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SISTEMA DEL COMPLEMENTO Y CITOQUINAS BIOQUIMICA, INMUNOLOGÍA Y NUTRICIÓN NORMAL INSTITUTO UNIVERSITARIO DE CIENCIAS DE LA SALUD H.A. BARCELÓ FACULTAD DE MEDICINA SISTEMA DEL COMPLEMENTO Mecanismo humoral más importante de la respuesta inmune innato, principalmente frente a bacterias. 1.- Proteínas activadoras del sistema del Complemento: Fuentes: Hepatocito (más importante), Monocitos, macrófagos, Cél. endoteliales y epiteliales mucosas. Se encuentran en sangre y líquidos extravascular aún en ausencia de infección. La mayoría inactivo y se activan por proteólisis y con mecanismos de amplificación. 2.- Proteínas reguladoras (inhibidoras) del Complemento: Moléculas plasmáticas y en líquidos extravasculares así como por Receptores de membrana celular. VIAS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO Vía Alterna: se activa por microorganismos. Vía Clásica: se activa por IgM, IgG1, IgG2 e IgG3 unidos a antígenos específicos o a la superficie de un patógeno. Vía de las Lectinas: se activa por receptores solubles de reconocimiento de patrones MBL y Ficolinas H y L; luego del reconocimiento de hidratos de carbono sobre la superficie de los microorganismos. VIAS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO La activación del complemento por cualquiera de las vías conduce a la formación de: Quimiocinas y anafilotoxinas: C3a y C5a Opsonina: C3b Complejo de ataque lítico a la membrana: C5b-C9n Funciones básicas del sistema del complemento: •Inducción de la inflamación. •Opsonización de los microorganismos. •Mediación de un efecto citotóxico directo sobre el microorganismo. •Potenciación de la respuesta B. Generación de la reacción inflamatoria • Mediada principalmente por C3a y C5a. • Receptores para C3a y C5a se expresan en neut, Eosin, basóf, mastoc, monoc, macróf, cél musc lisas, cél endot, plaq y CD. • Activación (estimulan su actividad fagocítica, producción de citosinas, expresión de adhesinas, estallido respiratorio, etc). y acción quimiotáctica sobre neutróf y monoc. • Por su actividad anafiláctica activan y promueven la degranulación de los mastocitos (sustancias vasoactivas, mediadores lipídicos, quimiocinas y citoquinas). • Inducen contracción de cél musc lisas, incrementan la permeabilidad endotelial y aumentan la expresión de moléculas de adhesión. • Sobre monoci, macróf, polimorfonucleares y plaquetas estimulan la liberación de mediadores vasoactivos, citoquinas y quimiocinas. • C5a favorece la producción y maduración de células dendríticas. Opsonización de microorganismos e inmunocomplejos Esta actividad está mediada por C3b. La interacción de C3b con la superficie de microorganismos permite marcarlo como algo extraño, reconocido por los receptores CR1 en fagocitos (señal insuficiente, el fagocito debe ser estimulado además por RRP, RFc o TNFα o INFγ). El reconocimiento del microorganismo también puede ser por productos de la degradación de C3b: C3bi, C3dg y C3d. Durante la infección se liberan toxinas bacterianas, glucoproteínas o lípidos estructurales de patógenos, que se unen a anticuerpos formando complejos inmunes, esto puede activar la vía clásica o el depósito de C3b (transportado por eritrocitos al bazo). Las células foliculares dendríticas de los órganos linfoides secundarios poseer CR2 que se une a C3b y sus productos de degradación. Mediación de un efecto citotóxico directo sobre el microorganismo. Las proteínas terminales del sistema del complemento C5b-C9 forman un poro en la superficie de la célula diana produciendo su lisis osmótica. Potenciación de la respuesta B Activación del complemento por la vía clásica Requiere de la presencia de ANTICUERPOS unidos a su antígenos. Cambios conformacionales en Fc que exponen el sitio de unión al C’ Ac con sitio de unión a C`: IgM,IgG1, IgG2 e IgG3 C2b C2a Activación del complemento por la vía de las Lectinas MBL de la familia de las colectinas se une a hidratos de carbono sobre la superficie de los microorganismos lo que conduce a la activación de un complejo con actividad serinoproteasas integrado por dos proteasas asociadas a MBL denominadas MASP-1 Y MASP-2. MASP - 1 MASP - 2 MBL MICROORGANISMO C4 C2 C4a C4b C2a C2b C4bC2b CONVERTASA DE C3 Activación del complemento por la vía alternativa No requiere de la presencia de anticuerpos (primer contacto) Cimosán de la pared fúngica Virus y células infectadas Parásitos (tripanosoma) LPS o ácidos teicoicos de bact. En ausencia o ↓ ac. Siálico y otras moléculas protectoras presentes en células humanas Properdina Serinoproteasa CONVERTASA DE C3: C3bBb + PROPERDINA VIA COMUN PARA LA FORMACIÓN DEL COMPLEJO DE ATAQUE LÍTICO A LA MEMBRANA DEGRADACION DEL C3 Y GENERACION DE PEPTIDOS BIOACTIVOS C3b suele ser escindido por una proteasa plasmática denominadas factor I, originando fragmentos que permanecen asociados a la superficie del patógeno. CR 1: C3b, C4b, MBL y C1q => eritrocito (transporte), LB, Mono, Eo, DC. CR 2: C3d, C3bi, C3dg (escisión C3b)=> DC, LB (potenciación) CR 3: C3bi, ICAM-1, Fibrinógeno => NK, DC, Monocito, Macrófago, Neutrófilos. CR 4: C3bi => Mono, Macrófagos, Neutrófilos. RC3a y RC5a: C3a, C5a=> Neu, Eo, Basof., DC, Monoc., Macrof, Cel. endotel, Plaquetas, Musc. Lisa. Receptores para componentes del Complemento Regulación del Complemento PROTEINAS SERICAS INHIBIDOR C1 Se une a C1r y C1s activados, inhibiendo la actividad proteasa de C1s. PROTEINA DE UNION A C4 (C4BP) Se une a C4b y bloquea la formación de la convertasa de C3 de la vía clásica. Promueve la lisis e inactivación de C3b por el FACTOR I FACTOR H Se une a C3b y bloquea la formación de la convertasa de C3 de la vía alterna. Promueve la lisis e inactivación de C3b por el factor I. FACTOR I Serinoproteasa que escinde e inactiva a C4b y C3b. Requiere como cofactor c4BP,factor H, CR1 o MCP. PROTEINA S (VITRONECTINA) Se une al complejo C5bC6C7 y previene su inserción en la membrana de la célula diana y la progresión del CAM CLUSTERINA Similar a la proteína S INACTIVADOR DE ANAFILOTOXINAS Escinde los residuos terminales de arginina de C3a y C5a reduciendo su actividad biológica RECEPTORES CELULARES FACTOR ACELERADOR DE LA DEGRADACIÓN (DAF) Se une a C4b y C3b depositados sobre la superficie de células propias inhibiendo la interacción de C4b con C2 y de C3b con B. PROTEINA COFACTOR DE MEMBRANA (MCP) Se une a C4b y C3b depositado sobre la superficie de células propias tornándolas susceptibles a la inactivación por el factor I . CR1 Se une a C3b y C4b e inhibe la formación de las convertasas de C3. Acelera la disociación de ambas convertasas de C3 ya constituidas. Permite al factor I inactivar C3b y C4b. CD 59 Y FACTOR DE RESTRICCION HOMOLOGO (HRF) Ambas proteínas se unen a la cadena alfa del componente C8 y al componente C9 inhibiendo el ensamblado del CAM. CITOCINAS Las citoquinas son proteínas de bajo peso molecular secretadas por las células de la inmunidad innata y adaptativa que median muchas funciones de estas células. CITOCINAS- PROPIEDADES La secreción de citoquinas es un acontecimiento breve y autolimitado. Las acciones de las citoquinas a menudo son pleiotropica y redundantes lo que quiere decir que una citoquina puede ejercer una actividad funcional sobre varios tipos celulares y que una determinada función puede ser realizada por diferentes citoquinas, respectivamente. Las citoquinas a menudo influyen en la síntesis y las acciones de otras citoquinas. Las acciones pueden ser autocrina , paracrino o endocrina. Las citoquinas inician sus acciones uniéndose con alta afinidad a receptores de membrana específicos presentes en las células diana. Son sintetizados en respuesta a un antígeno. Sinergismo o antagonismo. CITOCINAS Clasificación funcional Mediadores y reguladores de la respuesta innata: TNF, IL1, IL12, INFα (actúan sobre células endoteliales y leucocitos para activar respuestas inflamatorias tempranas) Mediadores y reguladores de la respuesta adaptativa:IL2, IL4, IL5, INFγ (sintetizadas por linfocitos en respuesta al reconocimiento de antígenos) Estimuladores de la hematopoyesis:IL3, IL7, CSF-GM, CSF-M CITOQUINAS DE LA INMUNIDAD INNATA FACTOR DE NECROSIS TUMORAL TNFα Es el mediador principal de la respuesta inflamatoria aguda. En infecciones graves se produce en grandes cantidades y causa shock séptico (colapso vascular, CID, alteraciones metabólicas). Estímulos para su liberación: LPS y otros productos microbianos e INFγ. Hay que diferenciar el TNFα del TNFβ (linfotoxina). Citocinas de la respuesta innata Fagocitos mononucleares, linfo T , NK y mastocitos Secreción de Quimiocinas Estimula actividad microbicida IL1: fiebre, síntesis de proteínas de fase aguda y aumento de moléculas de adhesión en cél endoteliales.(fagocitos mononucleares) Sintetizado por macrófagos activados y linfocitos reguladores Citocina importante contra microorganismos ic.Se IL 12 origina en células dendríticas activadas y macrófagos. Estimulan la síntesis de INFγ por los NK y los T CD8. Potencian las funciones citotóxicas de los NK y los T CD8 para causar la muerte de células infectadas. Favorecen la diferenciación de los T CD4 a linfocitos Th1. INTERFERONES TIPO I: son útiles frente a virus (INFα,INTβ,INFε), secretadas por cél. Dendríticas plasmociticas, fagocitos mononucleares (INFα) y fibroblastos(INTβ). Estímulos potentes: ácidos nucleicos víricos. Los INF tipo I estimulan el desarrollo de los linfocitos Th1. QUIMIOCINAS Extensa familia de moléculas sintetizadas por células endoteliales, fibroblastos y células epiteliales, estimulan los movimientos y las migraciones de leucocitos desde sangre hacia los tejidos. Quimioquinas-IL8: Actúan sobre el rodamiento de los leucocitos. Estimulan el movimiento y la migración desde la sangre hacia los tejidos (monocitos, eosinófilos, neutrófilos), estimulando la polimerización y despolimerización alternantes de los filamentos de actina. Regulan la migración de células dendríticas y linfocitos T y B hacia los órganos linfáticos periféricos. Favorecen la angiogénesis y la curación de heridas. CITOQUINAS DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA IL 2 sintetizado por Linfocitos T CD4 activados Factor de crecimiento, supervivencia y diferenciación de linfocitos T. Supervivencia de T reguladores. Activa la proliferación y diferenciación de NK, aumento de la actividad citolítica. IL 4 sintetizada por linfocitos Th2 y mastocitos activados Cambio de isotipo a IgE. Estimula el desarrollo de los TH2 a partir de linfocitos T CD4 vírgenes, su expansión clonal e inhibe el desarrollo de TH1. NK, Th1, CD8 IL5: Sintetizada por LTH 2 y mastocitos activados, estimula crecimiento y diferenciación de LB y secreción de Igs. Estimula crecimiento y diferenciación de eosinófilos. Factor de crecimiento transformador β (TGF β): sintetizado por LT y fagocitos, inhibe la activación y proliferación de monocitos y LT. Estimula la supervivencia de los LT reguladores. Síntesis de IgA. Regula la reparación tisular. IL 13: sintetizado por LTH2, LT citotóxico, NK, basófilos y eosinófilos. Estimula fibroblastos provocando fibrosis en inflamaciones crónicas. Estimula la producción de moco por la células epiteliales pulmonares. Induce cambio a IgE (función compartida con IL4). Favorece la inflamación por inducción de moléculas de adhesión endotelial y quimiocinas. LINFOTOXINA: sintetizada por los linfocitos T y otras células. También se la denomina FNT-β. Activa a las células endoteliales y a los neutrófilos en la inflamación aguda. Citocinas que estimulan la hematopoyesis IL 7: sintetizada por células del estroma de muchos tejidos que estimulan la supervivencia y la expansión de precursores inmaduros comprometidos a los linajes de los linfocitos T y B. IL5: Diferenciación, proliferación y activación de eosinofilos. Sintetizada por los LTh2 activados. IL 3: conocida como factor estimulador de colonias de múltiples linajes, es producido por los linfocitos T CD4. GM-CSF o factor estimulador de colonias de granulocitos macrófagos, M-CSF el factor estimulador de colonias de macrófagos y G-CSF el factor estimulador de colonias de neutrófilos: sintetizadas por linfocitos T activados, macrófagos, células endoteliales y del estroma de la medula ósea. Actúan sobre los progenitores para la producción de varios leucocitos. El C1q tiene forma de ramillete, su extremo carboxi-terminal tiene configuración globular, y es el sitio de unión a la porción Fc de la inmunoglobulina. C3b se une por enlace amida/ éster a células extrañas ya que la unión a células propias esta restringido por: Factor H, CR1, MCP, DAF
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