TRATAMIENTO DE LOS TRANSTORNOS DEGENERATIVOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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INTRODUCCIÓN A LOS TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS
CARACTERÍSTICAS COMUNES DE LOS TRASTORNOS 
NEURODEGENERATIVOS
 ■ Proteinopatías
 ■ Vulnerabilidad selectiva
 ■ Genética y ambiente
 ■ Enfoques para la terapia
ENFERMEDAD DE PARKINSON
 ■ Descripción clínica
 ■ Fisiopatología
 ■ Tratamiento de la enfermedad de Parkinson
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
 ■ Descripción clínica
 ■ Diagnóstico
 ■ Genética
 ■ Fisiopatología
 ■ Neuroquímica
 ■ Tratamiento
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
 ■ Patología y fisiopatología
 ■ Genética
 ■ Tratamiento
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA
 ■ Etiología
 ■ Tratamientos
 ■ Terapia sintomática de ALS: espasticidad
Capítulo
Tratamiento de los trastornos degenerativos 
del sistema nervioso central
Introducción a los trastornos neurodegenerativos
Los trastornos neurodegenerativos se caracterizan por la pérdida progre-
siva e irreversible de neuronas de regiones específicas del cerebro. Los 
trastornos neurodegenerativos prototípicos incluyen la EP y la HD, don-
de la pérdida de neuronas de las estructuras de los ganglios basales pro-
duce anomalías en el control del movimiento; la AD, donde la pérdida de 
neuronas hipocampales y corticales conduce a un deterioro de la memo-
ria y la capacidad cognitiva; y la ALS, donde la debilidad muscular es el 
resultado de la degeneración de las neuronas motoras espinales, bulbares 
y corticales. Las terapias actualmente disponibles para trastornos neuro-
degenerativos alivian los síntomas de la enfermedad, pero no alteran el 
proceso neurodegenerativo subyacente.
Características comunes de los trastornos 
neurodegenerativos
Proteinopatías
Cada uno de los principales trastornos neurodegenerativos se caracteriza 
por la acumulación de proteínas particulares en los agregados celulares: 
α-sinucleína en PD; Aβ y la proteína tau asociada a microtúbulos en AD; 
TDP-43 en la mayoría de los casos de ALS; y huntingtina en HD (Prusiner, 
2013). Se desconoce el motivo de la acumulación de estas proteínas, y 
tampoco está claro en la mayoría de los casos si los grandes agregados 
celulares o las especies solubles más pequeñas de las proteínas son las 
que más impulsan la patogénesis.
Vulnerabilidad selectiva
Una característica llamativa de los trastornos neurodegenerativos es la 
extraordinaria especificidad de los procesos de enfermedad para tipos 
particulares de neuronas. Por ejemplo, en la PD hay una destrucción 
extensa de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, mientras 
que las neuronas en la corteza y muchas otras áreas del cerebro no se ven 
afectadas. Por el contrario, la lesión neural en la AD es más grave en el 
hipocampo y la neocorteza, e incluso dentro de la corteza, la pérdida de 
neuronas no es uniforme, pero varía drásticamente en diferentes redes 
cerebrales. En la HD, el gen mutante responsable del trastorno se expresa 
en todo el cerebro y en muchos otros órganos, sin embargo, los cambios 
patológicos son más prominentes en el neoestriado. En la ALS hay pérdida 
de neuronas motoras espinales y de las neuronas corticales que proporcio-
nan su entrada descendente. La diversidad de estos patrones de degenera-
ción neuronal sugiere que el proceso de lesión neural es consecuencia de 
la interacción de propiedades intrínsecas de diferentes circuitos neurona-
les, genética e influencias ambientales. Los factores intrínsecos pueden 
incluir la susceptibilidad a la lesión excitotóxica, la variación regional en la 
capacidad para el metabolismo oxidativo y la producción de radicales 
libres tóxicos como subproductos del metabolismo celular.
Genética y ambiente
Cada uno de los principales trastornos neurodegenerativos puede ser de 
naturaleza familiar. La HD es exclusivamente familiar; se transmite por 
herencia autosómica dominante de una repetición expandida en el gen 
de la huntingtina. Sin embargo, los factores ambientales influyen de 
manera importante en la edad de inicio y la tasa de progresión de los 
síntomas de la HD. La PD, la AD y la ALS son generalmente esporádicas, 
pero para cada una hay formas genéticas bien reconocidas. Por ejemplo, 
existen mutaciones del gen dominante (α-sinucleína, LRRK2) y recesiva 
(parkin, DJ-1, PINK1) que pueden dar lugar a la PD (Kumar et al., 2012; 
Singleton et al., 2013). En la AD, las mutaciones en los genes que codifi-
can APP y las presenilinas (que participan en el procesamiento de APP) 
conducen a formas heredadas de la enfermedad. Alrededor del 10% de 
los casos de ALS son familiares, más comúnmente debido a mutaciones 
en el gen C9ORF72 (Renton et al., 2014).
También existen factores de riesgo genéticos que influyen en la proba-
bilidad de aparición de la enfermedad y modifican el fenotipo. Por ejem-
plo, el genotipo de apoE constituye un importante factor de riesgo para la 
AD. Existen tres isoformas distintas de esta proteína, e incluso indivi-
duos con una copia del alelo de alto riesgo, ε4, que tienen un riesgo varias 
veces mayor de desarrollar AD que aquellos con el alelo más común, ε3.
Se han propuesto factores ambientales, incluidos agentes infecciosos, 
toxinas ambientales y daño cerebral adquirido, en la etiología de los tras-
tornos neurodegenerativos. La lesión cerebral traumática se ha sugerido 
como desencadenante de trastornos neurodegenerativos. Al menos una 
toxina, MPTP, puede inducir una condición muy similar a la PD. Más 
recientemente, la evidencia ha vinculado la exposición a pesticidas con la 
PD. La exposición de los soldados a sustancias químicas neurotóxicas ha 
sido implicada en la ALS (como parte del “síndrome de la Guerra del 
Golfo”).
Enfoques para la terapia
Ciertos temas son evidentes en los enfoques farmacológicos descritos en 
este capítulo. Muchas de las terapias existentes son neuroquímicas, con el 
objetivo de reemplazar o compensar el daño a sistemas de neurotransmi-
sores específicos que están deteriorados selectivamente. Por ejemplo, la 
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Abreviaturas
AADC: (aromatic l-amino acid decarboxylase) l-aminoácido aromático 
descarboxilasa 
Aβ: (amyloid β) Amiloide β
ACh: (acetylcholine) Acetilcolina
AChE: (acetylcholinesterase) Acetilcolinesterasa
AD: (Alzheimer disease) Enfermedad de Alzheimer
ALDH: (aldehyde dehydrogenase) Aldehído deshidrogenasa
ALS: (amyotrophic lateral sclerosis) Esclerosis lateral amiotrófica
apoE: (apolipoprotein E) Apolipoproteína E
APP: (amyloid precursor protein) Proteína precursora amiloidea
BuChE: (butyrylcholinesterase) Butirilcolinesterasa
CNS: (central nervous system) Sistema nervioso central
COMT: (catechol-O-methyltransferase) Catecol-O-metiltransferasa
DA: (dopamine) Dopamina
DAT: (DA transporter) Transportador de DA
DβH: (dopamine-β-hydroxylase) Dopamina-β-hidroxilasa
DOPAC: (3,4-dihydroxyphenylacetic acid) Ácido 3,4-dihidroxifenilacético
GABA: (γ-aminobutyric acid) Ácido γ-aminobutírico
Glu: (glutamatergic) Glutamatérgico
GPe: (globus pallidus extern) Globo pálido externo
GPi: (globus pallidus intern) Globo pálido interno
HD: (Huntington disease) Enfermedad de Huntington
5HT: (serotonin) Serotonina
HVA: (homovanillic acid) Ácido homovanílico
MAO: (monamine oxidase) Monoaminooxidasa
MCI: (mild cognitive impairment) Deterioro cognitivo leve
MPTP: (N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) 
N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
3MT: (3-methoxyltyramine) 3-metoxitiramina
NE: (norepinephrine) Norepinefrina
NET: (NE transporter) Transportador de NE
NMDA: (N-methyl-d-aspartate) N-metil-d-aspartato
3-OMD: (3-O-methyl dopa) 3-O-metildopa
PD: (Parkinson disease) Enfermedad de Parkinson
PDD: (Parkinson disease dementia) Demencia de la enfermedad de 
Parkinson
PET: (positron emission tomography) Tomografía por emisión de 
positrones
PH: (phenylalanine hydroxylase) Fenilalanina hidroxilasa
REM: (rapid eye movement) Movimiento rápido de los ojos
SNpc: (substantia nigra pars compacta) Parte compacta de la sustancia 
negra
SNpr: (substantia nigra parsreticulate) Parte reticulada de la sustancia 
negra
SOD: (superoxide dismutase) Superóxido dismutasa
SSRI: (selective serotonin reuptake inhibitor) Inhibidor de la recaptación 
selectiva de serotonina 
STN: (subthalamic nucleus) Núcleo subtalámico
TAR: (transactivation response element) Elemento de respuesta de 
transactivación
TDP-43: (TAR DNA-binding protein 43) Proteína de unión a TAR DNA 43
TH: (tyrosine hydrolase) Tirosina hidrolasa
VA/VL: (ventroanterior and ventrolateral) Ventroanterior y ventrolateral
VMAT2: (vesicular monoamine transporter 2) Transportador de 
monoaminas vesiculares 2
terapia dopaminérgica es uno de los pilares del tratamiento de la PD, y 
los principales agentes utilizados en la AD apuntan a potenciar la trans-
misión acetilcolinérgica. El objetivo de muchas investigaciones actuales 
es identificar terapias que sean neuroprotectoras y puedan modificar el 
proceso neurodegenerativo subyacente.
Un objetivo de las terapias neuroprotectoras es la excitotoxicidad, una 
lesión neural que resulta de la presencia de un exceso de glutamato en el 
cerebro. El glutamato se usa como un neurotransmisor para mediar en la 
mayoría de las transmisiones sinápticas excitatorias en el cerebro de los 
mamíferos. La presencia de cantidades excesivas de glutamato puede 
conducir a la muerte celular excitotóxica (véase figura 14-13). Los efectos 
destructivos del glutamato están mediados por los receptores de gluta-
mato, particularmente los del tipo NMDA (véase tabla 14-2). La lesión 
excitotóxica contribuye a la muerte neuronal que ocurre en procesos agu-
dos, como el ataque cerebrovascular y el traumatismo craneoencefálico. 
El papel de la excitotoxicidad es menos probable en los trastornos neuro-
degenerativos crónicos; sin embargo, los antagonistas del glutamato se han 
desarrollado como terapias neuroprotectoras para la neurodegeneración, 
con dos de estos agentes (memantina y riluzol, descritos más adelante en 
este capítulo) actualmente en uso clínico.
El envejecimiento es el factor de riesgo más importante para todas las 
enfermedades neurodegenerativas, y un probable contribuyente al efecto 
del envejecimiento es el deterioro progresivo en la capacidad de las neu-
ronas para el metabolismo oxidativo con producción continua de com-
puestos reactivos como peróxido de hidrógeno y radicales de oxígeno. 
Estas especies reactivas pueden conducir a un daño en el DNA, a la pe-
roxidación de los lípidos de la membrana y a la muerte neuronal. Esto ha 
llevado a la búsqueda de medicamentos que puedan mejorar el metabolis-
mo celular (como la coenzima cofactor mitocondrial Q10) y las estrategias 
antioxidantes como tratamientos para prevenir o retrasar las enfermeda-
des degenerativas.
El descubrimiento de proteínas específicas que se acumulan y agregan 
en cada uno de los trastornos neurodegenerativos ha abierto la puerta a 
nuevos enfoques terapéuticos. Hasta la fecha, no hay terapias aprobadas 
que se dirijan directamente a las proteínas de la enfermedad (p. ej., α- si-
nucleína, Aβ, tau, TDP-43). Sin embargo, existe una investigación inten-
siva para presentar tratamientos de modificación de la enfermedad que 
se dirigen directamente a estas proteínas, como la inmunoterapia pasiva 
con anticuerpos, en la atención clínica.
Enfermedad de Parkinson
Descripción clínica
El parkinsonismo es un síndrome clínico con cuatro características fun-
damentales:
•	 Bradicinesia	(lentitud	y	escasez	de	movimiento).
•	 Rigidez	muscular.
•	 Temblor	 en	 reposo	 (que	 generalmente	 disminuye	 durante	 el	 movi-
miento voluntario).
•	 Deterioro	 del	 equilibrio	 postural,	 que	 conduce	 a	 alteraciones	 de	 la	
marcha y a la caída.
La forma más común de parkinsonismo es la PD idiopática, descrita 
por primera vez por James Parkinson en 1817 como parálisis agitante, o la 
“parálisis temblorosa”. El sello patológico de la PD es la pérdida de las neuro-
nas dopaminérgicas pigmentadas de la parte compacta de la sustancia negra 
con la aparición de inclusiones intracelulares conocidas como cuerpos de Lewy. 
El componente principal de los cuerpos de Lewy es la α-sinucleína agre-
gada (Goedert et al., 2013). Una pérdida de 70-80% de las neuronas que 
contienen DA acompaña a la PD sintomática.
Sin tratamiento, la PD progresa a lo largo de 5-10 años a un estado aci-
nético rígido en el cual los pacientes son incapaces de cuidarse solos 
(Suchowersky et al., 2006). La muerte es a menudo el resultado de com-
plicaciones de la inmovilidad, incluida la neumonía por aspiración o la 
embolia pulmonar. La disponibilidad de un tratamiento farmacológico 
eficaz ha alterado radicalmente el pronóstico de la PD; en la mayoría de 
los casos, la buena movilidad funcional se puede mantener durante mu-
chos años. La esperanza de vida de los pacientes adecuadamente trata-
dos aumenta de modo considerable, pero la mortalidad global sigue 
siendo más alta que la de la población general.
Si bien la pérdida de neuronas de DA es la característica más recono-
cida de la enfermedad, el trastorno afecta una amplia gama de otras es-
tructuras cerebrales, incluyendo el tronco encefálico, el hipocampo y la 
corteza cerebral (Langston, 2006). Existe un conocimiento cada vez ma-
yor de las características “no motoras” de la PD, que probablemente sur-
jan de la patología fuera del sistema DA (Zesiewicz et al., 2010). Algunas 
características no motoras pueden presentarse antes de los síntomas mo-
tores característicos: anosmia o pérdida del sentido del olfato; trastorno 
de conducta REM, un trastorno del sueño con marcada agitación y movi-
miento durante los periodos de sueño REM; y alteraciones de la función 
del sistema nervioso autónomo, particularmente estreñimiento. Otras 
características no motoras se ven más adelante en la enfermedad e inclu-
yen depresión, ansiedad y demencia.
Varios trastornos además de la PD idiopática también pueden producir 
parkinsonismo, incluidos algunos trastornos neurodegenerativos relativa-
mente raros, accidente cerebrovascular e intoxicación con antagonistas 
del receptor de DA. Los fármacos que pueden causar parkinsonismo in-
cluyen antipsicóticos como haloperidol y clorpromazina (véase capítulo 
16) y antieméticos como proclorperazina y metoclopramida (véase capítu-
lo 50). La distinción entre PD idiopática y otras causas de parkinsonismo 
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AADC
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ALDH
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HVAHVA
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TH
VMAT2MAO
ALDH
Despolarización
(entrada de Na+ yCa2+)
Autorreceptor
D2 
Familia de receptores
D1/D2
Respuesta
efectora
Recaptación neuronal
(DAT, NET), almacenamiento
 (VMAT2) o metabolismo
Captación postsináptica 
[OCT1, OCT2, OCT3 (ENT)]
TERMINAL PRESINÁPTICA
CÉLULA POSTSINÁPTICA
Fenilalanina
dietética
Tirosina
Tyr
HVA DOPAC
DA sináptica
HVA
COMT
DA
3MT
PH
hepático
Figura 18-1 Terminal del nervio dopaminérgico. La dopamina se sintetiza a partir de tirosina en el terminal nervioso mediante las acciones secuenciales de TH y 
AADC. La DA es secuestrada por VMAT2 en gránulos de almacenamiento y liberada por exocitosis. La DA sináptica activa los autorreceptores presinápticos y 
los receptores postsinápticos D1 y D2. La DA sináptica puede captarse en la neurona a través de los transportadores DA y NE (DAT, NET) o eliminarse mediante 
captación postsináptica a través del transportador de cationes orgánicos, OCT3 (véase el capítulo 5). La DA citosólica está sujeta a degradación por MAO y 
ALDH en la neurona y por COMT y MAO/ALDH en células no neuronales; el producto metabólico final es HVA. Véanse las estructuras en la figura 18-4.
es importante porque el parkinsonismo que surge de otras causas es gene-
ralmente resistente a todas las formas de tratamiento.
Fisiopatología
El déficit dopaminérgico en la PD se debe a una pérdida de neuronas en 
la parte compacta de la sustancia negra que proporcionan inervación al 
cuerpo estriado (núcleo caudado y putamen). La comprensión actual de 
la fisiopatología de la PD se basa en el hallazgode que el contenido de DA 
estriatal se reduce en más del 80%, con una pérdida paralela de neuronas 
de la sustancia negra, lo que sugiere que la sustitución de DA podría res-
taurar la función. Actualmente tenemos un modelo de la función de los 
ganglios basales que, aunque incompleto, sigue siendo útil.
Síntesis de dopamina, metabolismo y receptores
La dopamina, una catecolamina, se sintetiza en las terminales de las neu-
ronas dopaminérgicas a partir de la tirosina y se almacena, libera, reacu-
mula y metaboliza mediante los procesos descritos en el capítulo 13 y 
resumidos en la figura 18-1. Las acciones de la DA en el cerebro están 
mediadas por el receptor DA, del que hay dos clases amplias, D1 y D2, 
con cinco subtipos distintos, D1-D5. Todos los receptores de DA son GPCR. 
Los receptores del grupo D1 (subtipos D1 y D5) se unen a Gs y de allí a la 
activación de la ruta cíclica de AMP. El grupo D2 (receptores D2, D3 y D4) 
se acopla a Gi para reducir la actividad de la adenilil ciclasa y las corrien-
tes de Ca2+ dependientes de voltaje mientras se activan las corrientes de 
K+. Cada uno de los cinco receptores DA tiene un patrón anatómico dis-
tintivo de expresión en el cerebro. Las proteínas D1 y D2 son abundantes 
en el cuerpo estriado y son los sitios receptores más importantes en cuan-
to a las causas y el tratamiento de la PD. Las proteínas D4 y D5 son en 
gran parte extraestriales, mientras que la expresión de D3 es baja en el 
núcleo caudado y el putamen, pero más abundante en el núcleo accum-
bens y en el tubérculo olfatorio.
Mecanismo neural de parkinsonismo: un modelo de función 
de ganglios basales 
Se ha dedicado un esfuerzo considerable para comprender cómo la pér-
dida de aporte dopaminérgico a las neuronas del neoestriado da lugar a 
las características clínicas de la PD (Hornykiewicz, 1973). Los ganglios 
basales se pueden ver como un bucle lateral modulador que regula el flu-
jo de información desde la corteza cerebral hasta las neuronas motoras 
de la médula espinal (Albin et al., 1989) (figura 18-2).
El neoestriado es la principal estructura de entrada de los ganglios ba-
sales y recibe aportes glutamatérgicos excitatorios de muchas áreas de la 
corteza. La mayoría de las neuronas dentro del cuerpo estriado son neu-
ronas de proyección que inervan otras estructuras de los ganglios basales. 
Un pequeño pero importante subgrupo de neuronas estriatales consiste 
en interneuronas que conectan las neuronas dentro del cuerpo estriado 
pero que no se proyectan más allá de sus fronteras. La ACh y los neuro-
péptidos se usan como transmisores por estas interneuronas estriatales.
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Corteza cerebral
Cuerpo estriado
GABA
GPe STN
GABA
GABA
Tálamo
VA/VL
Glu
Glu
GPi/SNpr
Glu
ACh
(inhibidor)(estimulante)
D2D1
DA
SNpc
Glu
Glu
Glu
A la médula
espinal y el tallo
cerebral
GABA
+
+
++
+
+
–
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Corteza cerebral
Cuerpo estriado
GABA
STN
GABA
GABA
Tálamo
VA/VL
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GPi/SNpr
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(inhibidor)(estimulante)
D2D1
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A la médula 
espinal y el
tallo cerebral
GABA
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+
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GPe
SNpc
Figura 18-2 Diagrama de conexión esquemático de los ganglios basales. El cuerpo 
estriado es la estructura de entrada principal de los ganglios basales y recibe 
aportes glutamatérgicos excitatorios de muchas áreas de la corteza cerebral. 
El cuerpo estriado contiene neuronas de proyección que expresan predomi-
nantemente receptores DA D1 o D2, así como interneuronas que usan ACh 
como un neurotransmisor. El flujo de salida del estriado procede a lo largo de 
dos rutas. La vía directa, desde el estriado a la SNpr y al GPi, usa el transmi-
sor inhibidor GABA. La vía indirecta, desde el cuerpo estriado a través del 
GPe y el STN hasta la SNpr y el GPi, consiste en dos enlaces inhibidores 
GABA-érgicos y una proyección excitadora Glu. La SNpc proporciona la 
inervación dopaminérgica a las neuronas estriatales, dando lugar a las vías 
directa e indirecta, y regula la actividad relativa de estas dos vías. La SNpr y 
el GPi son las estructuras de salida de los ganglios basales y proporcionan 
retroalimentación a la corteza cerebral a través de los núcleos VA/VL del 
tálamo.
Figura 18-3 Los ganglios basales en la PD. El defecto principal es la destrucción 
de las neuronas dopaminérgicas de la SNpc. Las neuronas estriatales que 
forman la vía directa desde el cuerpo estriado a la SNpr y al GPi expresan 
principalmente el receptor D1 DA excitador, mientras que las neuronas estria-
tales que se proyectan al GPe y forman la vía indirecta expresan el receptor 
D2 DA inhibidor. Por tanto, la pérdida de la entrada dopaminérgica al estriado 
tiene un efecto diferencial en las dos vías de salida; la vía directa hacia la 
SNpr y el GPi es menos activa (estructuras en morado), mientras que la acti-
vidad en la vía indirecta aumenta (estructuras en rojo). El efecto neto es que 
las neuronas en la SNpr y el GPi se vuelven más activas. Esto conduce a un 
aumento de la inhibición del tálamo VA/VL y a un aporte excitatorio redu-
cido a la corteza. Las líneas azules claras indican las vías principales con 
actividad reducida. (Consúltese la lista de abreviaturas para ver las definicio-
nes de las abreviaturas anatómicas). 
El flujo de salida del estriado avanza a lo largo de dos vías distintas, 
denominadas vías directas e indirectas (Calabresi et al., 2014). La vía direc-
ta está formada por neuronas en el estriado que se proyectan directamen-
te a las etapas de salida de los ganglios basales, la SNpr y el GPi; estos, a 
su vez, pasan la información al tálamo VA y VL, que proporciona una 
entrada excitadora a la corteza. El neurotransmisor en ambos enlaces de 
la vía directa es GABA, que es inhibidor, de modo que el efecto neto de la 
estimulación de la vía directa a nivel del cuerpo estriado es aumentar la salida 
excitadora del tálamo a la corteza.
La vía indirecta se compone de neuronas estriatales que se proyectan 
al GPe. Esta estructura, a su vez, inerva el STN, que proporciona un flujo 
a las etapas de salida SNpr y GPi. Los primeros dos enlaces, las proyec-
ciones desde el cuerpo estriado hasta GPe y GPe a STN, usan el transmi-
sor inhibidor GABA; sin embargo, el enlace final —la proyección de STN 
a SNpr y GPi— es una ruta glutamatérgica excitatoria. Por tanto, el efecto 
neto de la estimulación de la vía indirecta a nivel del cuerpo estriado es la reduc-
ción del flujo excitador desde el tálamo hasta la corteza cerebral. La caracterís-
tica clave de este modelo de función de los ganglios basales, que explica 
los síntomas observados en la PD como resultado de la pérdida de neuro-
nas dopaminérgicas, es el efecto diferencial de DA en las vías directa e 
indirecta (figura 18-3).
Las neuronas dopaminérgicas de la SNpc inervan todas las partes del 
estriado; sin embargo, las neuronas blanco estriatales expresan distintos 
tipos de receptores DA. Las neuronas estriatales que dan lugar a la vía 
directa expresan principalmente la proteína excitadora del receptor DA 
D1, mientras que las neuronas estriatales que forman la vía indirecta ex-
presan principalmente el tipo inhibidor D2. Por tanto, la DA liberada en el 
cuerpo estriado tiende a aumentar la actividad de la vía directa y reducir la ac-
tividad de la vía indirecta, mientras que el agotamiento que se produce en la PD 
tiene el efecto opuesto. El efecto neto de la entrada dopaminérgica reducida en 
la PD es aumentar marcadamente el flujo de salida inhibitorio desde la SNpr y 
el GPi al tálamo y reducir la excitación de la corteza motora. Existen varias 
limitaciones de este modelo de función de los ganglios basales. Las cone-
xiones anatómicas son considerablemente más complejas, y muchas de 
las vías involucradas usan varios neurotransmisores. A pesar de las limi-
taciones, el modelo es útil y tiene implicaciones importantes para el dise-
ño racional y el usode agentes farmacológicos en la PD.
Tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Levodopa
La levodopa (también llamada l-DOPA o l-3,4-dihidroxifenilalanina), el 
precursor metabólico de DA, es el agente más eficaz en el tratamiento de 
la PD (Cotzias et al., 1969; Fahn et al., 2004). Los efectos de la levodopa 
son el resultado de su descarboxilación a DA. Cuando se administra por 
vía oral, la levodopa se absorbe rápidamente del intestino delgado por el 
sistema de transporte de aminoácidos aromáticos. Las concentraciones 
del fármaco en el plasma suelen alcanzar un máximo entre 0.5 y 2 h des-
pués de una dosis oral. La t1/2 en plasma es corto (1-3 h). La velocidad y 
el grado de absorción de levodopa dependen de la tasa de vaciamiento 
gástrico, el pH del jugo gástrico y el tiempo que el fármaco está expuesto 
a las enzimas degradantes de la mucosa gástrica e intestinal. La adminis-
tración de levodopa con comidas altas en proteínas retrasa la absorción y 
reduce las concentraciones plasmáticas máximas. La entrada del fármaco 
en el CNS a través de la barrera hematoencefálica está mediada por un trans-
portador de membrana para aminoácidos aromáticos. En el cerebro, la levo-
dopa se convierte en DA por descarboxilación, principalmente dentro de 
las terminales presinápticas de las neuronas dopaminérgicas en el cuerpo 
estriado. La DA producida es responsable de la eficacia terapéutica 
del fármaco en la PD; después de la liberación, o bien es transportada 
nuevamente a las terminales dopaminérgicas por el mecanismo de capta-
ción presináptica o es metabolizada por las acciones de MAO y COMT 
(figura 18-4).
En la práctica clínica, la levodopa se administra casi siempre en com-
binación con un inhibidor de AADC que actúa periféricamente, como la 
carbidopa (usada en Estados Unidos) o la benserazida (disponible fuera de 
Estados Unidos), fármacos que no penetran bien en el CNS. Si la levodo-
pa se administra sola, el fármaco es en gran parte descarboxilado por en-
zimas en la mucosa intestinal y otros sitios periféricos, de modo que 
relativamente una pequeña fracción del fármaco inalterado alcanza la cir-
culación cerebral, y tal vez menos del 1% penetra en el CNS. Además, la 
liberación de DA a la circulación por conversión periférica de levodopa 
produce efectos indeseables, en particular las náuseas. La inhibición de 
la descarboxilasa periférica aumenta marcadamente la fracción de levo-
dopa administrada que permanece sin metabolizar y disponible para cru-
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L-DOPA DAL-DOPA
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entacapona
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 (dosis baja)
rasagilina
carbidopa tolcapona
Periferia CNS (Estriado)
Levodopa
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3-O-metil dopa
3-metoxitiramina
Ácido
3-metoxi-4-
hidroxifenilacético (HVA)
Ácido
3,4-dihidroxifenilacético
(DOPAC)
HO
HO
HO
HO
HO HO
HO
COOH
COOH COOH
COOH
COMT
COMT
COMT
MAO
ALDH
MAO
ALDH
DβH
AADC
NH2
NH2
NH2
NH2
H3CO
H3CO
H3CO
HO
Norepinefrina
HO
Figura 18-4 Metabolismo de la levodopa (l-DOPA).
Figura 18-5 Preservación farmacológica de levodopa (l-dopa) y DA estriatal. El princi-
pal sitio de acción de los inhibidores de COMT (p. ej., tolcapona y entaca-
pona) está en la circulación periférica. Bloquean la O-metilación de l-dopa y 
aumentan la fracción disponible del fármaco para su administración al cere-
bro. La tolcapona también tiene efectos en el sistema nervioso central. Los 
inhibidores de la MAO-B, tales como la selegilina y la rasagilina en bajas 
dosis, actuarán dentro del CNS para reducir la desaminación oxidativa de la 
DA, mejorando así las reservas vesiculares.
zar la barrera hematoencefálica (figura 18-5), y reduce la incidencia de 
efectos secundarios gastrointestinales y la hipotensión ortostática induci-
da por fármacos.
Una dosis diaria de 75 mg de carbidopa es generalmente suficiente pa-
ra prevenir el desarrollo de náuseas. Por esta razón, la forma más común-
mente recetada de carbidopa/levodopa es la forma 25/100, que contiene 
25 mg de carbidopa y 100 mg de levodopa. Con esta formulación, los es-
quemas de dosificación de tres o más tabletas al día proporcionan una 
inhibición aceptable de la descarboxilasa en la mayoría de los individuos.
La terapia con levodopa puede tener un efecto notable en todos los 
signos y síntomas de la PD. Al principio de la enfermedad, el grado de 
mejora en el temblor, la rigidez y la bradicinesia producida por la carbi-
dopa/levodopa puede ser casi completo. Con la terapia a largo plazo con 
levodopa, la capacidad de “amortiguación” se pierde, y el estado motor 
del paciente puede fluctuar notablemente con cada dosis del medica-
mento, produciendo las complicaciones motoras de la levodopa (Pahwa et 
al., 2006).
Un problema común es el desarrollo del fenómeno del “desgaste”: ca-
da dosis de levodopa mejora de forma efectiva la movilidad durante un 
periodo, tal vez de 1 a 2 h, pero la rigidez y la acinesia regresan rápida-
mente al final del intervalo de dosificación. Aumentar la dosis y la fre-
cuencia de la administración puede mejorar esta situación, pero esto a 
menudo está limitado por el desarrollo de discinesias, movimientos in-
voluntarios excesivos y anormales. En las etapas posteriores de la PD, 
los pacientes pueden fluctuar rápidamente entre estar “inactivos”, no 
tener efectos beneficiosos de sus medicamentos y estar “activos”, pero 
con discinesias incapacitantes (el fenómeno de activo/inactivo). Una for-
mulación de liberación sostenida que consiste en carbidopa/levodopa en 
una matriz de cera erosionable es útil en algunos casos, pero la absor-
ción de esta formulación anterior de liberación sostenida no es del todo 
predecible.
Recientemente, se aprobaron dos nuevas formulaciones de levodopa 
destinadas a tratar el desgaste. Las cápsulas de liberación prolongada de 
carbidopa-levodopa RYTARY contienen gotas de liberación inmediata y 
de liberación prolongada que reducen el tiempo de inactividad en pa-
cientes con fluctuaciones motoras (Hauser et al., 2013). El gel intestinal 
DUOPA carbidopa-levodopa se administra a través de un tubo de gastros-
tomía en el yeyuno, utilizando una bomba, y puede tener un efecto nota-
ble en la reducción del tiempo “apagado” (Olanow et al., 2014).
¿La levodopa altera el curso de la enfermedad subyacente o simple-
mente modifica los síntomas? Si bien la respuesta a esta pregunta no es 
del todo cierta, un ensayo aleatorizado ha proporcionado evidencia de 
que la levodopa no tiene un efecto adverso en el curso de la enfermedad 
subyacente, pero también ha confirmado que las dosis altas de levodopa 
están asociadas con la aparición temprana de discinesias. La mayoría de 
los médicos han adoptado un enfoque pragmático, el uso de levodopa 
sólo cuando los síntomas de la PD causan deterioro funcional y otros tra-
tamientos son inadecuados o no son bien tolerados.
Un efecto adverso frecuente y preocupante es la aparición de alucina-
ciones y confusión, especialmente en pacientes de edad avanzada o en 
pacientes con disfunción cognitiva preexistente. Los agentes antipsicóti-
cos convencionales, como las fenotiazinas, son eficaces contra la psicosis 
inducida por levodopa, pero pueden causar un marcado empeoramiento 
del parkinsonismo, probablemente a través de acciones en el receptor D2 
DA, y no deben usarse en la PD. Un enfoque alternativo ha sido usar 
agentes antipsicóticos “atípicos” (véase el capítulo 16). Los dos medica-
mentos que son más eficaces y mejor tolerados en pacientes con PD 
avanzada son la clozapina y la quetiapina. Ambos medicamentos, y otros 
en la clase, se asocian con un aumento en la tasa de muerte debido a ac-
cidentes cerebrovasculares y otras causas cuando se usan en ancianos. 
Este riesgo debe sopesarse cuidadosamente contra los riesgos creados 
por las alucinaciones y la psicosis.
La levodopa (y los agonistas DA, descritos en la siguiente sección) tam-
bién pueden conducir al desarrollo de “trastornos del controlde los 
impulsos” (Weintraub et al., 2015). Éstos incluyen comportamientos com-
pulsivos, juego e hipersexualidad y pueden ser destructivos socialmente. 
La PD también parece estar asociada a un mayor riesgo de suicidio, pero 
no está claro si esto se relaciona con la enfermedad o con un tratamiento 
específico. La vigilancia de los signos de depresión y suicidio debe prac-
ticarse en todos los pacientes con PD.
La administración de levodopa con inhibidores no específicos de la 
MAO acentúa las acciones de la levodopa y puede precipitar crisis hiper-
tensivas e hiperpirexia que ponen en peligro la vida; los inhibidores no 
específicos de la MAO siempre deben suspenderse al menos 14 días antes 
de administrar levodopa (tenga en cuenta que esta prohibición no inclu-
ye los inhibidores específicos del subtipo MAO-B, selegilina y rasagilina). 
La retirada abrupta de levodopa u otros medicamentos dopaminérgicos 
puede precipitar el síndrome neuroléptico maligno de confusión, rigidez e 
hipertermia, un efecto adverso potencialmente letal.
Agonistas del receptor de dopamina
Los agonistas del receptor de DA tienen duraciones de acción sustancial-
mente más largas que las de la levodopa en uso clínico; a menudo se usan 
en el manejo de las fluctuaciones relacionadas con la dosis en el estado 
motor y pueden ser útiles para prevenir las complicaciones motoras (Par-
kinson Study Group, 2000). Se ha propuesto que los agonistas del recep-
tor DA tienen el potencial de modificar el curso de la PD al reducir la 
liberación endógena de DA, así como la necesidad de levodopa exógena, 
reduciendo así la formación de radicales libres. 
Dos agonistas del receptor DA administrados por vía oral se usan co-
múnmente para el tratamiento de la PD: ropinirol y pramipexol. Ambos se 
absorben bien por vía oral y tienen acciones terapéuticas similares. Tam-
bién hay una formulación transdérmica del agonista DA rotigotina dispo-
nible. El ropinirol y el pramipexol tienen actividad selectiva en los sitios 
de clase D2 (específicamente en los receptores D2 y D3). La rotigotina 
actúa en los sitios D2 y también tiene actividad en los sitios de la clase 
D1. Al igual que la levodopa, estos agonistas DA pueden aliviar los sínto-
mas clínicos de la PD. La duración de la acción de los agonistas DA (8-24 h) 
a menudo es más larga que la de la levodopa (6-8 h), y son particularmen-
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te efectivos en el tratamiento de pacientes que han desarrollado fenóme-
nos de activo/inactivo. Tanto el ropinirol como el pramipexol también 
están disponibles en formulaciones de liberación sostenida una vez al 
día, que son más convenientes y pueden reducir los efectos adversos re-
lacionados con la dosificación intermitente. El suministro transdérmico 
de rotigotina produce niveles estables de fármaco en plasma durante 24 h.
El pramipexol, el ropinirol y la rotigotina pueden producir alucinosis o 
confusión, similar a la observada con la levodopa, y pueden causar náu-
seas e hipotensión ortostática. Deben iniciarse a dosis bajas y valorarse 
lentamente para minimizar estos efectos. Los agonistas DA, así como la 
levodopa, están asociados también con fatiga y somnolencia. Los pacien-
tes deben ser advertidos sobre la posibilidad de somnolencia, especial-
mente al conducir. Muchos médicos prefieren un agonista DA como 
terapia inicial en pacientes más jóvenes para reducir la aparición de com-
plicaciones motoras. En pacientes mayores o con comorbilidad sustan-
cial, la levodopa/carbidopa generalmente se tolera mejor.
Apomorfina. La apomorfina es un agonista dopaminérgico que puede 
administrarse por inyección subcutánea. Tiene una gran afinidad por los 
receptores D4; afinidad moderada para los receptores D2, D3, D5 y adre-
nérgicos α1D, α2B y α2C; y baja afinidad por los receptores D1. La apomor-
fina está aprobada por la FDA como una “terapia de rescate” para el 
tratamiento intermitente agudo de episodios “inactivos” en pacientes con 
una respuesta fluctuante a la terapia dopaminérgica.
La apomorfina tiene los mismos efectos secundarios que los agonistas 
orales DA. La apomorfina es altamente emética y requiere terapia an-
tiemética antes y después del tratamiento. La trimetobenzamida oral, a 
una dosis de 300 mg, tres veces al día, se debe iniciar tres días antes de 
la dosis inicial de apomorfina y continuar al menos durante los primeros 
dos meses de la terapia. Se produjo hipotensión profunda y pérdida de 
conciencia cuando se administró apomorfina con ondansetrón; por tan-
to, el uso concomitante de apomorfina con fármacos antieméticos de la 
clase de antagonistas de 5HT3 está contraindicado. Otros efectos secun-
darios potencialmente graves de la apomorfina incluyen la prolongación 
del intervalo QT, las reacciones en el sitio de inyección y el desarrollo de 
un patrón de abuso caracterizado por una dosificación cada vez más 
frecuente que conduce a alucinaciones, discinesia y comportamiento 
anormal.
Debido a estos posibles efectos adversos, el uso de apomorfina es apro-
piado sólo cuando otras medidas, como las de los agonistas DA orales o 
los inhibidores de COMT, no logran controlar los episodios inactivos. La 
terapia con apomorfina debe iniciarse con una dosis de prueba de 2 mg 
en un entorno donde el paciente pueda ser vigilado cuidadosamente. Si 
se tolera, puede aumentar su concentración lentamente hasta una dosis 
máxima de 6 mg. Para un control efectivo de los síntomas, los pacientes 
pueden requerir tres o más inyecciones diarias.
Inhibidores de catecol-O-metiltransferasa
La levodopa administrada por vía oral se convierte en gran medida por 
AADC en DA (véase figura 18-5), lo que causa náuseas e hipotensión. La 
adición de un inhibidor de AADC como carbidopa reduce la formación 
de DA, pero aumenta la fracción de levodopa metilada por COMT. Los 
inhibidores de COMT bloquean esta conversión periférica de levodopa a 
3-O-metil DOPA, aumentando tanto el plasma t1/2 de levodopa como la 
fracción de cada dosis que llega al CNS.
Los inhibidores de COMT tolcapona y entacapona reducen significativa-
mente los síntomas de “desgaste” en pacientes tratados con levodopa/
carbidopa (Parkinson Study Group, 1997). Los dos fármacos difieren en 
sus propiedades farmacocinéticas y efectos adversos. La tolcapona tiene 
una duración de acción relativamente larga y parece actuar por inhibi-
ción de la COMT central y periférica. La entacapona tiene una acción de 
corta duración (2 h) y principalmente inhibe la COMT periférica. Los 
efectos adversos comunes de ambos agentes incluyen náuseas, hipoten-
sión ortostática, sueños vívidos, confusión y alucinaciones. Un efecto ad-
verso importante asociado con la tolcapona es la hepatotoxicidad. Se han 
observado al menos tres casos fatales de falla hepática fulminante en pa-
cientes que toman tolcapona, lo que lleva a la adición de una advertencia 
en recuadro negro a la etiqueta. La tolcapona debe usarse sólo en pacien-
tes que no han respondido a otras terapias y con la monitorización ade-
cuada de la lesión hepática.
La entacapona no se ha asociado con hepatotoxicidad. Está disponible 
también en combinaciones de dosis fija con levodopa/carbidopa.
Inhibidores selectivos de MAO-B
Dos isoenzimas de MAO oxidan las catecolaminas: MAO-A y MAO-B. 
MAO-B es la forma predominante en el cuerpo estriado y es responsable 
de la mayor parte del metabolismo oxidativo de DA en el cerebro. Los 
inhibidores selectivos de la MAO-B se usan para el tratamiento de la PD: 
selegilina y rasagilina. Estos agentes inactivan selectiva e irreversiblemente 
la MAO-B. Ambos agentes ejercen modestos efectos beneficiosos sobre 
los síntomas de la PD. La base de esta eficacia es, presumiblemente, la 
inhibición de la descomposición de DA en el cuerpo estriado.
Los inhibidores selectivos de MAO-B no inhiben sustancialmente el 
metabolismo periférico de las catecolaminas y pueden tomarsede mane-
ra segura con levodopa. Estos agentes tampoco presentan el “efecto del 
queso”, la potenciación potencialmente letal de la acción de la catecola-
mina observada cuando los pacientes con inhibidores de la MAO no es-
pecíficos ingieren aminas simpaticomiméticas que actúan indirectamente, 
como la tiramina que se encuentra en ciertos quesos y el vino.
En general, la selegilina es bien tolerada en pacientes más jóvenes pa-
ra el tratamiento sintomático de la EP temprana o leve. En pacientes con 
EP más avanzada o deterioro cognitivo subyacente, la selegilina puede 
acentuar los efectos adversos motores y cognitivos del tratamiento con 
levodopa. Los metabolitos de la selegilina incluyen la anfetamina y la 
metanfetamina, que pueden causar ansiedad, insomnio y otros síntomas 
adversos. La selegilina está disponible en una tableta que se desintegra 
por vía oral, así como un parche transdérmico. Ambas rutas de adminis-
tración tienen la intención de reducir el metabolismo hepático de primer 
paso y limitar la formación de los metabolitos de anfetamina.
A diferencia de la selegilina, la rasagilina no da lugar a metabolitos de 
anfetaminas indeseables. La monoterapia con rasagilina es efectiva en la 
PD temprana. La terapia adyuvante con rasagilina reduce significativa-
mente los síntomas de desgaste relacionados con la levodopa en la PD 
avanzada (Olanow et al., 2008). Aunque los inhibidores selectivos de la 
MAO-B son generalmente bien tolerados, las interacciones con los medi-
camentos pueden ser problemáticas. De forma similar a los inhibidores 
de MAO no específicos, la selegilina puede conducir al desarrollo de es-
tupor, rigidez, agitación e hipertermia cuando se administra con la mepe-
ridina analgésica. Aunque la mecánica de esta interacción es incierta, la 
selegilina o la rasagilina no deben administrarse en combinación con me-
peridina. El tramadol, la metadona, el propoxifeno dextrometorfano, la 
hierba de San Juan y la ciclobenzaprina también están contraindicados 
con los inhibidores de la MAO-B. Aunque se ha informado del desarrollo 
del síndrome de serotonina con la administración concomitante de inhibi-
dores de la MAO-B y antidepresivos (inhibidores de la recaptación de 
tricíclicos o serotonina), esto parece ser poco frecuente, y muchos pacien-
tes se tratan con esta combinación sin dificultad. Si se lleva a cabo un 
tratamiento concurrente con inhibidores de la MAO-B y antidepresivos, 
se recomienda una estrecha vigilancia y el uso de dosis bajas del antide-
presivo (Panisset et al., 2014).
Antagonistas del receptor muscarínico
Los fármacos antimuscarínicos actualmente utilizados en el tratamiento 
de la PD incluyen trihexifenidilo y mesilato de benzotropina, así como el hi-
drocloruro de difenhidramina antihistamínico, que también interactúa con 
los receptores muscarínicos centrales. La base biológica para las acciones 
terapéuticas de los antagonistas muscarínicos no se entiende completa-
mente. Pueden actuar dentro del neoestriado a través de los receptores 
que por lo regular median la respuesta a la inervación colinérgica intrín-
seca de esta estructura, que surge principalmente de las interneuronas 
estriatales colinérgicas.
Estos medicamentos tienen una actividad antiparkinsoniana relativa-
mente modesta y se usan sólo en el tratamiento de la EP temprana o co-
mo un complemento de la terapia dopamimética. Los efectos adversos 
son el resultado de sus propiedades anticolinérgicas. Los más problemá-
ticos son la sedación y la confusión mental. Todos los fármacos anticoli-
nérgicos deben usarse con precaución en pacientes con glaucoma de 
ángulo estrecho (véase el cap. 69) y, en general, los anticolinérgicos no 
son bien tolerados en los ancianos. La farmacología y los mecanismos de 
señalización de los receptores muscarínicos están ampliamente aborda-
dos en el capítulo 9.
Amantadina
La amantadina, un agente antiviral usado para la profilaxis y el trata-
miento de la influenza A (véase capítulo 62), tiene actividad antiparkin-
soniana. La amantadina parece alterar la liberación de DA en el cuerpo 
estriado, tiene propiedades anticolinérgicas y bloquea los receptores de 
glutamato NMDA. Se usa como terapia inicial de PD leve. También pue-
de ser útil como un complemento en pacientes con levodopa que tienen 
fluctuaciones relacionadas con la dosis y discinesias. La amantadina se 
administra generalmente a una dosis de 100 mg, dos veces al día, y es 
bien tolerada. Los efectos secundarios como mareos, letargo, efectos an-
ticolinérgicos y trastornos del sueño, así como náuseas y vómitos, son 
leves y reversibles.
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 II
Resumen clínico
El tratamiento farmacológico de la PD debe adaptarse al paciente indivi-
dual (Connolly y Lang, 2014). La farmacoterapia no es obligatoria en la 
PD temprana; muchos pacientes pueden ser manejados por un tiempo 
con intervenciones de ejercicio y estilo de vida. Para los pacientes con 
síntomas leves, los inhibidores de la MAO-B, la amantadina o (en pacien-
tes más jóvenes) los anticolinérgicos son opciones razonables. En la ma-
yoría de los pacientes se requiere, con el tiempo, el tratamiento con un 
fármaco dopaminérgico, ya sea levodopa o un agonista DA. Muchos mé-
dicos prefieren un agonista DA como tratamiento inicial en pacientes 
más jóvenes en un esfuerzo por reducir la aparición de complicaciones 
motoras, aunque la evidencia que respalda esta práctica no es concluyen-
te. En pacientes mayores o con una comorbilidad importante, la levodo-
pa/carbidopa generalmente se tolera mejor.
Enfermedad de Alzheimer
Descripción clínica
La región del cerebro más vulnerable a la disfunción neuronal y la pérdi-
da de células en la AD es el lóbulo temporal medial, que incluye la corte-
za entorrinal y el hipocampo. Las proteínas que se acumulan en la AD 
son Aβ y tau (Giacobini y Gold, 2013). La AD tiene tres etapas princi-
pales:
1. Una etapa “preclínica” durante la cual comienza la acumulación de Aβ 
y tau, antes de que aparezcan los síntomas.
2. Una etapa de MCI con pérdida de memoria episódica (preguntas repe-
tidas, elementos extraviados, etc.) que no es lo suficientemente grave 
como para afectar la función diaria.
3. Una etapa de demencia con pérdida progresiva de habilidades funcio-
nales.
La muerte generalmente se produce dentro de los 6 a 12 años del ini-
cio, la mayoría de las veces a partir de una complicación de la inmovili-
dad, como neumonía o embolia pulmonar. 
Diagnóstico
La enfermedad de Alzheimer sigue siendo un diagnóstico clínico, basado 
en la presencia de deterioro de la memoria y otras deficiencias cognitivas 
que son insidiosas, progresivas y no bien explicadas por otro trastorno. En 
los últimos años, ha habido un progreso constante hacia la inclusión de 
biomarcadores en los criterios de diagnóstico. Esto incluye tanto biomarca-
dores de fluidos, como cambios en Aβ y tau en el líquido cefalorraquídeo, y 
biomarcadores de imágenes, como la atrofia del hipocampo en la resonancia 
magnética estructural y el hipometabolismo cortical en la PET con fluoro-
desoxiglucosa. Uno de los avances más emocionantes es la capacidad de 
detectar, utilizando exploraciones PET de amiloide, la deposición de Aβ 
en pacientes. Tres agentes, florbetapir, flutemetamol y florbetaben, están 
aprobados por la FDA para determinar si los individuos con deterioro cog-
nitivo tienen deposición de Aβ, lo que sugeriría AD como posible etiolo-
gía. Agentes similares para la formación de imágenes PET de la deposición 
tau se encuentran actualmente en desarrollo.
Genética
Se han identificado mutaciones en tres genes como causas de la apari-
ción temprana de AD autosómica dominante: APP, que codifica la proteí-
na precursora Aβ, y PSEN1 y PSEN2, que codifican la presenilina 1 y 2, 
respectivamente. Los tres genes están involucrados en la producción de 
péptidos Aβ. La Aβ se genera por escisión proteolítica secuencial de APP 
mediante dos enzimas, β-secretasa y γ-secretasa; las presenilinasforman 
el núcleo catalítico de la γ-secretasa. La evidencia genética, combinada 
con el hecho de que Aβ se acumula en el cerebro en forma de oligómeros 
solubles y placas amiloides y es tóxica cuando se aplica a las neuronas, 
forma la base de la hipótesis amiloide de la patogénesis de la AD. Se han 
identificado muchos genes que tienen alelos que aumentan el riesgo de 
AD. Por mucho, el más importante de éstos es apoE, que codifica la pro-
teína transportadora de lípidos APOE. Las personas que heredan el alelo 
ε4 de APOE tienen un riesgo tres veces mayor de desarrollar AD. Si bien 
estas personas representan menos de la cuarta parte de la población, 
constituyen más de la mitad de todos los casos de AD.
Fisiopatología
Las características patológicas de AD son las placas amiloides, que son 
acumulaciones extracelulares de Aβ, y ovillos neurofibrilares intracelula-
res compuestas por la proteína tau asociada a los microtúbulos. El desa-
rrollo de placas amiloides ocurre más temprano, y la carga de ovillo se 
acumula con el tiempo de una manera que se correlaciona más estrecha-
mente con el desarrollo del deterioro cognitivo. En la AD autosómica do-
minante, la Aβ se acumula debido a mutaciones que causan su 
sobreproducción. La agregación de Aβ es un evento importante en la 
patogénesis de la AD. Mientras que las placas consisten en fibrillas alta-
mente ordenadas de Aβ, parece que los oligómeros de Aβ solubles, qui-
zás tan pequeños como los dímeros, son más altamente patogénicos. Tau 
también se agrega para formar los filamentos helicoidales emparejados 
que componen los ovillos neurofibrilares. Las modificaciones postraduc-
cionales de tau, que incluyen fosforilación, proteólisis y otros cambios, 
aumentan la propensión de tau a agregarse. Los mecanismos por los cua-
les Aβ y tau inducen la disfunción neuronal y la muerte pueden incluir el 
deterioro directo de la transmisión sináptica y la plasticidad, la excitotoxi-
cidad, el estrés oxidativo y la neuroinflamación.
Neuroquímica
La alteración neuroquímica más llamativa en la AD es una deficiencia de 
ACh. La base anatómica del déficit colinérgico es la atrofia y la degenera-
ción de las neuronas colinérgicas subcorticales. La deficiencia selectiva 
de ACh en la AD y la observación de que los antagonistas colinérgicos 
centrales (p. ej., atropina) pueden inducir un estado de confusión similar 
a la demencia de la AD han dado lugar a la “hipótesis colinérgica” de que 
una deficiencia de ACh es fundamental en la génesis de los síntomas de 
AD. La AD, sin embargo, es compleja y también involucra múltiples sis-
temas de neurotransmisores, incluyendo glutamato, 5HT y neuropépti-
dos, y hay destrucción no sólo de neuronas colinérgicas sino también de 
los blancos corticales e hipocampales que reciben entrada colinérgica.
Tratamiento
En la actualidad, no hay ninguna terapia disponible modificadora de la 
enfermedad para la AD; el tratamiento actual está dirigido a aliviar los 
síntomas (Roberson y Mucke, 2006; Selkoe, 2013).
Tratamiento de los síntomas cognitivos
El aumento de la transmisión colinérgica es actualmente el pilar del tra-
tamiento de la AD. Tres medicamentos, donepezilo, rivastigmina y galanta-
mina, se usan ampliamente para este propósito (tabla 18-1). Los tres son 
antagonistas reversibles de colinesterasas (véase capítulo 10). Los inhibi-
dores de la colinesterasa son la terapia habitual de primera línea para el 
tratamiento sintomático de las alteraciones cognitivas en la AD leve o 
moderada. También se usan ampliamente para tratar otras enfermedades 
neurodegenerativas con déficits colinérgicos, incluida la demencia con 
cuerpos de Lewy y la demencia vascular. Su efecto es generalmente mo-
desto, por lo general no produce una mejoría notable en los síntomas, 
sino más bien un retraso de 6 a 12 meses en la progresión, después de lo 
cual se reanuda el deterioro clínico. Los medicamentos generalmente son 
bien tolerados, y los efectos secundarios más comunes son malestar gas-
trointestinal, calambres musculares y sueños anómalos. Deben usarse 
con precaución en pacientes con bradicardia o síncope.
Memantina. La memantina es un antagonista no competitivo del recep-
tor de glutamato tipo NMDA. Se usa como un complemento o una alter-
nativa a los inhibidores de la colinesterasa en la AD, generalmente en 
etapas posteriores de demencia, ya que hay menos evidencia de su efica-
cia en una fase temprana. La memantina retrasa el deterioro clínico en 
pacientes con demencia por AD de moderada a grave. Los efectos adver-
sos de la memantina incluyen cefalea leve o mareos. El medicamento se 
excreta por los riñones y la dosis debe reducirse en pacientes con insufi-
ciencia renal grave.
Tratamiento de los síntomas conductuales
Además del deterioro cognitivo, los síntomas conductuales y psiquiátri-
cos en la demencia (BPSD, behavioral and psychiatric symptoms in dementia) 
son comunes, particularmente en etapas intermedias de la enfermedad. 
Estos síntomas incluyen irritabilidad y agitación, paranoia y pensamiento 
delirante, vagabundeo, ansiedad y depresión. El tratamiento puede ser 
difícil, y las propuestas no farmacológicas deben ser generalmente de pri-
mera línea.
Una variedad de opciones farmacológicas también se encuentra dispo-
nible. Tanto los inhibidores de la colinesterasa como la memantina redu-
cen algunos BPSD. Sin embargo, sus efectos son modestos y no tratan 
algunos de los síntomas más molestos, como la agitación. El citalopram, 
un ISRS (véase capítulo 15), mostró eficacia para la agitación en un ensa-
yo clínico aleatorio. Los antipsicóticos atípicos, como la risperidona, la 
olanzapina y la quetiapina (véase capítulo 16) son incluso más eficaces 
para la agitación y la psicosis en la AD, pero su uso a menudo está limita-
do debido a los efectos adversos, como parkinsonismo, sedación y caídas. 
Además, el uso de antipsicóticos atípicos en pacientes ancianos con psi-
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TABLA 18-1 ■ Inhibidores de la colinesterasa empleados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
DONEPEzILO RIVAsTIGmINA GALANTAmINA
Enzimas inhibidasaa AChE AChE, BuChE AChE
Mecanismo No competitivo No competitivo Competitivo
Mantenimiento típico de la 
dosisb
10 mg una vez al día 9.5 mg/24 h (transdermal) 8-12 mg dos veces al día (liberación 
inmediata)
 3-6 mg dos veces al día (oral) 16-24 mg/d (liberación prolongada)
Indicaciones aprobadas de la 
FDA
AD leve-grave AD leve-moderada AD leve-moderada
 PDD leve-moderada 
Metabolismoc CYP2D6, CYP3A4 Esterasas CYP2D6, CYP3A4
a La AChE es la colinesterasa más importante en el cerebro; la BuChE es una colinesterasa hepática y sérica que está regulada positivamente en el cerebro con AD.
b Las dosis iniciales típicas son la mitad de la dosis de mantenimiento y se administran durante el primer mes de tratamiento.
c Los fármacos metabolizados por CYP2D6 y CYP3A4 están sujetos a niveles séricos aumentados cuando se administran junto con medicamentos que se sabe que 
inhiben estas enzimas, como el ketoconazol y la paroxetina. 
Cuerpo estriado
GABA
GPe STN
GABA
GABA
Tálamo
VA/VL
Glu
Glu
GPi/SNpr
Glu
ACh
D2D1
DA
SNpc
Glu
Glu
Glu
A la médula
espinal y el
tallo cerebral
GABA
+
+
++
+
+
–
–
–
–
Corteza cerebral
Figura 18-6 Los ganglios basales en la enfermedad de Huntington. La HD se carac-
teriza por la pérdida de neuronas del cuerpo estriado. Las neuronas que se 
proyectan desde el estriado al GPe y forman la vía indirecta se ven afectadas 
antes en el curso de la enfermedad que aquellas que se proyectan hacia el 
GPi. Esto conduce a una pérdida de inhibición del GPe. La actividad incre-
mentada en esta estructura, a su vez, inhibe el STN, la SNpr y el GPi, dando 
como resultado una pérdida de inhibición del tálamo VA/VL y un aumento 
del impulso excitatorio talamocortical. Las estructuras en morado tienen acti-
vidad reducida enla HD, mientras que las estructuras en rojo tienen activi-
dad incrementada. Las líneas azules claras indican rutas principales de 
actividad reducida. (Consulte la lista de abreviaturas para ver las definiciones 
de las abreviaturas anatómicas).
cosis relacionada con la demencia se ha asociado con un mayor riesgo de 
accidente cerebrovascular y mortalidad general, lo que lleva a una adver-
tencia en recuadro negro de la FDA (Schneider et al., 2005). Las benzo-
diacepinas (véase capítulo 15) se pueden usar para el control ocasional de 
la agitación aguda, pero no se recomiendan para la administración a lar-
go plazo debido a sus efectos adversos sobre la cognición y otros riesgos 
en la población de edad avanzada. El haloperidol antipsicótico típico 
(véase el capítulo 16) puede ser útil para la agresión, pero la sedación y 
los síntomas extrapiramidales limitan su uso al control de los episodios 
agudos.
Resumen clínico
El típico paciente con AD que se presenta en etapas tempranas de la en-
fermedad probablemente deba ser tratado con un inhibidor de la colines-
terasa. Se debe aconsejar a los pacientes y las familias que un objetivo 
realista de la terapia es producir un alivio temporal de la progresión, o al 
menos, una reducción en la tasa de disminución, en lugar de la recupera-
ción a largo plazo de la cognición. A medida que la enfermedad avanza, 
se puede agregar memantina al régimen. Los síntomas del comporta-
miento a menudo se tratan con un antidepresivo serotoninérgico o, si son 
lo suficientemente graves como para justificar el riesgo de una mortali-
dad más alta, un antipsicótico atípico. La eliminación de los fármacos, 
que pueden agravar el deterioro cognitivo, del régimen del paciente, en 
particular los anticolinérgicos, las benzodiacepinas y otros sedantes/hip-
nóticos, es otro aspecto importante de la farmacoterapia de la AD.
Enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un trastorno hereditario dominante que 
se caracteriza por el inicio gradual de la descoordinación motora y el dete-
rioro cognitivo en la mitad de la vida (Bates et al., 2015). Los síntomas se 
desarrollan de manera insidiosa, como un trastorno del movimiento que 
se manifiesta por movimientos breves de las extremidades, el tronco, la 
cara y el cuello (corea), como cambios de personalidad, o ambos. La falta 
de coordinación del motor fino y el deterioro de los movimientos oculares 
rápidos son características tempranas. A medida que progresa el trastor-
no, los movimientos involuntarios se vuelven más intensos, se desarrolla 
disartria y disfagia, y se altera el equilibrio. El trastorno cognitivo se mani-
fiesta primero como la lentitud del procesamiento mental y la dificultad 
para organizar tareas complejas. La memoria se ve dañada, pero las perso-
nas afectadas rara vez pierden el recuerdo de la familia, los amigos y la 
situación inmediata. Tales personas a menudo se vuelven irritables, ansio-
sas y deprimidas. El resultado de la HD es invariablemente fatal; en el 
transcurso de 15-30 años, la persona afectada queda totalmente imposibi-
litada e incapaz de comunicarse, lo que requiere atención a tiempo com-
pleto; la muerte se produce por las complicaciones de la inmovilidad.
Patología y fisiopatología
La enfermedad de Huntington se caracteriza por una pérdida neuronal 
prominente en el núcleo estriado (caudado/putamen) del cerebro. La 
atrofia de estas estructuras procede de manera ordenada, primero afec-
tando a la cola del núcleo caudado y luego avanzando anteriormente 
desde el mediodorsal al VL. Otras áreas del cerebro también se ven afec-
tadas. Las interneuronas y las terminales aferentes se libran en gran me-
dida, mientras que las neuronas de proyección estriatal (las neuronas 
espinosas medianas) se ven gravemente afectadas. Esto conduce a gran-
des disminuciones en las concentraciones estriatales de GABA, mientras 
que las concentraciones de somatostatina y DA están relativamente con-
servadas.
La vulnerabilidad selectiva también parece ser la base del desarrollo 
de la corea. En la mayoría de los casos de inicio en adultos, las neuronas 
espinosas medianas que se proyectan al GPi y la SNpr (la vía indirecta) 
parecen verse afectadas antes que las que se proyectan al GPe (la vía di-
recta; véase figura 18-2). El deterioro desproporcionado de la vía indirecta 
aumenta el impulso excitatorio hacia la neocorteza, produciendo movimientos 
coreiformes involuntarios (figura 18-6). En algunos individuos, la caracte-
rística clínica predominante es la rigidez en lugar de la corea; esto es es-
pecialmente común en casos de inicio juvenil. Aquí, las neuronas 
estriatales que dan lugar tanto a las vías directas como a las indirectas se 
deterioran en un grado comparable.
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N
eurofarm
acología
SECCIÓ
N
 II
Genética
La enfermedad de Huntington es un trastorno autosómico dominante 
con penetración casi completa. La edad promedio de inicio es de entre 35 
y 45 años, pero el rango varía desde los 2 hasta los 80 años. Aunque la 
enfermedad se hereda por igual de la madre y el padre, más del 80% de 
los que desarrollan síntomas antes de los 20 años heredan el defecto del 
padre. Los homocigotos conocidos para HD muestran características clí-
nicas idénticas al heterocigoto típico de HD, lo que indica que el cromo-
soma no afectado no atenúa la sintomatología de la enfermedad.
Una región cerca del extremo del brazo corto del cromosoma 4 contie-
ne una repetición trinucleótida polimórfica (CAG)n que se expande signi-
ficativamente en todos los individuos con la HD. La expansión de esta 
repetición de trinucleótidos es la alteración genética responsable de la 
HD. El rango de repetición de CAG en individuos normales está entre 9 
y 34 tripletes, con una mediana de repetición en cromosomas normales 
de 19. La longitud de repetición en HD varía de 40 a más de 100. La re-
petición de la longitud se correlaciona inversamente con la edad de apa-
rición de HD. Cuanto más joven es la edad de inicio, mayor es la 
probabilidad de un gran número de repeticiones. Se desconoce el meca-
nismo por el cual la repetición de trinucleótidos expandida conduce a las 
características clínicas y patológicas de la HD. La mutación de la HD se 
encuentra dentro de un gen grande (10 kb) denominado HTT (antes co-
nocida como IT15) que codifica huntingtina, una proteína de aproximada-
mente 348 000 Da. La repetición de trinucleótidos, que codifica el 
aminoácido glutamina, se produce en el extremo 5’ de HTT. La hunting-
tina no se parece a ninguna otra proteína conocida. 
Tratamiento
Tratamiento sintomático
Ninguno de los medicamentos actualmente disponibles ralentiza la pro-
gresión de la enfermedad (Ross et al., 2014).
La tetrabenazina se usa para el tratamiento de la corea asociada a la HD. 
La tetrabenazina y el fármaco asociado, reserpina, son inhibidores de 
VMAT2 y causan la depleción presináptica de las catecolaminas. La tetra-
benazina es un inhibidor reversible; la inhibición por reserpina es irre-
versible y puede conducir a efectos duraderos. Ambos fármacos pueden 
causar hipotensión y depresión con tendencias suicidas; la menor dura-
ción del efecto de la tetrabenazina simplifica el tratamiento clínico. La 
dosis inicial recomendada de tetrabenazina es de 12.5 mg al día. La ma-
yoría de los pacientes pueden tratarse con dosis de 50 mg al día o menos; 
sin embargo, la tetrabenazina es ampliamente metabolizada por CYP2D6. 
El genotipado para CYP2D6 puede ser necesario para optimizar el trata-
miento y se recomienda para pacientes que requieren más de 50 mg al 
día. Como podría esperarse con un medicamento que agota las reservas 
de DA, la tetrabenazina también puede causar parkinsonismo. La tetra-
benazina deuterada recientemente aprobada, deutetrabenazina, aprove-
cha los enlaces más fuertes que el deuterio forma con el carbono (el 
efecto cinético-isotópico). Los dehidrometabolitos deuterados activos son 
inhibidores de VMAT2 con vidas medias más largas que los productos 
correspondientesdel metabolismo de tetrabenazina. La deutetrabenazi-
na tiene usos terapéuticos y un perfil de efectos adversos similar a los de 
la tetrabenazina.
El tratamiento sintomático es necesario para los pacientes que están 
deprimidos, irritables, paranoicos, excesivamente ansiosos o psicóticos. 
La depresión puede tratarse con eficacia con medicamentos antidepresi-
vos estándar con la advertencia de que los fármacos con importantes per-
files anticolinérgicos pueden exacerbar la corea. La fluoxetina (véase 
capítulo 15) es un tratamiento efectivo tanto para la depresión como para 
la irritabilidad que se manifiesta en la HD sintomática. También se ha 
encontrado que la carbamazepina (véase capítulo 17) es efectiva para la 
depresión. La paranoia, los estados delirantes y la psicosis se tratan con 
fármacos antipsicóticos, generalmente en dosis menores que las utiliza-
das en los trastornos psiquiátricos primarios (véase capítulo 16). Estos 
agentes también reducen la función cognitiva y perjudican la movilidad, 
por lo que deben usarse en las dosis más bajas posibles y deben suspen-
derse cuando se resuelvan los síntomas psiquiátricos. En individuos con 
HD predominantemente rígida, la clozapina, la quetiapina (véase capítu-
lo 16) o la carbamazepina pueden ser más efectivas para el tratamiento de 
la paranoia y la psicosis.
Muchos pacientes con HD exhiben un empeoramiento de los movi-
mientos involuntarios como resultado de la ansiedad o el estrés. En estas 
situaciones, el uso juicioso de benzodiacepinas sedantes o ansiolíticas 
puede ser útil. En los casos de inicio juvenil donde predomina la rigidez 
en lugar de la corea, los agonistas DA han tenido éxito variable en la me-
jora de la rigidez. Estas personas también desarrollan ocasionalmente 
mioclonías y convulsiones que pueden ser sensibles al clonazepam, val-
proato y otros anticonvulsivos (véase capítulo 17).
Esclerosis lateral amiotrófica
La esclerosis lateral amiotrófica (ALS o enfermedad de Lou Gehrig) es un 
trastorno de las neuronas motoras del asta ventral de la médula espinal 
(neuronas motoras inferiores) y las neuronas corticales que proporcionan 
su entrada aferente (neuronas motoras superiores) (Gordon, 2013). El 
trastorno se caracteriza por una debilidad rápidamente progresiva, atro-
fia muscular y fasciculaciones, espasticidad, disartria, disfagia y compro-
miso respiratorio. Muchos pacientes con ALS presentan cambios de 
comportamiento y disfunción cognitiva, y existe una superposición clíni-
ca, genética y neuropatológica entre la ALS y los trastornos del espectro 
de la demencia frontotemporal. La ALS es generalmente progresiva y 
fatal. La mayoría de los pacientes mueren por compromiso respiratorio y 
neumonía después de 2-3 años, aunque algunos sobreviven durante mu-
chos años.
Etiología
Alrededor de 10% de los casos de ALS son familiares (FALS), generalmen-
te con un patrón de herencia autosómico dominante. La causa genética 
más común es una expansión de repetición de hexanucleótidos en 
C9ORF72, que es responsable de hasta 40% de FALS y alrededor de 5% de 
casos esporádicos (Rohrer et al., 2015). Otro 10% de los casos de FALS se 
deben a mutaciones en Cu/Zn SOD1. Las mutaciones en el gen TARDBP 
que codifica TDP-43 y en el gen FUS/TLS se han identificado como causas 
de FALS. Tanto TDP-43 como FUS/TLS se unen al ADN y al ARN y regu-
lan la transcripción y el corte y empalme alternativo. Alrededor de 90% de 
los casos de ALS son esporádicos. De estos, algunos son causados por 
mutaciones de novo en C9ORF72 (hasta 7%), SOD1, TDP-43, FUS/TLS u 
otros genes, pero para la mayoría de los casos esporádicos, la etiología si-
gue sin estar clara. La fisiopatología subyacente sigue bajo investigación, 
incluidos los roles del procesamiento anormal del ARN, la excitotoxicidad 
del glutamato, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial.
Tratamientos
Riluzol
El riluzol (2-amino-6-[trifluorometoxi] benzotiazol) es un agente con ac-
ciones complejas en el sistema nervioso. El riluzol se absorbe por vía oral 
y está muy unido a las proteínas. Su metabolismo es extenso en el hígado 
por hidroxilación y glucuronidación mediadas por CYP. Su t1/2 es de 
aproximadamente 12 h. Los estudios in vitro mostraron que el riluzol tie-
ne efectos presinápticos y postsinápticos. No sólo inhibe la liberación 
de glutamato, sino que también bloquea los receptores postsinápticos de 
glutamato tipo NMDA y kainato e inhibe los canales de Na+ dependien-
tes de voltaje. La dosis recomendada es de 50 mg dos veces al día, tomada 
una hora antes o dos horas después de una comida. El riluzol general-
mente es bien tolerado, aunque puede causar náuseas o diarrea. En raras 
ocasiones, el riluzol puede producir daño hepático con elevaciones de las 
transaminasas séricas, y se recomienda la monitorización periódica de 
éstos. Los metaanálisis de los ensayos clínicos disponibles indicaron que 
el riluzol extiende la supervivencia en 2-3 meses. Aunque la magnitud 
del efecto del riluzol en la ALS es pequeña, representa un hito terapéuti-
co significativo en el tratamiento de una enfermedad refractaria a todos 
los tratamientos previos (Miller et al., 2007).
Edaravona
EDARAVONA
O
N
N
La edaravona fue aprobada por la FDA en 2017 para el tratamiento de 
ALS, el primer fármaco nuevo aprobado para esta indicación desde 1995. 
Es una pequeña molécula con propiedades de eliminación de radicales 
libres que pueden reducir el estrés oxidativo, aunque se desconoce el me-
canismo exacto de acción. La edaravona se ha estado usando en Japón 
para los accidentes cerebrovasculares agudos desde 2001 y fue aprobado 
por la FDA para la ALS bajo una designación de medicamento huérfano. 
Un estudio de fase 3 no mostró ningún beneficio, pero después, un sub-
grupo de análisis posteriores sugirió un efecto en la ALS temprana, un 
ensayo posterior que incluyó sólo pacientes en etapa temprana mostró 
una disminución funcional más pequeña durante seis meses en pacientes 
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Tratam
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 18
Datos farmacológicos para su formulario personal: medicamentos para 
enfermedades neurodegenerativas
Fármacos Uso terapéutico Farmacología clínica y consejos
Anti-Parkinson: l-DOPA (precursor DA); Carbidopa (inhibe AADC, reduce la conversión periférica de l-DOPA a DA)
Carbidopa/levodopa •	 La	terapia	sintomática	más	efectiva	para	la	PD •	 La	ventana	terapéutica	se	estrecha	después	de	varios	años	de	
tratamiento: desgaste, discinesias, fenómeno activo/inactivo 
•	 Disponible	en	tabletas	de	liberación	inmediata	y	tabletas	desintegradas	
por vía oral
Liberación continua de 
carbidopa/levodopa
•	 Pacientes	con	PD	con	fluctuaciones	motoras	tomando	carbidopa/
levodopa regular
•	 Biodisponibilidad	para	forma	de	versión	inmediata,	75%
Gel intestinal de 
carbidopa-levodopa 
(DUOPA)
•	 Pacientes	con	PD	con	fluctuaciones	motoras	tomando	carbidopa/
levodopa regular
•	 Mezcla	de	cuentas	de	liberación	inmediata	y	extendida
Carbidopa-levodopa 
intestinal gel (DUOPA)
•	 Pacientes	con	PD	con	fluctuaciones	motoras	tomando	carbidopa/
levodopa regular
•	 Requiere	la	colocación	de	un	tubo	de	gastrostomía	con	extensión	yeyunal
•	 Útil	para	debilitar	los	problemas
Anti-Parkinson: agonistas DA (actúan por más tiempo que la L-DOPA, pueden producir psicosis, trastorno del control de los impulsos, somnolencia)
Ropinirol •	 PD
•	 Síndrome	de	piernas	inquietas
•	 Agonista	selectivo	de	clase	de	receptor	D2
•	 Disponible	en	versión	inmediata	(3	veces	al	día)	y	de	liberación	continua	
(una	vez	al	día)
Pramipexol •	 PD
•	 Síndrome	de	piernas	inquietas
•	 Agonista	selectivo	de	clase	de	receptor	D2
•	 Disponible	en	versión	inmediata	(3	veces	al	día)	y	de	liberación	continua	
(una	vez	al	día)
Rotigotina •	 PD
•	 Síndrome	de	piernas	inquietas
•	 Agonista	de	clase	de	receptor	D1	y	D2
•	 Formulación	transdérmica
Apomorfina •	 Terapia	de	rescate	para	el	tratamiento	intermitente	agudo	de	
episodiosinactivos
•	 Formulación	subcutánea
•	 Emetogénico,	requiere	antiemético	concurrente
•	 Contraindicado	con	antagonistas	de	5HT3
Anti-Parkinson: Inhibidores COmT (reducen la conversión periférica de levodopa, aumentando la t½ y la dosis en el CNs)
Entacapona •	 Terapia	adjunta	de	DP	administrada	con	cada	dosis	de	levodopa,	
para evitar el fenómeno de empeoramiento al final de la dosis
•	 t1/2	corta,	inhibe	la	COMT	periférica
Tolcapona •	 Terapia	adjunta	de	DP	administrada	con	cada	dosis	de	levodopa,	
para el debilitamiento
•	 t½	larga,	inhibe	la	COMT	central	y	periférica
•	 Puede	ser	hepatotóxica;	úsela	sólo	en	pacientes	que	no	responden	
satisfactoriamente	a	otros	tratamientos;	controle	la	función	hepática
Carbidopa/levodopa/
entacapona
•	 PD,	especialmente	para	debilitar	sólo	la	levodopa •	 Formulación	de	combinación	de	dosis	fija
tratados con edaravona. Se administra por vía intravenosa, con la prime-
ra ronda diaria durante 14 días, seguida de un receso de 14 días, luego en 
ciclos posteriores, 10 de cada 14 días seguidos de 14 días de receso. El 
fármaco se metaboliza a glucurónido y sulfato y se excreta principalmen-
te en la orina como glucurónido, produciendo una t1/2 terminal de 4.5-6 
h. En dosis clínicas, no se espera que la edaravona inhiba los principales 
CYP, UGT o los transportadores de fármacos ni induzca los CYP 1A2, 
2B6 o 3A4; los inhibidores de estas enzimas tampoco deben tener efectos 
sustanciales sobre la farmacocinética de la edaravona. La infusión contie-
ne bisulfito de sodio, que puede causar reacciones de hipersensibilidad. 
Otros efectos adversos incluyen hematomas, trastornos de la marcha y 
dolor de cabeza.
Terapia sintomática de ALs: espasticidad
La espasticidad es un componente importante de las características clíni-
cas de la ALS y la característica más adecuada para las formas actuales de 
tratamiento. La espasticidad se define como un aumento en el tono mus-
cular que se caracteriza por una resistencia inicial al movimiento pasivo 
de una articulación, seguida de una relajación repentina (el llamado fenó-
meno de la navaja apretada). La espasticidad resulta de la pérdida de en-
tradas descendentes a las neuronas motoras espinales, y el carácter de la 
espasticidad depende de qué vías del sistema nervioso se vean afectadas.
Baclofeno
El mejor agente para el tratamiento sintomático de la espasticidad en la 
ALS es el baclofeno, un agonista del receptor GABAB (véase la figura 
14-10). Se recomiendan dosis iniciales de 5 a 10 mg/día, que pueden au-
mentarse hasta 200 mg/d, si es necesario. Alternativamente, el baclofeno 
puede administrarse en forma directa en el espacio alrededor de la médu-
la espinal utilizando una bomba implantada quirúrgicamente y un caté-
ter intratecal. Este acceso minimiza los efectos adversos del medicamento, 
en especial la sedación, pero implica el riesgo de una depresión del CNS 
potencialmente mortal.
Tizanidina
La tizanidina es un agonista de los receptores adrenérgicos α2 en el CNS. 
Reduce la espasticidad muscular, probablemente aumentando la inhibi-
ción presináptica de las neuronas motoras. La tizanidina se usa principal-
mente en el tratamiento del espasmo en la esclerosis múltiple o después 
del accidente cerebrovascular, pero también puede ser efectiva en pacien-
tes con ALS. El tratamiento debe iniciarse con una dosis baja de 2-4 mg a 
la hora de acostarse y se debe aumentar gradualmente. La somnolencia, 
la astenia y los mareos pueden limitar la dosis que se puede administrar.
Otros agentes
Las benzodiacepinas (véase capítulo 19), como el clonazepam, son agentes 
antiespasmódicos efectivos, pero pueden contribuir a la depresión respi-
ratoria en pacientes con ALS avanzada.
El dantroleno, aprobado en Estados Unidos para el tratamiento del es-
pasmo muscular, no se usa en la ALS porque puede exacerbar la debilidad 
muscular. El dantroleno actúa directamente sobre las fibras del músculo 
esquelético, lo que afecta la liberación de Ca2+ del retículo sarcoplásmico. 
Es efectivo en el tratamiento de la espasticidad asociada con un accidente 
cerebrovascular o una lesión de la médula espinal y en el tratamiento de 
la hipertermia maligna (véase capítulo 11). El dantroleno puede causar 
hepatotoxicidad, por lo que es importante controlar las enzimas asocia-
das al hígado antes y durante la terapia con el medicamento.
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Anti-Parkinson: Inhibidores mAO-B (reducen el metabolismo oxidativo de la dopamina en el CNs)
Rasagilina •	 PD,	ya	sea	como	monoterapia	inicial	o	complementando	a	la	
levodopa
•	 Añadida	para	reducir	el	desgastef
•	 Muchas	interacciones	de	fármacoss
•	 No	debe	administrarse	con	meperidina
•	 Cuando	se	administra	con	inhibidores	de	CYP1A2,	la	Cp de rasagilina 
puede duplicarse
•	 Riesgo	de	síndrome	serotoninérgico
Selegilina •	 PD,	como	tratamiento	adyuvante	en	pacientes	con	deterioro	de	la	
respuesta a la levodopa
•	 Genera	metabolitos	de	anfetamina,	que	pueden	causar	ansiedad	e	
insomnio
•	 Selectividad	de	MAO-B	perdida	en	dosis	>30-40	mg/d
•	 Muchas	interacciones	de	fármacos
•	 No	debe	administrarse	con	meperidina
•	 Riesgo	de	síndrome	serotoninérgico
•	 Disponible	en	liberación	inmediata,	tabletas	de	desintegración	oral	o	
parches	transdérmicos
Anti-Parkinson: Otros
Amantadina •	 PD	temprana	y	leve
•	 Discinesias	inducidas	por	levodopa
•	 Influenza
•	 Incierto	mecanismo	de	los	efectos	antiparkinsonianos
•	 Efectiva	contra	discinesia
Trihexifenidilo •	 PD,	como	terapia	adjunta •	 Antagonista	del	receptor	muscarínico
•	 Efectos	secundarios	anticolinérgicos
Benzotropina •	 PD,	como	terapia	adjunta •	 Antagonista	del	receptor	muscarínico
Anti-Alzheimer: Inhibidores de la acetilcolinesterasa (estimulan la neurotransmisión colinérgica, tratamiento de primera línea)
Donezepilo •	 Demencia	de	AD	leve,	moderada	y	grave •	 Síntomas	GI:	principal	efecto	secundario	limitante	de	la	dosis
•	 Bradicardia/síncope	menos	común
Rivastagmina •	 Demencia	de	AD	leve	a	moderada
•	 Demencia	de	PD	leve	a	moderada
•	 Formulación	transdérmica	disponible,	con	menor	riesgo	de	efectos	
secundarios	GI
•	 También	inhibe	BuChE
Galantamina •	 Demencia	de	AD	leve	a	moderada •	 Síntomas	GI:	principal	efecto	secundario	limitante	de	la	dosis
•	 Bradicardia/síncope	menos	común	que	los	efectos	secundarios	GI
Anti-Alzheimer: antagonista de NmDA no competitivo de baja afinidad
Memantina •	 Demencia	de	AD	moderada	y	grave •	 Reduce	la	excitotoxicidad	a	través	del	bloqueo	dependiente	del	uso	de	los	
receptores	de	NMDA
Anti-Huntington
Tetrabenazina
Deutetrabenazina
•	 Corea	en	HD •	 Inhibidor	reversible	de	VMAT2:	agota	las	catecolaminas	presinápticas
•	 Efectos	adversos:	hipotensión,	depresión	con	tendencias	suicidas
•	 Ajuste	la	dosis	para	el	estado	de	CYP2D6;	Inhibidores	2D6	(p.	ej.,	
paroxetina,	fluoxetina,	quinidina,	bupropión)	↑	exposición	∼3	veces
•	 Contraindicaciones:	inhibidor	de	la	MAO	concurrente	o	reciente	o	de	
reserpina
Anti-ALs
Riluzol Extiende	la	supervivencia	en	ALS	hasta	3	meses •	 Mecanismo	de	acción	incierto:	inhibe	la	liberación	de	glutamato,	bloquea	
los canales de sodio y los receptores de glutamato
Edaravona Reduce la progresión en las primeras etapas de ALS •	 Régimen	intensivo	de	administración	intravenosa
Agentes antiespásticos
Baclofeno •	 Agonista	del	receptor	GABAB •	 Sedación	y	depresión	del	SNC
Tizanidina •	 Agonista	del	receptor	adrenérgico	α2 •	 Causa	somnolencia;	el	tratamiento	se	inicia	con	dosis	bajas	y	se	aumenta	
paulatinamente las dosis
Benzodiacepinas	(p.	ej.,	
clonazepam)
•	 Véase	capítulo	19 •	 Puede	contribuir	a	la	depresión	respiratoria
Dantroleno •	 No se usa en ALS, sino para tratar el espasmo muscular en 
accidentes cerebrovasculares o lesiones espinales y para tratar la 
hipertermia	maligna
•	 Puede	causar	hepatotoxicidad
Agradecimiento: David G. Standaert contribuyó a este capítulo en ediciones 
recientes de este libro. Hemos conservado parte de su texto en la edición actual.
Bibliografía 
Albin RL,