucosa 
en síndromes metabólicos y cotransportadores Na+-Cl- en la familia 
SLC12 en la hipertensión).
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Recientemente, los primeros medicamentos en su clase que inhiben 
los transportadores de glucosa-Na+ en la familia SLC5 (SGLT1 y SGLT2) 
han sido aprobados para el tratamiento de diabetes tipo 2. Estos fárma-
cos, que incluyen canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina, redu-
cen la reabsorción renal de glucosa, lo que facilita la eliminación de 
glucosa en el riñón. Los tres están prescritos como terapia de segunda 
línea para el tratamiento de la diabetes inadecuadamente controlada. 
Además, el lesinurad, un fármaco de primera clase que se dirige a URAT1 
(SLC22A12), fue aprobado recientemente por la FDA para el tratamiento 
de la gota cuando se usa con un XOI; otros inhibidores de URAT1 están 
en ensayo clínico. Estos medicamentos son uricosúricos y actúan inhi-
biendo selectivamente la reabsorción de ácido úrico en el riñón.
Por último, un fármaco de primera clase, el ivacaftor, fue aprobado 
recientemente para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística 
que albergan una mutación de codificación en el CFTR (ABCC7), 
CFTR-G551D. El ivacaftor, denominado potenciador, aumenta la proba-
bilidad de que el canal de cloruro mutante, CFTR-G551D, permanezca en 
estado abierto. Otros fármacos en ensayos clínicos para el CFTR incluyen 
potenciadores y correctores, compuestos que potencian el tránsito de 
proteínas mutantes a la membrana plasmática.
Resistencia a los medicamentos
Los transportadores de membrana desempeñan papeles críticos en el de-
sarrollo de la resistencia a los medicamentos contra el cáncer, los agentes 
antivirales y los anticonvulsivos. La disminución de la absorción de fárma-
cos, tales como los antagonistas de folato, los análogos de nucleósidos y 
los complejos de platino, está mediada por la expresión reducida de los 
transportadores de entrada requeridos para que estos fármacos accedan 
al tumor. El eflujo mejorado de los fármacos hidrófobos es un mecanismo de 
resistencia antitumoral en los ensayos celulares de resistencia. La sobre-
expresión de MRP4 está asociada con la resistencia a los análogos de nu-
cleósidos antivirales (Aceti et al., 2015). La Pgp (MDR1, ABCB1) y la 
BCRP (ABCG2) pueden sobreexpresarse en células tumorales después de 
la exposición a agentes citotóxicos anticancerígenos y están implicadas 
en la resistencia a estos agentes, exportando fármacos anticancerígenos, 
reduciendo su concentración intracelular y volviendo resistentes a las cé-
lulasa los efectos citotóxicos de los medicamentos. La modulación de la 
expresión y actividad de MDR1 para regular la resistencia a los fármacos 
podría ser un complemento útil en farmacoterapia (Gu y Manautou, 
2010; He et al., 2011; Toyoda et al., 2008).
Transportadores de membrana y respuestas 
adversas a los medicamentos
Como controladores de importación y exportación, los transportadores en 
última instancia controlan la exposición de las células a carcinógenos quí-
micos, toxinas ambientales y fármacos. Por tanto, los transportadores des-
empeñan papeles cruciales en las actividades celulares y toxicidades de 
estos agentes. Las respuestas adversas a fármacos mediadas por transpor-
tadores generalmente se pueden clasificar en tres categorías (figura 5-3):
•	 Disminución	de	la	captación	o	excreción	en	los	órganos	de	depuración.
•	 Aumento	de	la	captación	o	disminución	del	flujo	de	salida	en	los	órga-
nos blanco.
•	 Transporte	alterado	de	compuestos	endógenos	en	órganos	blanco.
Los transportadores expresados en el hígado y el riñón, así como las 
enzimas metabólicas, son determinantes claves de la exposición al fárma-
co en la circulación sistémica, lo que afecta la exposición y por tanto la 
toxicidad, en todos los órganos (figura 5-3, panel superior). Por ejemplo, 
después de la administración oral de un inhibidor de HMG-CoA reducta-
sa (p. ej., la pravastatina), la captación hepática de primer paso eficaz del 
fármaco por el SLC OATP1B1 maximiza los efectos de tales fármacos so-
bre la HMG-CoA reductasa hepática. La absorción por OATP1B1 también 
minimiza el escape de estos fármacos a la circulación sistémica donde pue-
den causar respuestas adversas como la miopatía del músculo esquelético.
Los transportadores expresados en tejidos que pueden ser blanco de 
toxicidad del fármaco (p. ej., cerebro) o en barreras a dichos tejidos (p. ej., 
la BBB) pueden controlar estrechamente las concentraciones locales de 
fármaco y regular así la exposición de estos tejidos al fármaco (figura 5-3, 
panel central). Por ejemplo, las células endoteliales en la BBB están vincu-
ladas por uniones estrechas, y algunos transportadores de eflujo se expre-
san en el lado que da a la sangre (luminal), lo que restringe la penetración 
de los compuestos en el cerebro. Las interacciones de loperamida y quini-
dina son buenos modelos de control del transportador de la exposición al 
fármaco en este sitio. La loperamida es un opioide periférico utilizado en 
el tratamiento de la diarrea y es un sustrato de la Pgp, que previene la acu-
mulación de loperamida en el CNS. La inhibición del flujo de salida me-
diado por Pgp en la BBB provocaría un aumento en la concentración de 
loperamida en el CNS y potenciaría los efectos adversos. De hecho, la 
administración concomitante de loperamida y el potente inhibidor de la 
Pgp quinidina produce una depresión respiratoria significativa, una res-
puesta adversa a la loperamida. La Pgp también se expresa en el intestino, 
donde la inhibición de Pgp reducirá el flujo intestinal de loperamida, au-
mentará sus concentraciones sistémicas y contribuirá al aumento de las 
concentraciones en el CNS.
Abreviaturas
ABC: (ATP binding cassette) Casete de unión de ATP
ABCC: (ATP binding cassette family C) Familia C del casete de unión de ATP
Inhibidor de la ACE: (angiotensin-converting enzyme inhibitor) Inhibidor 
de la enzima convertidora de la angiotensina
AUC: (area under the concentration-time curve) Área debajo de la curva 
concentración-tiempo
BBB: (blood-brain barrier) Barrera hematoencefálica
BCRP: (breast cancer resistance protein) Proteína de resistencia al cáncer 
de mama
BSEP: (bile salt export pump) Bomba de exportación de sales biliares
CFTR: (cystic fibrosis transmembrane regulator) Regulador 
transmembrana de la fibrosis quística
CLint,all: (overall hepatic intrinsic clearance) Depuración intrínseca 
hepática general
CLmet: (metabolic clearance) Depuración metabólica
CPT-11: (irinotecan hydrochloride) Clorhidrato de irinotecán
CSF: (cerebrospinal flid) Líquido cefalorraquídeo
DA: (dopamine) Dopamina
DAT: (dopamine transporter) Transportador de dopamina
FDA: (U.S. Food and Drug Administration) Administración de Alimentos 
y Medicamentos de Estados Unidos
GABA: (γ-aminobutyric acid) Ácido aminobutírico-γ
GAT: (GABA reuptake transporter) Transportador de recaptación GABA
GSH, GSSG: (reduced and oxidized glutathione) Glutatión reducido y 
oxidado
HIV: (human immunodeficiency virus) Virus de la inmunodeficiencia 
humana
HMG-CoA: (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A) Coenzima A 
hidroxi-3-metilglutaril-3
5HT: (serotonin) Serotonina
α-KG: (α-ketoglutarate) Cetoglutarato α 
LAT: (large amino acid transporter) Gran transportador de aminoácidos
MAO: (monoamine oxidase) Monoaminooxidasa
MATE1: (multidrug and toxin extrusion protein 1) Proteína 1 de expulsión 
de toxinas y múltiples fármacos
MDMA: (3,4-methylenedioxymethamphetamine) 
3,4-metilendioximetanfetamina 
MRP: (multidrug resistance protein) Proteína de resistencia a múltiples 
fármacos
NBD: (nucleotide-binding domains) Dominios de unión a nucleótidos
NE: (norepinephrine) Norepinefrina
NET: (NE transporter) Transportador de NE
NME: (new molecular entity) Nueva entidad molecular
NTCP: (Na+-taurocholate cotransporting polypeptide) Polipéptido 
cotransportador de taurocolato-Na+
OAT1: (organic anion transporter 1) Transportador 1 de aniones orgánicos
OCT1: (organic cation transporter 1) Transportador 1 de cationes orgánicos
OCTN: (novel organic cation transporter) Nuevo transportador de 
cationes orgánicos
PAH: (p-aminohippurate) p-aminohipurato
PGE2: (prostaglandin E2) Prostaglandina E2
Pgp: (P-glycoprotein) Glucoproteína-P
PPARα: (peroxisome proliferator-activated receptor α) Receptor α activado 
por proliferador de peroxisoma
RAR: (retinoic acid receptor) Receptor de ácido retinoico
RXR: (retinoid X receptor) Receptor X retinoide
SERT: (serotonin transporter) Transportador de serotonina
SLC: (solute carrier) Portador de soluto
SNP: (single-nucleotide polymorphism) Polimorfismo de un solo 
nucleótido
SXR: (steroid X receptor) Receptor de esteroide X
URAT1: (uric acid transporter 1) Transportador 1 de ácido úrico 
XOI: (xanthine oxidase inhibitor) Inhibidor de xantina oxidasa
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La toxicidad inducida por fármacos a veces es causada por la distribu-
ción de tejido concentrado mediado por transportadores de afluencia. 
Por ejemplo, las biguanidas (p. ej., la metformina), usadas para el trata-
miento de la diabetes mellitus tipo 2, pueden producir acidosis láctica, 
un efecto secundario letal. Las biguanidas son sustratos del OCT1 (SL-
C22A1), altamente expresado en el hígado; del OCT2 (SLC22A2), expresa-
do en el riñón; y del OCT3 (SLC22A3) en adipocitos y músculo 
esquelético. En animales de experimento que carecen de OCT1, la absor-
ción hepática de biguanidas y el desarrollo de acidosis láctica se reducen 
en gran medida.Estos resultados indican que la captación hepática me-
diada por OCT1 de biguanidas y la captación en tejidos tales como el ri-
ñón y el músculo esquelético mediada por otros OCT desempeñan un 
papel importante en la facilitación de las concentraciones de tejido de 
biguanidas y, por tanto, en el desarrollo de acidosis láctica (Wang et al., 
2003), que puede ser el resultado de la alteración inducida por la bigua-
nida de la función mitocondrial y el consiguiente aumento del flujo glu-
colítico (Dykens et al., 2008). Las biguanidas son exportadas por el 
transportador MATE1, y la inhibición de este eflujo por una variedad de 
fármacos, incluidos los inhibidores de la tirosina cinasa, aumenta la toxi-
cidad de la biguanida (DeCorter et al., 2012).
El OAT1 (SLC22A1), el OCT1 y el OCT2 proporcionan otras pautas de 
toxicidad relacionada con el transportador. El OAT1 se expresa sobre to-
do en el riñón y es responsable de la secreción tubular renal de compues-
tos aniónicos. Los sustratos de OAT1, tales como la cefaloridina (un 
antibióticoβ-lactámico) y el adefovir y el cidofovir (fármacos antivirales), 
causan nefrotoxicidad. La expresión exógena de OCT1 y OCT2 aumenta 
la sensibilidad de las células tumorales al efecto citotóxico del oxaliplati-
no para el OCT1 y del cisplatino y el oxaliplatino para el OCT2 (Zhang et 
al., 2006a). La toxicidad renal del cisplatino está modulada por el OCT2 
presente en la membrana basolateral del túbulo proximal así como por 
transportadores en la familia SLC47, MATE1 (SLC47A1) y MATE2 
(SLC47A2), en la membrana apical (Harrach y Ciarimboli, 2015).
Los fármacos pueden modular transportadores para ligandos endóge-
nos y, por tanto, ejercer efectos adversos (figura 5-3, panel inferior). Por 
ejemplo, los ácidos biliares son absorbidos principalmente por el NTCP y 
se excretan en la bilis por la BSEP (ABCB11). La bilirrubina es absorbida 
Fármaco
Absorción
Nivel del
fármaco en
sangre
Efecto
terapéutico
Metabolismo
Excreción
ExcreciónEfecto
adverso
del fármaco
T
T T
T T
T
T
T
T
Figura 5-1 Transportadores de membranas en vías farmacocinéticas. Los transportadores de membrana (T) desempeñan funciones en las vías farmacocinéticas (absor-
ción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos) estableciendo así niveles de fármacos sistémicos. Los niveles de los fármacos a menudo impulsan los 
efectos terapéuticos y adversos de los medicamentos.
Canalículo biliarHepatocito
Sangre
Fármaco
Fase
2
Fase
1
Metabolito 1
Metabolito 2
Metabolito 1
Metabolito 2
Metabolito 1
Fármaco
Fármaco
Figura 5-2 Transportadores de fármacos hepáticos. Los transportadores de membrana (óvalos rojos con flechas) funcionan conjuntamente con las enzimas metabo-
lizadoras de fármacos de fase 1 y fase 2 en el hepatocito para mediar en la captación y el flujo de salida de los fármacos y sus metabolitos.
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por OATP1B1 y conjugada con ácido glucurónico; el glucurónido de bili-
rrubina se excreta en la bilis por la MRP2 (ABCC2) y es transportado a la 
sangre por la MRP3. El glucurónido de bilirrubina en la sangre sufre re-
captación en el hígado por el OATP1B1. La inhibición de estos transpor-
tadores por fármacos puede causar colestasis o hiperbilirrubinemia.
Los transportadores de captación y eflujo determinan las concentraciones 
plasmáticas y tisulares de compuestos endógenos y xenobióticos, lo que influye 
en la toxicidad sistémica o específica del sitio de los fármacos.
Mecanismos básicos del transporte de membrana
Transportadores vs. canales
Tanto los canales como los transportadores facilitan la penetración de la 
membrana de iones inorgánicos y compuestos orgánicos. En general, los 
canales tienen dos estados principales, abierto y cerrado, que son fenó-
menos estocásticos. Sólo en estado abierto, los canales parecen actuar 
como poros para los iones seleccionados que fluyen hacia abajo por un 
gradiente electroquímico. Después de abrir, los canales vuelven al estado 
cerrado en función del tiempo. Como se indicó, las drogas denominadas 
potenciadores (p. ej., el ivacaftor) pueden aumentar la probabilidad de que 
un canal esté en estado abierto. Por el contrario, un transportador forma 
un complejo intermedio con el sustrato (soluto) y un cambio conforma-
cional posterior en el transportador induce la translocación del sustrato 
al otro lado de la membrana. Como consecuencia, la cinética del movi-
miento del soluto difiere entre los transportadores y los canales. Las 
constantes de velocidad de rotación típicas de los canales son de 106 a 108 
s-1; los de los transportadores son, como máximo, de 101 a 103 s-1. Debido 
a que un transportador particular forma complejos intermedios con com-
puestos específicos (denominados sustratos), el transporte de membrana 
Órganos de depuración
(hígado, riñón)
Órganos blanco toxicológicos
(hígado, riñón, cerebro, etc.)
Órganos blanco
(p. ej., hígado) Fármacos
Concentración
en órgano blanco
Plasma o concentración
del órgano blanco del
compuesto endógeno
Compuestos
endógenos
Concentración
en plasma
Tiempo Tiempo
Tiempo
Tiempo
Concentración 
en órgano blanco
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de
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sto
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nos
Disminución 
depuración
total
Eflujodisminuido
Ca
pta
ció
n
inc
rem
en-
tad
a
Disminución
en captación
o excreción
Figura 5-3 Principales mecanismos por los cuales los transportadores median las respuestas adversas a los medicamentos. Se ofrecen tres casos. El panel izquierdo de cada 
caso proporciona una representación del mecanismo; el panel derecho muestra el efecto resultante en los niveles de fármaco. (Panel superior) Aumento en las 
concentraciones plasmáticas del fármaco debido a una disminución en la absorción o secreción en los órganos de eliminación (p. ej., hígado y riñón). (Panel 
central) Aumento de la concentración de fármaco en órganos blanco toxicológicos debido a una absorción mejorada o eflujo reducido. (Panel inferior) Incre-
mento en la concentración de plasma de un compuesto endógeno (p. ej., un ácido biliar) debido a un fármaco que inhibe la afluencia del compuesto endógeno 
en su órgano de eliminación o blanco. El diagrama también puede representar un aumento en la concentración del compuesto endógeno en el órgano blanco 
debido a la salida del compuesto endógeno inhibida por el fármaco.
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mediado por transportadores se caracteriza por la saturación e inhibición 
por análogos de sustrato como se describe en la sección Cinética del 
transporte.
Los mecanismos básicos implicados en el transporte de solutos a tra-
vés de las membranas biológicas incluyen la difusión pasiva, la difusión 
facilitada y el transporte activo. El transporte activo se puede subdividir 
en transporte activo primario y secundario. Estos mecanismos están re-
presentados en la figura 5-4.
Difusión pasiva
La difusión simple de un soluto a través de la membrana plasmática con-
siste en tres procesos: partición de la fase acuosa a la fase lipídica, difu-
sión a través de la bicapa lipídica y repartición en la fase acuosa en el lado 
opuesto. La difusión pasiva de cualquier soluto (incluidos los fármacos) 
se produce por un gradiente de potencial electroquímico del soluto.
Difusión facilitada
La difusión de iones y compuestos orgánicos a través de la membrana 
plasmática puede ser facilitada por un transportador de membrana. La 
difusión facilitada es una forma de transporte de membrana mediada por 
transportador que no requiere entrada de energía. Al igual que en la di-
fusión pasiva, el transporte de compuestos ionizados y no ionizados a 
través de la membrana plasmática se produce por sus gradientes de po-
tencial electroquímico. Por tanto, se logrará un estado estable cuando los 
potenciales electroquímicos de un compuesto en ambos lados de la mem-
brana se igualen.
Transporte activo
El transporte activo es la forma de transporte de membrana que requiere 
la entrada de energía. Es el transporte de solutos contra sus gradientes 
electroquímicos, lo que conduce a la concentración de solutos en un lado 
de la membrana de plasma y la creación de energía potencial en el gra-
diente electroquímico formado. El transporte activo desempeña un papel 
importante en la absorción y el flujo de drogas y otros solutos. Depen-
diendo de la fuerza impulsora, el transporte activo puede subdividirse en 
transporte activo primario, en el que la hidrólisis de ATP se acopla direc-
tamente al transporte de solutos, y el transporte activo secundario, en el 
que el transporte utiliza la energía en un gradiente electroquímico exis-
tente establecido mediante un proceso de uso de ATP para mover un so-
luto hacia arriba contra su gradiente electroquímico. El transporte activo 
secundario se subdivide a su vez en simportador y antiportadores. El 
simportador describeel movimiento de los iones de conducción y el so-
luto transportado en la misma dirección. El antiportador se produce 
cuando el ion de accionamiento y el movimiento de solutos transporta-
dos en direcciones opuestas, como cuando el intercambiador de sodio/
calcio (SLC8A1) transporta 3Na+ en y 1Ca2+ de un miocito ventricular 
cardiaco (véase figura 5-4).
Transporte activo primario
El transporte de membrana que se acopla directamente con la hidrólisis 
de ATP se denomina transporte activo primario. Los transportadores ABC 
son ejemplos de transportadores activos primarios. En las células de los 
mamíferos, los transportadores ABC median el flujo unidireccional de 
solutos a través de las membranas biológicas. Otro ejemplo de transporte 
activo primario que establece el gradiente de Na+ hacia dentro y el gra-
diente de K+ hacia fuera a través de la membrana plasmática, que se en-
cuentra en todas las células de mamífero, es la ATPasa-Na+, K+.
Transporte activo secundario
En el transporte activo secundario, el transporte a través de una membra-
na biológica de un soluto S1 contra su gradiente de concentración es ener-
géticamente impulsado por el transporte de otro soluto S2 de acuerdo con 
su gradiente electroquímico. Dependiendo de la dirección de transporte 
del soluto, los transportadores activos secundarios se clasifican como sim-
portadores o antiportadores. Por ejemplo, usando el gradiente de concen-
tración de Na+ dirigido hacia dentro a través de la membrana plasmática 
que mantiene la ATPasa- Na+, K+ el movimiento hacia dentro de 3 Na+ 
puede impulsar el movimiento de 1 Ca++ a través del intercambiador Na+/
Ca++, NCX. Éste es un caso de transporte antiportador, o intercambio, en 
el que el transportador mueve S2 y S1 en direcciones opuestas. Los simpor-
tadores, también denominados cotransportadores, transportan S2 y S1 en la 
misma dirección, como para el transporte de glucosa al cuerpo desde la 
luz del intestino delgado por el transportador de glucosa-Na+SGLT1 (véa-
se figura 5-4).
Cinética del transporte
El flujo de un sustrato (velocidad de transporte) a través de una membra-
na biológica mediante un proceso mediado por un transportador se ca-
racteriza por su capacidad de saturación. La relación entre el flujo v y la 
concentración de sustrato C en un proceso mediado por un transporta-
dor viene dada por la ecuación de Michaelis-Menten:
 
+
v
V C
K
= máx
m C
 (ecuación 5-1)
donde Vmáx es la velocidad máxima de transporte y es proporcional a la 
densidad de transportadores en la membrana plasmática, y Km es la cons-
Alto
Difusión
pasiva
Bajo
Gradiente potencial
electroquímico del sustrato
Transporte pasivo (transporte hacia arriba)
Difusión
facilitada
Alto
Bajo
Simport
Transporte activo
primario
Transporte activo
secundario
Antiport
ATP
ADP
Gradiente potencial
electroquímico del sustrato
Transporte activo (transporte hacia abajo)
Figura 5-4 Clasificación de los mecanismos de transporte de membrana. Los círculos rojos representan el sustrato. El tamaño de los círculos es proporcional a la con-
centración del sustrato. Las flechas muestran la dirección del flujo. Los cuadrados negros representan el ion que suministra la fuerza motriz para el transporte 
(el tamaño es proporcional a la concentración del ion). Los óvalos azules representan proteínas de transporte.
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tante de Michaelis, que representa la concentración de sustrato en la que 
el flujo es la mitad del valor de Vmáx. Km es una aproximación de la cons-
tante de disociación del sustrato del complejo intermedio. Los valores de 
Km y Vmáx pueden determinarse examinando el flujo a diferentes concen-
traciones de sustrato. Al reorganizar la ecuación 5-1 da
 = − +v K
v
C
Vm máx (ecuación 5-2)
Al trazar v contra v/C proporciona un método gráfico conveniente pa-
ra determinar los valores Vmáx y Km, el gráfico Eadie-Hofstee (figura 5-5): 
la pendiente es –Km y la intersección y es Vmáx.
El transporte de membrana mediado por un transportador de un sus-
trato también se caracteriza por la inhibición mediante otros compuestos. 
La forma de inhibición se puede categorizar como uno de tres tipos: com-
petitivo, no competitivo y poco competitivo. La inhibición competitiva se 
produce cuando los sustratos e inhibidores comparten un sitio de unión 
común en el transportador, dando como resultado un aumento aparente 
en el valor de Km en presencia de inhibidor. El flujo de un sustrato en 
presencia de un inhibidor competitivo es
 = + +
v
V C
K I K C(1 / )
máx
m i
 (ecuación 5-3)
donde I es la concentración de inhibidor, y Ki es la constante de inhibi-
ción. La inhibición no competitiva supone que el inhibidor tiene un efec-
to alostérico sobre el transportador, no inhibe la formación de un 
complejo intermediario de sustrato y transportador, pero inhibe el proce-
so de translocación posterior.
 =
+ + +
v
V C
K I K C I K(1 / ) (1 / )
máx
m i i
 (ecuación 5-4)
La inhibición poco competitiva supone que los inhibidores pueden 
formar un complejo solo con un complejo intermedio del sustrato y el 
transportador e inhibir la posterior translocación.
 =
+ +
v
V C
K C I K(1 / )
máx
m i
 (ecuación 5-5)
Estructura y mecanismo del transportador
Las predicciones de la estructura secundaria de proteínas de transporte 
de membrana basadas en el análisis de hidropatía indican que los trans-
portadores de membrana en las superfamilias SLC y ABC son proteínas 
que abarcan múltiples dominios. Las estructuras de cristales emergentes 
se suman a nuestras ideas de los mecanismos de transporte a través de 
estas proteínas.
Transportadores ABC
La superfamilia ABC incluye 49 genes, cada uno con una o dos regiones 
ABC conservadas. Las regiones ABC catalíticas centrales de estas proteínas 
se unen e hidrolizan la ATP, usando la energía para el transporte hacia arri-
ba de sus sustratos a través de la membrana. La mayoría de transportado-
res ABC en eucariotas mueven compuestos desde el citoplasma al exterior 
de la célula o hacia un compartimento intracelular (retículo endoplásmico, 
mitocondrias, peroxisomas). Los transportadores de ABC también se en-
cuentran en procariotas, donde están involucrados predominantemente 
en la importación de compuestos esenciales que no pueden obtenerse por 
difusión pasiva (azúcares, vitaminas, metales, etcétera).
Los transportadores ABC tienen NBD en el lado citoplásmico. Los 
NBD se consideran los dominios motores de los transportadores ABC y 
contienen motivos conservados (p. ej., motivo Walker-A, motivo de la fir-
ma ABC) que participan en la unión e hidrólisis del ATP. Las estructuras 
de cristal de los cuatro transportadores ABC completos muestran dos 
NBD, que están en contacto entre sí, y un pliegue conservado. El meca-
nismo, compartido por estos transportadores ABC, parece implicar la 
unión de ATP a los NBD, lo que posteriormente desencadena una confor-
mación de los transportadores en posición hacia fuera. La disociación de 
los productos de hidrólisis de ATP parece dar como resultado una confor-
mación dirigida hacia dentro. En el caso de la extrusión de fármacos, 
cuando se une el ATP, los transportadores se abren hacia el exterior, libe-
rando sus sustratos a los medios extracelulares. En la disociación de los 
productos de hidrólisis, los transportadores vuelven a la conformación 
dirigida hacia dentro, lo que permite la unión del ATP y el sustrato (figura 
5-6). Aunque algunos transportadores de la superfamilia ABC contienen 
sólo un motivo ABC, forman homodímeros (BCRP/ABCG2) o heterodí-
meros (ABCG5 y ABCG8) que presentan una función de transporte.
Transportadores SLC
La superfamilia de transportadores SLC comprende un grupo estructu-
ralmente diverso que incluye canales y transportadores activos secunda-
Figura 5-5 Gráfico de los datos de transporte de Eadie-Hofstee. Las líneas negras muestran la curva hiperbólica de concentración-dependencia (v vs.C, panel izquierdo) 
y la transformación Eadie-Hofstee de los datos de transporte (v/C vs. v, panel derecho) para un sistema de transporte simple. Las líneas azules representan el 
transporte en presencia de un inhibidor competitivo (inhibición superable, logra el mismo Vmáx). Las líneas rojas representan el sistema en presencia de un 
inhibidor no competitivo que reduce efectivamente el número de sitios de transporte, pero no modifica la Km de los sitios funcionales. La participación de 
múltiples transportadores con diferentes valores de Km proporciona una trama de Eadie-Hofstee que es curva y se puede resolver en múltiples componentes. 
Algebraicamente, el diagrama de datos cinéticos de Eadie-Hofstee es equivalente a la representación de Scatchard de los datos de enlace de equilibrio (véase 
capítulo 3).
Vmáx
Vmáx
[Sustrato] (C)
V
el
oc
id
ad
 d
e 
tr
an
sp
or
te
 (v
)
v/
C
–1
Km
Vmáx
Km
Pendiente =
Km v
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rios (Hediger et al., 2013). Los sustratos de SLC incluyen especies iónicas 
y no iónicas y una variedad de xenobióticos y fármacos. No obstante, 
para un número de transportadores SLC que son importantes para la far-
macocinética y la farmacodinamia, existen algunos aspectos estructura-
les y mecánicos comunes. Los transportadores humanos de SLC pueden 
usar un acceso alterno, el mecanismo de poro cerrado, mediante el cual 
el transportador expone un único sitio de unión de solutos de forma 
intercambiable a cada lado de la barrera de membrana (figura 5-7).
En términos generales, el transportador experimenta un cambio con-
formacional reversible entre los dos lados de la membrana durante el 
proceso de translocación. El ciclo de transporte sería el siguiente: el sus-
trato accede al sitio de unión del sustrato en un lado de la membrana; la 
unión del sustrato induce cambios estructurales en la proteína transpor-
tadora, reorientando la apertura del sitio de unión al lado opuesto. El 
sustrato se disocia del sitio de transporte, lo que permite que otro sustra-
to se una y transporte en la dirección opuesta. Tal mecanismo requiere 
que el enlace de sustratos diferentes (los sustratos “saliente” y “entrante”) 
sea mutuamente exclusivo; es decir, hay un único sitio de enlace de re- 
orientación. Las variaciones del modelo son posibles, y algunas se basan 
en estructuras cristalinas de homólogos bacterianos de transportadores 
humanos, donde dos protómeros distintivos se unen en el lado citoplás-
mico mediante un bucle de conexión, que soporta un mecanismo de in-
terruptor basculante (figura 5-7).
Transporte vectorial
El transporte asimétrico a través de una monocapa de células polariza-
das, como las células epiteliales y endoteliales de los capilares cerebrales, 
se denomina transporte vectorial (figura 5-8). El transporte vectorial es im-
portante para la absorción de nutrientes y ácidos biliares en el intestino 
en la absorción intestinal de fármacos (desde el lumem hasta la sangre). 
El transporte vectorial también desempeña un papel importante en la ex-
creción hepatobiliar y urinaria de fármacos desde la sangre hasta el lu-
mem. Además, la salida de fármacos del cerebro a través de las células 
endoteliales del cerebro y las células epiteliales del plexo coroideo del 
cerebro implica el transporte vectorial. Los transportadores ABC median 
sólo el eflujo unidireccional, mientras que los transportadores SLC me-
dian ya sea la absorción del fármaco o la salida del fármaco. Para los com-
puestos lipófilos que tienen suficiente permeabilidad a la membrana, los 
transportadores ABC solos pueden lograr el transporte vectorial sin la 
NBD1
NBD2
ATP
ADP
ADP
ADP
ADP ATP ATPADP
ATP
ATP
ATP
ATP
Interior
Exterior
Pi Pi
Figura 5-6 Modelo de la función del transportador ABC. El transportador acepta una molécula de soluto en la superficie de la membrana citoplásmica cuando sus 
nucleótidos NBD están completamente cargados con ATP. La hidrólisis secuencial de las moléculas de ATP produce un cambio estérico y conduce a la translo-
cación y liberación del soluto en la superficie de la membrana exterior. El intercambio de ADP para ATP en ambos NBD completa el ciclo y restaura el sistema 
para que esté listo para transportar otra molécula de soluto.
Mecanismo de poro cerrado
Glucosa
Na+
Mecanismo de interruptor basculante
Glucosa
Figura 5-7 Modelos de acceso alterno del transporte de dos transportadores. El poro cerrado representa el modelo de SGLT en el que la rotación de dos hélices rotas 
facilita el acceso alterno de sustratos a los lados intracelular y extracelular de la membrana plasmática. El interruptor basculante representa el modelo por el 
cual funcionan las principales proteínas de la superfamilia facilitadora (MFS), como Lac Y. Este ejemplo modela un transportador de glucosa facilitado, GLUT2.
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ayuda de transportadores de afluencia. Para aniones y cationes orgánicos 
relativamente hidrófilos, se necesitan transportadores coordinados de 
absorción y captación en las membranas plasmáticas polarizadas para 
lograr el movimiento vectorial de solutos a través de un epitelio. Una con-
figuración típica implica un transportador activo primario o secundario 
en una membrana y un transportador pasivo en la otra. De esta manera, 
los sustratos comunes de los transportadores coordinados se transfieren 
de manera eficiente a través de la barrera epitelial.
En el hígado, un número de transportadores con diferentes especifici-
dades de sustrato se localizan en la membrana sinusoidal (frente a la san-
gre). Estos transportadores están involucrados en la absorción de ácidos 
biliares, aniones orgánicos anfipáticos y cationes orgánicos hidrofíli-
cos en los hepatocitos. Del mismo modo, los transportadores ABC en la 
membrana canalicular (frente a la bilis) exportan dichos compuestos a 
la bilis. Múltiples combinaciones de captación (OATP1B1, OATP1B3, 
OATP2B1) y transportadores de salida (MDR1, MRP2 y BCRP) participan 
en el transporte transcelular eficiente de una amplia variedad de com-
puestos en el hígado mediante el uso de un sistema denominado “células 
doblemente transfectadas”; estas células expresan tanto transportadores 
de absorción como de salida en cada lado. En muchos casos, las especifi-
cidades de sustrato superpuestas entre los transportadores de captación 
(familia OATP) y los transportadores de salida (familia MRP) hacen que 
el transporte vectorial de aniones orgánicos sea altamente eficiente. Sis-
temas de transporte similares también están presentes en el intestino, los 
túbulos renales y las células endoteliales de los capilares del cerebro (véa-
se figura 5-8).
La expresión del transportador puede regularse transcripcionalmente 
en respuesta al tratamiento farmacológico y a las condiciones fisiopatoló-
gicas, dando como resultado la inducción o regulación baja de los mRNA 
del transportador. Los receptores nucleares tipo II, que forman heterodí-
meros con el receptor de ácido retinoico-cis-9 (RXR), pueden regular la 
transcripción de genes para enzimas y transportadores metabolizadores 
de fármacos (véanse la tabla 6-4, figura 6-8 y Urquhart et al., 2007). Di-
chos receptores incluyen PXR (NR1I2), CAR [constitutive androstane re-
ceptor] (NR1I3), FXR [farnesoid X receptor] (NR1H4), PPARα y RAR. 
Excepto por el CAR, éstos son receptores nucleares activados por ligan-
dos que, como heterodímeros con RXR, se unen a elementos específicos 
en las regiones potenciadoras de genes diana. El CAR tiene actividad 
transcripcional constitutiva que es antagonizada por agonistas inversos, 
como androstenol y androstanol, e inducida por barbitúricos. El PXR, 
también conocido como SXR en humanos, se activa con esteroides sinté-
ticos y endógenos, ácidos biliares y medicamentos como clotrimazol, 
fenobarbital, rifampicina, sulfinpirazona, ritonavir, carbamazepina, feni-
toína, sulfadimidina,paclitaxel e hiperforina (un componente de la hier-
ba de San Juan) (Guo y Zhou, 2015). La potencia de los activadores del 
PXR varía entre especies, de modo que los roedores no son necesaria-
mente un modelo de efectos en humanos. Existe una superposición de 
sustratos entre CYP3A4 y Pgp, y el PXR media la coinducción de CYP3A4 
y Pgp, lo que respalda su sinergia en la desintoxicación eficiente. Estu-
dios recientes en hepatocitos humanos tratados con un activador de PXR 
sugirieron que los niveles de expresión de enzimas en la familia CYP son 
mucho más elevados que los niveles de transportadores en las familias 
SLC o ABC (Smith et al., 2014). La tabla 5-1 resume los efectos de la acti-
vación del fármaco de los receptores nucleares de tipo II en la expresión 
de transportadores.
La metilación del DNA es un mecanismo que subyace al control epige-
nético de la expresión génica. Según se informa, la expresión selectiva de 
tejido de los transportadores se consigue mediante la metilación del 
DNA (silenciamiento en los tejidos negativos para el transportador), así 
como mediante la transactivación en los tejidos positivos para el trans-
portador. Los transportadores sometidos a control epigenético incluyen 
OAT3, URAT1, OCT2, OATP1B2, NTCP y PEPT2 en las familias SLC y 
MDR1, BCRP, BSEP y ABCG5/ABCG8 (Imai et al., 2009).
Superfamilias transportadoras en el genoma humano
La superfamilia SLC
La superfamilia SLC incluye 52 familias y representa aproximadamente 
395 genes en el genoma humano, cuyos productos son proteínas que 
abarcan la membrana, algunos de los cuales están asociados con enferme-
dades genéticas (tabla 5-2). Los sustratos de Myriad, incluidos los iones 
orgánicos e inorgánicos, interactúan con los transportadores SLC. Exis-
ten transportadores altamente selectivos que interactúan con moléculas 
con estructuras similares, como los transportadores de la familia SLC18 
que interactúan con las monoaminas. Por otro lado, hay transportadores 
que aceptan una amplia gama de sustratos químicamente diversos, como 
transportadores de iones orgánicos en la familia SLC22. A diferencia de 
los transportadores ABC que dependen de la hidrólisis de ATP para trans-
portar activamente sus sustratos, los transportadores SLC son por lo ge-
neral transportadores facilitadores, aunque algunos son transportadores 
activos secundarios (véase figura 5-4). El conocimiento de la superfamilia 
continúa creciendo; en la última década, se han identificado unos 100 
nuevos transportadores humanos de SLC (Lin et al., 2015).
Los roles fisiológicos de los transportadores SLC son importantes y 
diversos. Por ejemplo, los transportadores en las familias SLC1, SLC3, 
SLC6, SLC7, SLC25 y SLC36, que se expresan en el intestino y el riñón, 
entre otros órganos, transportan una serie de aminoácidos críticos en la 
síntesis de proteínas y la homeostasis energética. La glucosa y otros azú-
cares interactúan con los transportadores de las familias SLC2, SLC5 y 
SLC50 para su absorción, eliminación y distribución celular. Las proteí-
nas en las familias SLC11, SLC30, SLC39 y SLC40 transportan zinc, hie-
rro y otros metales. Los miembros de las familias SLC19, SLC46 y SLC52 
transportan vitaminas solubles en agua. Los transportadores de la familia 
SLC6 mueven los neurotransmisores a través de la membrana plasmáti-
ca; Los miembros de la familia SLC18 transportan neurotransmisores a 
las vesículas de almacenamiento.
Farmacológicamente, los transportadores de SLC se han caracterizado 
por su función en la absorción, eliminación y distribución tisular del fár-
maco y, de manera importante, como mediadores de las interacciones 
medicamentosas. Notablemente, los transportadores en la familia de 
aniones orgánicos del transportador de soluto, SLCO, interactúan con 
diversos sustratos, incluyendo estatinas y medicamentos antidiabéticos. 
Los transportadores de la familia SLC22 interactúan con fármacos anió-
Hígado:
transportador
hepatobiliar
Intestino delgado:
absorción
Riñón:
secreción tubular
Capilares del cerebro:
función de barrera
ABC
ABC
ATP ATP
ABC
ATP
ABC
Sangre
ABC
ATP
ATP
ABC
ATP
SLC
SLC SLC
SLC
SLC
SLC
SLC
Figura 5-8 Flujo transepitelial y transendotelial. El flujo transepitelial o transendotelial de fármacos requiere transportadores distintos en las dos superficies de la 
barrera epitelial o endotelial. Éstos se representan esquemáticamente para el transporte a través del intestino delgado (absorción), el riñón, el hígado (elimina-
ción) y las células endoteliales capilares cerebrales que componen la BBB.
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nicos y catiónicos, incluidos muchos antibióticos y agentes antivirales, 
para mediar en la secreción renal activa. Los transportadores SLC se es-
tán enfocando cada vez más en el tratamiento de enfermedades huma-
nas. Más de 100 transportadores SLC están asociados con trastornos 
monogénicos y, por tanto, pueden ser útiles para el tratamiento de enfer-
medades raras. Muchos SNP en transportadores SLC han alcanzado un 
nivel de significación de todo el genoma en estudios de asociación de 
enfermedades humanas. Notablemente, los polimorfismos en SLC30A8 
están asociados con la diabetes mellitus tipo 1, y los polimorfismos en 
SLC22A4 y SLC22A5 están asociados con la enfermedad inflamatoria in-
testinal.
La superfamilia ABC
Los siete grupos de transportadores ABC son esenciales para muchos 
procesos celulares, y las mutaciones en al menos 13 de los genes para 
transportadores ABC causan, o contribuyen, a trastornos genéticos hu-
manos (tabla 5-3). Además de conferir resistencia a múltiples fármacos, 
un aspecto farmacológico importante de estos transportadores es la ex-
portación de xenobióticos de tejidos sanos. En particular, MDR1/ABCB1, 
MRP2/ABCC2 y BCRP/ABCG2 están involucrados en la disposición ge-
neral del fármaco.
Distribución tisular de transportadores 
ABC relacionados con fármacos
La tabla 5-4 resume la distribución tisular de transceptores ABC relacio-
nados con fármacos en humanos junto con información sobre sustratos 
típicos. MDR1 (ABCB1), MRP2 (ABCC2) y BCRP (ABCG2) se expresan en 
el lado apical del epitelio intestinal, donde sirven para extraer xenobioti-
cos, incluidos muchos medicamentos administrados por vía oral. La 
MRP3 (ABCC3) se expresa en el lado basal de las células epiteliales.
Clave para la excreción vectorial de drogas en la orina o la bilis, los 
transportadores ABC se expresan en los tejidos polarizados del riñón y el 
hígado: MDR1, MRP2, BCRP y MRP4 (ABCC4) en la membrana del bor-
de en cepillo del epitelio renal; MDR1, MRP2 y BCRP en la membrana 
canalicular biliar de los hepatocitos; y MRP3 y MRP4 en la membrana 
sinusoidal de hepatocitos. Algunos transportadores ABC se expresan es-
pecíficamente en el lado sanguíneo de las células endoteliales o epitelia-
les que forman barreras para la entrada libre de compuestos tóxicos en 
los tejidos: la BBB (MDR1 y MRP4 en el lado luminal de las células endo-
teliales capilares cerebrales), la barrera sanguínea del CSF (MRP1 y 
MRP4 en el lado de la sangre basolateral del epitelio del plexo coroideo), 
la barrera hematoencefálica (MRP1 en la membrana basolateral de las 
células de Sertoli del ratón y MDR1 en varios tipos de células testiculares 
humanas) y la barrera sangre-placenta (MDR1, MRP2 y BCRP en el lado 
materno luminal y MRP1 en el lado fetal antiluminal de los trofoblastos 
placentarios).
Familia MRP/ABCC
Los sustratos de los transportadores en la familia MRP/ABCC son en su 
mayoría aniones orgánicos. Tanto la MRP1 como la MRP2 aceptan conju-
gados de glutatión y glucurónido, conjugados sulfatados de sales bilia-
res y aniones orgánicos no conjugados de naturaleza anfipática (al menos 
una carga negativa y un cierto grado de hidrofobicidad). También 
transportan fármacos anticancerígenos neutros o catiónicos, como los 
alcaloides de la vinca y las antraciclinas, posiblemente por medio de un 
mecanismo de cotransporte o simport conGSH. La MRP3 también tiene 
una especificidad de sustrato que es similar a la de la MRP2 pero con una 
afinidad de transporte menor por conjugados de glutatión en compara-
ción con la MRP1 y la MRP2. La MRP3 se expresa en el lado sinusoidal 
de los hepatocitos y se induce en condiciones colestásicas. La MRP3 fun-
ciona para devolver sales biliares tóxicas y glucurónidos de bilirrubina a 
la circulación sanguínea. La MRP4 acepta moléculas cargadas negativa-
mente, que incluyen compuestos citotóxicos (p. ej., mercaptopurina-6 y 
metotrexato), nucleótidos cíclicos, fármacos antivirales (p. ej., adefovir y 
tenofovir), diuréticos (p. ej., furosemida y triclormetiazida) y cefalospori-
nas (p. ej., ceftizoxima y cefazolina). El glutatión permite a la MRP4 acep-
TABLA 5-1 ■ Regulación de la expresión del transportador mediante receptores nucleares en humanos
TRANSPORTADOR FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN LIGAND0 EFECTO
MDR1 (Pgp) PXR Rifampina ↑ Actividad de transcripción
↑ Expresión en el duodeno
↓ Biodisponibilidad oral de digoxina
↓ AUC de talinolol
↑ Expresión en hepatocitos primarios
Hierba de San Juan ↑ Expresión en el duodeno
↓ Biodisponibilidad oral de digoxina
CAR Fenobarbital ↑ Expresión en hepatocito primario
MRP2 PXR Rifampin ↑ Expresión en el duodeno
Rifampin/hiperforin ↑ Expresión en hepatocito primario
FXR GW4064/ quenodesoxicolato ↑ Expresión en HepG2-FXR
CAR Fenobarbital ↑ Expresión en hepatocitos
BCR PXR Rifampin ↑ Expresión en hepatocitos primarios
CAR Fenobarbital 
MRP3 PXR Rifampin ↑ Expresión en hepatocitos
OATP1B1 SHP1 Acido cólico Efecto indirecto sobre la expresión de HNF1α
PXR Rifampin ↑ Expresión en hepatocitos
OATP1B3 FXR Quenodesoxicolato ↑ Expresión en células de hepatoma
BSEP FXR Quenodesoxicolato ↑ Actividad de transcripción
OSTα/β FXR Quenodesoxicolato/GW4064 ↑ Actividad de transcripción
Quenodesoxicolato ↑ Expresión en biopsias ileales
CAR, receptor de androstano constitutivo; FXR, receptor farnesoide X; HNF1a, factor nuclear de hepatocitos 1a; PXR, receptor de pregnano X; SHP1, heterodímero 
pequeño asociado 1.
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TABLA 5-2 ■ La superfamilia portadora del soluto humano
GEN FAMILIA
SUSTRATOS DE MEDICAMENTOS 
SELECCIONADOS
EJEMPLOS DE ENFERMEDADES 
HUMANAS VINCULADAS
SLC1 Bajo-Km glu/neutro aa T Aminoaciduria dicarboxílica
SLC2 GLUT facilitador Síndrome de Fanconi-Bickel
SLC3 Subunidades pesadas, aa Ts heteroméricas Melfalán Clistinuria clásica tipo I
SLC4 Bicarbonato T Acidosis del túbulo renal distal
SLC5 Na+ glucosa co-T Dapagliflozina Malabsorción de glucosa-galactosa
SLC6 Neurotransmisor T dependiente 
de Na+/Cl–
Paroxetina, fluoxetina Síndrome de deficiencia cerebral de creatina
SLC7 aa T catiónico Melfalán Intolerancia a la proteína lisinúrica
SLC8 Exch Na+/H+ Di-CH3-arg
SLC9 Sales biliares co-T Na+ Diuréticos tiazídicos Nefrolitiasis hipofosfatémica
SLC10 Sales biliares co-T Na+ Benzodiacepinas (diltiazem) Malabsorción primaria de ácidos biliares
SLC11 Ion de metal T acoplado a H+ Hemocromatosis hereditaria
SLC12 Electroneutral catión-Cl–co-T Síndrome de Gitelman
SLC13 Na+-SO4–/COO– co-T Conjugados SO4-/cys
SLC14 Urea T Grupo sanguíneo antígeno Kidd
SLC15 Oligopéptido co-T -H+ Valaciclovir
SLC16 Monocarboxilato T Salicilato, T3/T4, atorvastatina Hipoglucemia hiperinsulinémica familiar 7
SLC17 glu T vesicular Enfermedad de almacenamiento de ácido siálico
SLC18 Amina T vesicular Reserpina Síndromes miasténicos
SLC19 Folato/tiamina T Metotrexato Anemia megaloblástica sensible a la tiamina
SLC20 Tipo III Na+-PO4– co-T
SLC21
(SLCO)
Anión orgánico T Pravastatina Síndrome de rotor, hiperbilirrubinemia
SLC22 Iones orgánicos T Pravastatina, metformina Deficiencia sistémica primaria de carnitina
SLC23 Ascorbato dependiente de Na+ T Vitamina C
SLC24 Exch Na+(Ca2+-K+) Ceguera nocturna estacionaria congénita tipo 1D
SLC25 Portador mitocondrial Miocardiopatía hipertrófica familiar
SLC26 Exch anión multifuncional Salicilato, ciprofloxacina Displasia epifisaria múltiple 4
SLC27 Ácido graso T Síndrome de prematuridad de ictiosis
SLC28 Nucleósido T acoplado a Na+ Gemcitabina, cladribina
SLC29 Nucleósido T facilitador Dipiridamol, gemcitabina
SLC30 Eflujo Zn Hipermanganesemia con distonía
SLC31 Cu T Cisplatino
SLC32 Inhibidor vesicular aa T Vigabatrin
SLC33 Acetilo-CoA T Cataratas congénitas
SLC34 Na+ -PO4–/co-T Tipo II Raquitismo hipercalciúrico
SLC35 Nucleósido-azúcar T Deficiencia de adhesión de leucocitos II
SLC36 aa T acoplado a Hxzz+ Serina-D, cicloserina Iminoglicinuria
SLC37 Exch azúcar-fosfato/PO4– Enfermedad de almacenamiento de glucógeno
SLC38 aa T neutral acoplado a Na+
SLC39 Metal ion T Acrodermatitis enteropática
SLC40 Basolateral Fe T Hemocromatosis tipo IV
SLC41 Mg2+ T similar a MgtE
SLC42 Rh amonio T Enfermedad reguladora de Rh de tipo nulo
SLC43
SLC45
SLC52
aa T similar a L independiente de Na+
Sustrato desconocido
Familia de transportadores de riboflavina
Riboflavina Albinismo oculocutáneo tipo 4
Deficiencia de riboflavina
aa, aminoácido; Exch, intercambiador; T, transportador T3/T4, hormona tiroidea.
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TABLA 5-3 ■ La superfamilia (ABC) humana de unión ATP
GEN FAMILIA
NÚMERO DE 
MIEMBROS EJEMPLOS DE ENFERMEDADES HUMANAS VINCULADAS
ABCA ABC A 12 Enfermedad de Tángier (defecto en el transporte de colesterol; ABCA1), síndrome de Star-
gardt (defecto en el metabolismo de la retina, ABCA4)
ABCB ABC B 11 Síndrome de linfocitos manifiestos tipo 1 (defecto en la presentación de antígenos; ABCB3 y 
ABCB4), colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3 (defecto en la secreción de lípidos 
biliares; MDR3/ABCB4), anemia sideroblástica ligada a X con ataxia (un posible defecto en 
homeostasis del hierro en las mitocondrias; ABCB7), colestasis intrahepática familiar progre-
siva tipo 2 (defecto en la excreción de ácidos biliares; BSEP/ABCB11)
ABCC ABC C 13 Síndrome de Dubin-Johnson (defecto en la excreción de glucurónido de bilirrubina biliar, 
MRP2/ABCC2), pseudoxantoma (mecanismo desconocido, ABCC6), fibrosis quística 
(defecto en la regulación del canal de Cl; ABCC7), hipoglucemia hiperinsulinémica persis-
tente de la infancia (defecto en regulación de la conductancia de K+ rectificado interior-
mente en células B pancreáticas; SUR1/ABCC8)
ABCD ABC D 4 Adrenoleucodistrofia (un posible defecto en el transporte peroxisomal o catabolismo de áci-
dos grasos de cadena muy larga; ABCD1)
ABCE ABC E 1
ABCF ABC F 3
ABCG ABC G 5 Sitosterolemia (defecto en la excreción biliar e intestinal de esteroles vegetales; ABCG5 y 
ABCG8)
TABLA 5-4 ■ Transportadores ABC involucrados en la absorción de fármacos, la distribución y los procesos de excreción
NOMBRE
DISTRIBUCIÓN DE TEJIDOS SUSTRATOS
MDR1 (ABCB1)
Hígado, riñón, intestino, 
BBB, BTB, BPB
Características: compuestos voluminosos neutros o catiónicos (muchos xenobióticos): etopósido, doxorrubi-
cina, vincristina; diltiazem, verapamil; indinavir, ritonavir; eritromicina, ketoconazol; testosterona, progeste-
rona; ciclosporina, tacrolimús; digoxina, quinidina, fexofenadina, loperamida
MRP1 (ABCC1)
Ubicuo
Características: anfífilos de carga negativa: vincristina (con GSH), metotrexato; conjugado GSH de LTC4, 
ácido etacrínico; glucurónido de estradiol, bilirrubina; estrona-3-sulfato; saquinavir; grepafloxacina; folato, 
GSH, GSSG
MRP2 (ABCC2)
Hígado, riñón, intestino, BPB
Características: anfífilos con carga negativa: metotrexato, vincristina; conjugados de GSH de LTC4, ácido 
etacrínico; glucurónidos de estradiol, bilirrubina; sulfato de taurolitocolato; estatinas, antagonistas de los 
receptores AngII, temocaprilato; indinavir, ritonavir; GSH, GSSG
MRP3 (ABCC3)
Hígado, riñón, intestino
Características: anfífilos con carga negativa: etopósido, metotrexato; conjugados de GSH de LTC4, PGJ2; 
glucurónidos de estradiol, etopósido, morfina, acetaminofén, himecromona,harmol; conjugados de sulfato 
de sales biliares; glicocolato, taurocolato; folato, leucovorina
MRP4 (ABCC4)
Ubicuo, incluyendo BBB y BCSFB
Características: análogos de nucleótidos, mercaptopurina-6, metotrexato; glucurónido de estradiol; sulfato 
de dehidroepiandrosterona; AMP/GMP cíclico; furosemida, triclormetiazida; adefovir, tenofovir; cefazolina, 
ceftizoxima; folato, leucovorina, taurocolato (con GSH)
MRP5 (ABCC5)
Ubicuo
Características: análogos de nucleótidos mercaptopurina-6; AMP/GMPcíclico; adefovir
MRP6 (ABCC6)
Hígado, riñón
Características: doxorrubicina, a etopósido, un aconjugado de GSH de LTC4; BQ-123 (antagonista de penta- 
péptido cíclico en el receptor de endotelina ETa)
BCRP(MXR) (ABCG2)
Hígado, intestino, BBB
Características: compuestos neutros y aniónicos: metotrexato, mitoxantrona, camptotecinas, SN-38, topote-
cán, imatinib; glucurónidos de 4-metilumbeliferona, estradiol; conjugados de sulfato de dehidroepiandroste-
rona, estrona; nitrofurantoína, fluoroquinolonas; pitavastatina, rosuvastatina; colesterol, estradiol, 
dantroleno, prazosina, sulfasalazina, ácido úrico, alopurinol, oxipurinol
MDR3 (ABCB4)
Hígado
Características: fosfolípidos
BSEP (ABCB11)
Hígado
Características: sales biliares
ABCG5, ABCG8
Hígado, intestino
Características: esteroles vegetales
BBB, barrera hematoencefálica; BTB, barrera de sangre-testículo; BPB, barrera sangre-placenta; BCSFB, barrera sangre-líquido cefalorraquídeo; LTC, leucotrieno C; 
PGJ, prostaglandina J.
a Sustratos y fármacos citotóxicos con resistencia aumentada (la citotoxicidad con mayor resistencia generalmente es causada por la disminución de la acumulación 
de los fármacos). Aunque MDR3 (ABCB4), BSEP (ABCB11), ABCG5 y ABCG8 no están directamente involucrados en la disposición del fármaco, su inhibición dará 
lugar a efectos secundarios desfavorables.
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tar taurocolato y leucotrieno B4. La MRP5 tiene una especificidad de 
sustrato más estrecha y acepta análogos de nucleótidos y medicamentos 
clínicamente importantes contra el HIV. No se han identificado sustratos 
que expliquen el mecanismo de la enfermedad relacionada con la MRP6 
pseudoxantoma.
BCRP/ABCG2
La BCRP acepta moléculas cargadas tanto neutras como negativas, que 
incluyen compuestos citotóxicos (p. ej., topotecán, flavopiridol y meto-
trexato); conjugados sulfatados de fármacos terapéuticos y hormonas (p. 
ej., sulfato de estrógeno); antibióticos (p. ej., nitrofurantoína y fluoroqui-
nolonas); estatinas (p. ej., pitavastatina y rosuvastatina); y compuestos 
tóxicos encontrados en alimentos normales [fitoestrógenos (amino-2-me-
til-1-fenilimidazo-6 [4,5-b] piridina) y feoforbida A, un catabolito de la 
clorofila]. Además, las variantes genéticas en el transportador se han im-
plicado en la hiperuricemia y la gota y en la disposición de ácido úrico y 
los XOI alopurinol y oxipurinol.
Roles fisiológicos de los transportadores ABC
La importancia fisiológica de los transportadores ABC ha sido amplia-
mente ilustrada por estudios que involucran animales “knockout” o pa-
cientes con defectos genéticos en estos transportadores. Por ejemplo, los 
ratones deficientes en la función MDR1 son viables y fértiles y no mues-
tran anormalidades fenotípicas obvias distintas a la hipersensibilidad a la 
toxicidad de los fármacos. Hay datos igualmente notables para MRP1, 
MRP4, BCRP y BSEP. La lección es la siguiente: la ausencia total de estos 
transportadores ABC relacionados con fármacos no es letal y puede per-
manecer sin reconocimiento en ausencia de perturbaciones exógenas 
debidas a alimentos, drogas o toxinas. Sin embargo, se debe evitar la in-
hibición de los transportadores ABC fisiológicamente importantes (en 
especial aquellos relacionados en forma directa con las enfermedades ge-
néticas descritas en la tabla 5-3) por fármacos para reducir la incidencia 
de efectos secundarios inducidos por fármacos.
Transportadores ABC en la absorción 
y eliminación de fármacos
Con respecto a la medicina clínica, MDR1 es el transportador ABC más 
reconocido hasta la fecha. La exposición sistémica a la digoxina adminis-
trada por vía oral disminuye con la administración conjunta de rifampina 
(un inductor de MDR1) y se correlaciona negativamente con la expresión 
de la proteína MDR1 en el intestino humano. MDR1 también se expresa 
en la membrana del borde en cepillo del epitelio renal, y su función pue-
de controlarse usando digoxina (>70% excretada en la orina). Los inhibi-
dores de MDR1 (p. ej., quinidina, verapamilo, valspodar, espironolactona, 
claritromicina y ritonavir) reducen de manera notable la excreción renal 
de digoxina. Los fármacos con beneficios terapéuticos estrechos (p. ej., 
digoxina, ciclosporina, tacrolimús) deben usarse con sumo cuidado si es 
probable que existan interacciones farmacológicas basadas en MDR1.
En el intestino, la MRP3 puede mediar la absorción intestinal en conjun-
ción con los transportadores de captación. La MRP3 media el flujo de sali-
da sinusoidal en el hígado, disminuyendo la eficacia de la excreción biliar 
de la sangre y la excreción de metabolitos formados intracelularmente, en 
particular conjugados de glucurónido. Por tanto, la disfunción de MRP3 
resulta en el acortamiento de la eliminación t1/2. Los sustratos de MRP4 
también pueden ser transportados por el OAT1 y el OAT3 en la membrana 
basolateral de las células epiteliales en el riñón. El proceso limitante de la 
secreción tubular renal es probablemente el proceso de captación en la su-
perficie basolateral. La disfunción de MRP4 aumenta la concentración re-
nal, pero tiene un efecto limitado sobre la concentración sanguínea.
Transportadores implicados en farmacocinética
Los transportadores de fármacos desempeñan una función destacada en 
la farmacocinética (véanse la figura 5-1 y la tabla 5-4). Los transportado-
res en el hígado y el riñón tienen un papel importante en la eliminación 
de los medicamentos de la sangre y, por tanto, en el metabolismo y la 
excreción.
Transportadores hepáticos
La absorción hepática de aniones orgánicos (p. ej., fármacos, leucotrie-
nos y bilirrubina), cationes y sales biliares está mediada por transporta-
dores de tipo SLC en la membrana basolateral (sinusoidal) de los 
hepatocitos: OATP (SLCO), OCT (SLC22) y NTCP (SLC10A1), respecti-
vamente. Estos transportadores median la captación por mecanismos ac-
tivos facilitados o secundarios.
Los transportadores ABC, tales como MRP2, MDR1, BCRP, BSEP y 
MDR2, en la membrana canalicular biliar de los hepatocitos intervienen 
en la salida (excreción) de fármacos y sus metabolitos, sales biliares y fos-
folípidos frente a un gradiente de concentración abrupto desde el hígado 
hasta la bilis. Este transporte activo primario es conducido por hidrólisis 
de ATP.
El transporte vectorial de fármacos desde la sangre circulante hasta la 
bilis mediante un transportador de captación (familia OATP) y un trans-
portador de salida (MRP2, BCRP) es importante para determinar la expo-
sición al fármaco en la sangre circulante y el hígado. Además, hay 
muchos otros transceptores de absorción y eflujo en el hígado (figura 
5-9).
Los siguientes ejemplos ilustran la importancia del transporte vecto-
rial en la determinación de la exposición al fármaco en la sangre y el hí-
gado circulantes y el papel de los transportistas en las interacciones 
medicamentosas.
Inhibidores de HMG-CoA reductasa
Las estatinas son agentes reductores del colesterol que inhiben reversi-
blemente la HMG-CoA reductasa, que cataliza un paso limitante en la 
biosíntesis del colesterol (véase capítulo 33). La mayoría de las estatinas 
en su forma ácida son sustratos de transportadores de captación hepática 
y se someten a recirculación enterohepática (véase figura 5-6). En este 
proceso, los transportadores de captación hepática tales como OATP1B1 
y los transportadores de eflujo tales como MRP2 actúan cooperativamen-te para producir transporte transcelular vectorial de bisubrato. La eficiente 
captación hepática de primer paso de estas estatinas por OATP1B1 ayuda 
a concentrarlas en el hígado donde producen sus efectos farmacológicos, 
minimizando así sus niveles sistémicos y los efectos adversos en el mús-
culo liso. Los polimorfismos genéticos de OATP1B1 también afectan la 
función de este transportador (Meyer zu Schwabedissen et al., 2015).
Gemfibrozilo
El agente reductor del colesterol gemfibrozilo, un activador PPARα, pue-
de mejorar la toxicidad (miopatía) en varias estatinas por un mecanismo 
que involucra el transporte. El gemfibrozilo y su glucurónido inhiben la 
absorción de las formas hidroxi activas de las estatinas en los hepatocitos 
mediante OATP1B1, lo que resulta en un aumento de la concentración 
plasmática de estatinas y un aumento concomitante en la toxicidad.
Irinotecán
El CPT-11 es un potente medicamento contra el cáncer, pero la toxicidad 
gastrointestinal de inicio tardío, como la diarrea intensa, hace que sea un 
agente difícil de usar de forma segura. Después de la administración in-
travenosa de CPT-11, una carboxilesterasa convierte el fármaco a SN-38, 
un metabolito activo. El SN-38 se conjuga posteriormente con ácido glu-
curónico en el hígado. El SN-38 y el glucurónido SN-38 son luego excre-
tados a la bilis por la MRP2, ingresan al tracto GI y causan efectos 
adversos. La inhibición de la excreción biliar mediada por MRP2 de SN-
38 y su glucurónido mediante la coadministración de probenecid reduce 
la diarrea inducida por fármacos en los sistemas experimentales y puede 
resultar útil en humanos (Horikawa et al., 2002). Para detalles adiciona-
les, véanse las figuras 6-6, 6-8 y 6-9.
Bosentán
El bosentán es un antagonista de la endotelina utilizado para tratar la hi-
pertensión arterial pulmonar. Se absorbe en el hígado por OATP1B1 y 
OATP1B3 y posteriormente se metaboliza por CYP2C9 y CYP3A4. La 
captación hepática mediada por transportador puede ser un factor deter-
minante de la eliminación de bosentán, y la inhibición de su captación 
hepática por ciclosporina, rifampicina y sildenafil puede afectar su far-
macocinética.
Temocaprilo y otros inhibidores de la ACE
El temocaprilo es un inhibidor de la ACE (véase capítulo 26). Su metabo-
lito activo, el temocaprilat, se excreta tanto en la bilis como en la orina 
por el hígado y el riñón, respectivamente, mientras que otros inhibidores 
de la ACE se excretan por lo general por el riñón. Una característica espe-
cial del temocaprilo entre los inhibidores de la ACE es que su concentra-
ción plasmática permanece relativamente sin cambios incluso en 
pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, el AUC plasmático de 
enalaprilat y otros inhibidores de la ACE aumenta notablemente en pa-
cientes con trastornos renales. El temocaprilat es un bisustrato de la fami-
lia OATP y la MRP2, mientras que otros inhibidores de la ACE no son 
buenos sustratos de MRP2 (aunque la familia OATP los absorbe en el hí-
gado). Teniendo en cuenta estos hallazgos, la afinidad por MRP2 puede 
dominar en la determinación de la excreción biliar de cualquier serie de 
inhibidores de la ACE. Se espera que los fármacos que son excretados 
tanto en la bilis como en la orina en el mismo grado presenten mínimas 
diferencias interindividuales en su farmacocinética.
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Prin
cip
ios gen
erales
SECCIÓ
N
 I
Antagonistas del receptor de angiotensina II
Los antagonistas del receptor de angiotensina II se usan para el trata-
miento de la hipertensión, actuando sobre los receptores AT1 expresados 
en el músculo liso vascular, el túbulo proximal, las células medulares su-
prarrenales y en otros lugares. Para la mayoría de estos medicamentos, la 
absorción hepática y la excreción biliar son factores importantes para su 
farmacocinética y efectos farmacológicos. El telmisartán se absorbe en los 
hepatocitos humanos de manera saturable, predominantemente a través 
de OATP1B3 (Ishiguro et al., 2006). Por otro lado, tanto OATP1B1 como 
1B3 son responsables de la absorción hepática de valsartán y olmesartán, 
aunque las contribuciones relativas de estos transportadores no están 
claras. Los estudios que utilizan células doblemente transfectadas con 
transportadores de captación hepática y transportadores de excreción bi-
liar han aclarado que MRP2 desempeña el papel más importante en la 
excreción biliar de valsartán y olmesartán.
Repaglinida y nateglinida
La repaglinida es un medicamento antidiabético análogo a la meglitinida. 
Aunque se elimina casi por completo por el metabolismo mediado por los 
CYP 2C8 y 3A4, la captación hepática mediada por el transportador es 
uno de los factores determinantes de su tasa de eliminación. En sujetos 
con el genotipo OATP1B1 (SLCO1B1) 521CC, se observó un cambio sig-
nificativo en la farmacocinética de repaglinida (Niemi et al., 2005). El 
polimorfismo genético en SLCO1B1 521T>C da como resultado una far-
macocinética alterada de nateglinida, lo que sugiere que OATP1B1 es un 
factor determinante de su eliminación, aunque luego se metaboliza me-
diante los CYP 2C9, 3A4 y 2D6 (Zhang et al., 2006b).
Transportadores renales
Transporte orgánico de cationes
Los cationes orgánicos estructuralmente diversos se secretan en el túbulo 
proximal. Muchos cationes orgánicos secretados son compuestos endó-
genos (p. ej., colina, metil nicotinamida-N y DA), y la secreción renal ayu-
da a eliminar el exceso de concentraciones de estas sustancias. Otra 
función de la secreción de cationes orgánicos es liberar al cuerpo de xe-
nobióticos, incluidos muchos fármacos cargados positivamente y sus me-
tabolitos (p. ej., cimetidina, ranitidina, metformina, vareniclina y trospio) 
y toxinas del entorno (p. ej., nicotina y paraquat). Los cationes orgánicos 
que secretan los riñones pueden ser hidrofóbicos o hidrófilos. Los catio-
nes de fármacos orgánicos hidrofílicos generalmente tienen pesos mole-
culares menores que 400 Da; un modelo actual para su secreción en el 
túbulo proximal de la nefrona se muestra en la figura 5-10 que involucra 
a los transportadores que se describen a continuación.
Para el flujo transepitelial de un compuesto (p. ej., secreción), el com-
puesto debe atravesar dos membranas secuencialmente, la membrana 
basolateral frente a la sangre y la membrana apical frente al lumen tubu-
lar. Los cationes orgánicos parecen atravesar la membrana basolateral en 
el túbulo proximal humano mediante dos transportadores distintos en la 
familia SLC 22 (SCL22): OCT2 (SLC22A2) y OCT3 (SLC22A3). Los catio-
nes orgánicos se transportan a través de esta membrana por un gradiente 
electroquímico.
NTCP
OCT1
OAT2
OATP2B1
(OATP-B)
OATP1B3
(OATP8)
OATP1B1
(OATP2/OATP-C)
Membrana
sinusoidal Membrana
canicular
Sangre
Canalículo
biliar
M
DR3
(ABCB4)
MDR1(ABCB1)
MDP2
(ABCC2)
BC
RP
(AB
CG
2)
BS
EP
(A
BC
B1
1)
MRP1
(ABCC1)
MRP3
(ABCC3)
MRP4
(ABCC4)
Figura 5-9 Transportadores en el hepatocito que funcionan en la captación y salida de fármacos a través de la membrana sinusoidal y salida de fármacos a la bilis a través de la mem-
brana canalicular. Las flechas muestran la dirección principal de transporte. Véase texto para detalles de los transportadores en la foto.
LuminalBasolateral
OCTN1
OC+
MDR1
MATE1
OCT3
MATE2-K
ATP
OC+
OC+
OC+
OC+
OC+
H+ o OC+
Na+ + carnitina
o OC+
OCT2
H+ 
Sangre Orina
Figura 5-10 Transportadores secretores de cationes orgánicos en el túbulo proximal. 
OC+, catión orgánico. Véase texto para detalles de los transportadores en la foto. 
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El transporte de cationes orgánicos desde la célula al lumen a través de 
la membrana apical ocurre por un intercambio de catión orgánico protó-
nico electroneutral que está mediado por los transportadores de la familia 
SLC47, que comprende miembros de la familia MATE. Los transportado-
res en la familia MATE, asignadosa la membrana apical del túbulo proxi-
mal, parecen desempeñar un papel clave en el desplazamiento de los 
cationes orgánicos hidrofílicos de la célula tubular a la luz. Además, los 
OCTN, ubicados en la membrana apical, parecen contribuir al flujo de 
catión orgánico a través del túbulo proximal. En humanos, éstos incluyen 
OCTN1 (SLC22A4) y OCTN2 (SLC22A5). Estos transportadores bifuncio-
nales están implicados no sólo en la secreción de cationes orgánicos sino 
también en la reabsorción de carnitina. En el modo de recaptación, los 
transportadores funcionan como cotransportadores de Na+, confiando en 
el gradiente de Na+ dirigido hacia dentro creado porNa+-K+ATPasa, para 
mover la carnitina del lumen tubular a la célula. En el modo de secreción, 
los transportadores parecen funcionar como intercambiadores de catio-
nes orgánicos de protones. Es decir, los protones se mueven desde el lu-
men tubular al interior de la célula a cambio de cationes orgánicos, que se 
mueven desde el citosol hasta el lumen tubular. El gradiente de protones 
dirigido hacia dentro (lumen tubular → citosol) se mantiene mediante 
transportadores de la familia SLC9, que son intercambiadores Na+/K+ 
(NHEs, antiportadores). De los dos pasos involucrados en el transporte 
secretor, el transporte a través de la membrana luminal parece ser limitan-
te de la frecuencia.
OCT2 (SLC22A2). Los ortólogos humanos, de ratón y de rata de OCT2 se 
expresan en abundancia en el riñón humano y, hasta cierto punto, en el 
tejido neuronal, como el plexo coroideo. En el riñón, el OCT2 se localiza 
en los túbulos proximal y distal y los conductos colectores. En el túbulo 
proximal, el OCT2 está restringido a la membrana basolateral. El trans-
porte mediado por OCT2 de cationes orgánicos modelo MPP+ (fenilpiri-
dinio-4-metil-1) y TEA (tetraetilamonio) es electrogénico, y tanto el OCT2 
como el OCT1 pueden favorecer el intercambio orgánico de cationes or-
gánicos. El OCT2 generalmente acepta una amplia gama de cationes or-
gánicos monovalentes con pesos moleculares por debajo de 400 Da. El 
OCT2 también está presente en los tejidos neuronales; sin embargo, los 
neurotransmisores de monoamina tienen baja afinidad por OCT2.
OCT3 (SLC22A3). El gen OCT3 se encuentra conjuntamente con los ge-
nes OCT1 y OCT2 en el cromosoma 6. Los estudios de distribución ti-
sular sugieren que el OCT3 humano se expresa en hígado, riñón, 
intestino, placenta, músculo esquelético y tejido adiposo, aunque en el 
riñón aparece para ser expresado en considerablemente menos abun-
dancia que el OCT2, y en el hígado es menos abundante que el OCT1. 
Al igual que OCT1 y OCT2, el OCT3 parece apoyar el transporte de ca-
tión orgánico sensible al potencial electrogénico. El OCT3 desempeña 
un papel tanto en la eliminación renal como en la absorción intestinal 
de metformina.
OCTN1 (SLC22A4). El OCTN1 parece funcionar como un intercambiador 
de cationes-protones orgánicos. La afluencia mediada por el OCTN1 de 
cationes orgánicos modelo se mejora a pH alcalino, mientras que el eflujo 
se incrementa mediante un gradiente de protón dirigido hacia dentro. El 
OCTN1 contiene un motivo de secuencia de unión a nucleótidos, y el 
transporte de sus sustratos parece ser estimulado por ATP celular. El 
OCTN1 también puede funcionar como un intercambiador catiónico de 
cationes orgánicos. El OCTN1 funciona como un transportador bidirec-
cional dependiente de pH y ATP en la membrana apical de las células 
epiteliales tubulares renales y parece ser importante en el transporte re-
nal de gabapentina.
OCTN2 (SLC22A5). El OCTN2 es un transportador bifuncional; funciona 
como un transportador de carnitina dependiente de Na+ y un OCT de-
pendiente de Na+. El transporte OCTN2 de cationes orgánicos es sensi-
ble al pH, lo que sugiere que el OCTN2 puede funcionar como un 
intercambiador catiónico orgánico. El transporte de l-carnitina mediante 
el OCTN2 es un proceso electrogénico dependiente de Na+. Las mutacio-
nes en el OCTN2 pueden dar como resultado una reabsorción renal insu-
ficiente de carnitina y parecen ser la causa de la deficiencia primaria de 
carnitina sistémica (Tamai, 2013).
MATE1 y MATE2-K (SLC47A1, SLC47A2). Los miembros de la familia de 
extrusión multifármaco y toxina MATE1 y MATE2-K interactúan con 
cationes orgánicos hidrofílicos estructuralmente diversos, que incluyen 
el fármaco antidiabético metformina, el antagonista cimetidina H2 y el 
fármaco topotecán anticancerígeno. Además de los compuestos catióni-
cos, los transportadores reconocen algunos aniones, incluidos los agen-
tes antivirales aciclovir y ganciclovir. Los compuestos bipolares, 
cefalexina y cefradina son sustratos específicos de MATE1. El herbicida 
paraquat, un compuesto de amonio biscuaternario que es nefrotóxico 
en humanos, es un sustrato de alta afinidad de MATE1. Tanto la MATE1 
como la MATE2-K se han localizado en la membrana apical del túbulo 
proximal. La MATE1, no así la MATE2-K, también se expresa en la mem-
brana canalicular del hepatocito. Estos transportadores parecen ser los 
antiportadores de protones catiónicos orgánicos largamente buscados en 
la membrana apical del túbulo proximal; es decir, un gradiente de proto-
nes opuestamente dirigido puede impulsar el movimiento de cationes 
orgánicos a través de MATE1 o MATE2-K. Los antibióticos levofloxacina 
y ciprofloxacina, aunque inhibidores potentes, no son transportados por 
MATE1 o MATE2-K.
Polimorfismos de OCT y MATE. El OCT1 exhibe el mayor número de poli-
morfismos de aminoácidos, seguido de OCT2 y luego OCT3. Estudios 
recientes sugieren que las variantes genéticas de OCT1 y de OCT2 se aso-
cian con alteraciones en la eliminación renal y la respuesta al fármaco 
antidiabético metformina. Las MATE tienen menos polimorfismos de 
aminoácidos; sin embargo, estudios recientes sugirieron que las varian-
tes de región no codificadora de SLC47A1 y SLC47A2 están asociadas 
con la variación en respuesta a la metformina.
Transporte de aniones orgánicos
Al igual que con el transporte de cationes orgánicos, una función princi-
pal de la secreción de aniones orgánicos parece ser la eliminación de xe-
nobióticos del cuerpo. Los sustratos candidatos son estructuralmente 
diversos e incluyen muchos fármacos débilmente ácidos (p. ej., pravasta-
tina, captopril, HAP y penicilinas) y toxinas (p. ej., ocratoxina). Los OAT 
no sólo mueven aniones hidrofóbicos e hidrofílicos, sino que también 
pueden interactuar con cationes y compuestos neutros.
La figura 5-11 muestra un modelo actual para el flujo transepitelial de 
aniones orgánicos en el túbulo proximal. Dos transportadores primarios 
en la membrana basolateral median el flujo de aniones orgánicos del flui-
do intersticial al túbulo celular: OAT1 (SLC22A6) y OAT3 (SLC22A8). 
Energéticamente, los aniones orgánicos hidrófilos se transportan a través 
de la membrana basolateral contra un gradiente electroquímico en inter-
cambio por cetoglutarato α intracelular, que baja su gradiente de concen-
tración de citosol a sangre. El gradiente dirigido hacia el exterior del 
cetoglutarato α se mantiene al menos en parte mediante un transporta-
dor basolateral de dicarboxilato-Na+(NaDC3), usando el gradiente de Na+ 
establecido por ATPasa-Na+, K+. El transporte de aniones orgánicos de 
bajo peso molecular por los transportadores clonados OAT1 y OAT3 pue-
de ser impulsado por cetoglutarato α; el transporte acoplado de cetoglu-
tarato α y aniones orgánicos de bajo peso molecular (p. ej., PAH) se 
ATP
ATP
LuminalBasolateral
Urato
OAT4OA–
OA–
OA–
OA–
OA–
OA–
OA–
Orina–70 mVSangre
Célula del túbulo proximal
MRP4
α-KG
α-KG
α-KG
URAT1
OAT2
OAT3
OAT1
MRP2
Figura 5-11 Transportadores secretores de aniones orgánicos en el túbulo proximal. 
Dos transportadores primarios en la membrana basolateral median el flujo 
de AO desde el líquido intersticial hasta la célula del túbulo: OAT1 (SLC22A6) 
y OAT3 (SLC22A8). Los OA hidrofílicos se transportan a través de la mem-
brana basolateral contra un gradiente