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Inflamación Bioquímica, Inmunología y Nutrición Normal Carrera de Medicina INFLAMACIÓN “respuesta protectora local del tejido vivo vascularizado ante diversos estímulos, destinada a eliminar, diluir, neutralizar o mantener localizada tanto a la causa inicial de la agresión como a las células y tejidos muertos a consecuencia de la lesión”. Celsus escritor romano (siglo I D.C.) describió cuatro signos cardinales de la inflamación: rubor (enrojecimiento), tumor (tumefacción), calor y dolor (tétrada de Celsus) Virchow (siglo XIX) añadió a esta clásica descripción un quinto signo: perturbación de la función. John Hunter (1793) reconoció que se trata de una reacción adaptativa de defensa (no una enfermedad). Los estímulos capaces de desencadenar una respuesta inflamatoria son de muy diversa naturaleza: Físicos (traumatismos, frío, calor, radiaciones, etc) Químicos (ácidos, álcalis y otros), Inmunológicos (como las reacciones de hipersensibilidad) Infecciosos (bacterias,hongos, parásitos, virus) Necrosis celular. Cuerpos extraños. Reconocimiento de microorganismos y células dañadas: Receptores de reconocimiento de patrones moleculares (RRP). Receptores citosólicos de reconocimiento de daño celular (DAMP). Receptores para opsoninas (RcFc y CR1). RRP solubles. La respuesta inflamatoria ocurre en el tejido conectivo vascularizado e involucra a: Células Circulantes: Leucocitos polimorfonucleares, Eosinófilos, Basófilos, Linfocitos, Monocitos, Plaquetas Proteínas Circulantes: Factores de la Coagulación, Sistema de Cininas, Sistema de Complemento Células Vasculares: Células endoteliales, Células musculares lisas Células Residentes en los Tejidos: Mastocitos, Macrófagos Titulares, Fibroblastos, Linfocitos Componentes de la Matriz Extracelular (M.E.C.): Proteínas fibrosas estructurales (colágeno, elastina), Glucoproteínas adherentes (fibronectina, laminina, otras), Proteoglucanos, Membrana basal del vaso sanguíneo (constituida principalmente por glucoproteínas adherentes y proteoglucanos). CLASIFICACIONES a. De acuerdo al tiempo de evolución y las características hísticas que adopta la respuesta los distintos tipos de inflamación se pueden clasificar en: Inflamaciones Agudas: es la respuesta inicial inmediata a la agresión. Son de corta duración (minutos a días). Están caracterizadas por: -alteraciones en el calibre vascular y el flujo sanguíneo -exudación de líquidos y proteínas plasmáticas -y por la acumulación de leucocitos (sobretodo polimorfonucleares) Inflamaciones Crónicas: Son inflamaciones de duración prolongada (semanas, meses, años). Hísticamente presentan simultáneamente: -signos de inflamación activa, -lesión tisular, -infiltración mononuclear (linfocitos, macrófagos, células plasmáticas), -signos de reparación de tejidos (proliferación vascular y fibrosis) CLASIFICACIÓN: b. De acuerdo a su etiología las inflamaciones pueden ser clasificadas en: Inflamaciones infecciosas: involucran microorganismos. Inflamaciones no infecciosas: Este grupo incluye a las Inflamaciones de origen inmunológico INMUNIDAD INNATA: Las barreras epiteliales intactas forman barreras físicas entre los microbios en el ambiente externo y el tejido del anfitrión. -capas continuas de células epiteliales con uniones herméticas -Capa de queratina que se acumula a medida que mueren los queratinocitos. -Secreción de moco (células epiteliales respiratorias, digestivas y urogenitales) -Células ciliadas (árbol bronquial) y peristaltismo intestinal. -Flora comensal Las células epiteliales producen sustancias químicas antimicrobianas que dificultan la entrada de los microbios. -Defensinas y catelicidinas: alteran la membrana de bacterias, hongos y virus con envoltura. -Lisozima: hidrolizan peptidoglicano de las paredes bacterianas. -Lactoferrina: priva a los microorganismos del hierro. -IgA secretoria (producida por plasmocitos de la lámina propia). INMUNIDAD INNATA: El epitelio contiene ciertos linfocitos T intraepiteliales que reconocen estructuras microbianas y secretan citoquinas que activan fagocitos y matan células infectadas. Frente a una agresión las células epiteliales producen citosinas y quimiocinas contribuyendo a la respuesta inflamatoria local. Si se rompen las barreras epiteliales existen células especializadas con función fagocíticas que conforman la primera línea de defensa. Los macrófagos pueden activarse en un perfil inflamatorio y en un perfil antiinflamatorio. Macrófagos con actividad fagocítica y microbiocida Macrófagos especializados en suprimir la respuesta inflamatoria (inhiben producción de citocitas) y mediar la reparación tisular TLR 4 y 9, NLR Respuesta inflamatoria Vía principal para que el sistema inmunitario innato enfrenta las infecciones y las lesiones tisulares. Provoca la acumulación de leucocitos, proteínas plasmáticas y líquido derivado de la sangre en un tejido infectado o dañado. Se despliega en minutos a horas y puede durar días. La inflamación crónica sigue a la inflamación aguda si la infección no se elimina o la lesión tisular se prolonga (activación y reclutamiento de linfocitos y monocitos) Inflamación aguda Reconocimiento del agente desencadenante (física, química, microbiológica, etc.). Alteraciones en el calibre vascular aumentando el flujo sanguíneo (vasodilatación). Cambios de la microvasculatura para el pasaje de proteínas y Leucocitos. Migración, acumulación y activación de Leucocitos y proteínas en zona de injuria. La reacción es controlada y concluida, se reparan los tejidos dañados. La RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA se caracteriza por: La respuesta vascular: cambios vasculares que acontecen en el lecho sanguíneo. Los acontecimientos celulares. Los mediadores químicos que intervienen en la inflamación EVENTOS VASCULARES Al inicio: vasoconstricción arteriolar transitoria como respuesta a estímulos neurogénicos y químicos (pocos segundos). Luego: Vasodilatación arteriolar mediada por Histamina y Ácido Nítrico y posterior apertura de lechos capilares y venulares. La vasodilatación produce aumento del flujo y del riego sanguíneo local, aumento de la presión hidrostática intravascular (pasaje de líquido y electrolitos hacia el espacio extravascular) con la consiguiente hemoconcentración (aumenta la viscosidad sanguínea local, enlentecimiento del flujo sanguíneo; modificaciones en el flujo axial). Aumento en la permeabilidad vascular (transcelular y paracelular) Trasudado que deriva en exudado (rico en proteínas) Incrementa la presión osmótica intersticial contribuyendo al edema Estasis de células en capilares Aumento de la permeabilidad: mecanismos Contracción de células endoteliales (incremento de los espacios interendoteliales) en respuesta a histamina, bradicinina, leucotrienos y neuropéptido P que estimulan la fosforilación de proteínas contráctiles y del citoesqueleto (como miosina) y produce contracción (rta. inmediata transitoria). Zonas de unión intercelular estrecha y adherens o intermedias. Retracción de Uniones intercelulares del endotelio venular producida por una reorganización del citoesqueleto que, respondiendo al efecto de interleucina I (IL-1), factor de necrosis tumoral (TNF) e interferón gamma (IFN-γ); produciendo ruptura de las uniones intercelulares. Este mecanismo actúa a partir de 4 a 6 hs y persiste 24 hs o más. Afecta las uniones intercelulares a nivel de los desmosomas La vasodilatación provoca una mayor concentración de eritrocitos, aumentando la viscosidad sanguínea y se hace mas lenta la circulación. Los leucocitos se marginan y se acercan a la superficie endotelial. EVENTOS CELULARES Los sucesos que acontecen son los siguientes: Marginación leucocitaria. Adhesión laxa, transitoria al endotelio o Rodamiento. Adhesión firme al endotelio y Pavimentación. Diapédesis y Trasmigración. Desplazamiento por quimiotáxis hacia el sitio de agresión. Activación leucocitaria. Fagocitosis y Destrucción (muerte o degradación)bacteriana. Liberación de productos leucocitarios. Moléculas de adhesión Se unen a receptores específicos ubicados en otras células o en la matriz extracelular. Transducen señales reguladoras de la transcripción celular luego de la interacción con sus ligandos. Selectinas Sialomucinas Integrinas Superfamilia de las Ig Cadherinas SELECTINAS y SIALOMUCINAS Las selectinas reconocen hidratos de carbono sobre glicoproteínas (sialomucinas) de la superficie de células. Selectina P expresada por Plaquetas, Endotelio (se almacena en gránulos citoplasmáticos y se distribuye en la sup. en respuesta a histamina de mastocitos) Selectina E expresada por Plaquetas, Endotelio (se sintetiza y expresa en la sup celular 1 a 2 hs en rta a IL1β, FNTα producida por macrófagos activados) Selectina L expresada por Neutrófilos. Reconoce glicoproteínas en células endoteliales (su expresión aumenta al activarse) en el sitio de inflamación o vénulas de endotelio de vasos linfáticos, para alojamiento en ganglios. INTEGRINAS Heterodímero: 2 polipéptidos α y β (subfamilias según tipo de cadena β ) Presentan estados de baja y alta afinidad, a partir de diferentes estímulos (PAF y quimiocinas) celulares incrementan su afinidad por los ligandos. En el sistema inmunitario las más importantes: -LFA-1(antígeno 1 asociado a la función del leucocito), su ligando es la molécula de adhesión intercelular ICAM-1 -VLA-4 (antígeno muy tardío 4), su ligando es la molécula de adhesión celular vascular 1 VCAM-1 Subunidades Nombres Ligandos Funciones β1 α 1 VLA 1 (CD49aCD29) Colágeno Adhesión célula-matriz α 2 VLA 2 (CD49bCD29) Colágeno Adhesión célula-matriz α 3 VLA 3 (CD49cCD29) Laminina Adhesión célula-matriz α 4 VLA 4 (CD49dCD29) VCAM1, MadCAM1 Adhesión célula-matriz, alojamiento α 5 VLA 5 (CD49eCD29) Fibronectina Adhesión célula-matriz α 6 VLA 6 (CD49fCD29) Laminina Adhesión célula-matriz β2 α L LFA 1 (CD11aCD18) ICAM1, ICAM2, ICAM3 Adhesión de leucocitos al endotelio, entre linfocitos T y CPA α M Mac1; CR3 (CD11bCD18) C3bi, fibronectina, ICAM1 Adhesión de leucocitos y fagocitosis, adhesión célula-matriz. α x P150,95; CR 4 (CD11cCD18) C3bI, fibronectina Adhesión de leucocitos y fagocitosis, adhesión célula-matriz. α d CD11dCD18 VCAM1, ICAM3 Adhesión de leucocitos al endotelio. β3 α IIb GPIIb/IIIa (CD41CD61) Fibronectina, factor de Von W., trombospondina Adhesión de agregación. plaquetas y α V Receptor de Vitronectina (CD51CD61) Fibronectina, vitronectina, factor de von W., trombospondina Adhesión célula-matriz β4 α 6 CD49fCD104 Laminina Adhesión célula-matriz MOLECULAS DE LA SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS ICAM 1,2 y 3: moléculas de adhesión intercelular VCAM 1: moléculas de adhesión entre células vasculares PECAM 1: moléculas de adhesión de plaquetas al endotelio Su expresión aumenta en la superficie cuando hay señales inflamatorias como IL1β el TNF-α. CADHERINAS Moléculas diméricas que mantienen la integridad estructural de los tejidos. Se expresan como dímeros y establecen interacciones homofílicas con células vecinas. Leucocitos no presentan cadherinas. VE-cadherinas: uniones adherentes para la integridad del endotelio. Cel. Langerhans presentan cadherinas para unirse a queratinocitos, al activarse disminuyen las cadherinas para migrar al ganglio. Marginación y rodamiento Con el incremento de la permeabilidad vascular, los leucocitos pasen de la columna central de flujo sanguíneo a las zonas “marginales” a lo largo de la superficie del endotelio. (Marginación) Las células endoteliales y los leucocitos tienen moléculas de adhesión complementarias (selectinas y glicoproteínas de membrana) que permiten una breve unión reversible que causa el rodamiento. El aumento de concentración de las selectinas en la superficie celular está regulado mediadores químicos como Interleucina-1 y TNFα secretada por macrófagos o mastocitos en respuesta al reconocimiento del antígeno. Adhesión firme-Pavimentación Cuando el rodamiento se frena, se produce la adhesión firme. Otro grupo de moléculas de adhesión participa: Endoteliales: ICAM-1, VCAM-1 Leucocitarias: Integrinas: LFA-1, Mac-1, VLA-4 ICAM-1 LFA-1/Mac-1 VCAM-1 VLA-4 El TNFα y la IL-1 inducen la expresión en la superficie endotelial de VCAM-1 e ICAM-1. Los neutrófilos reciben el estímulo del PAF y la IL8 que aumenta la afinidad de las integrinas por sus ligandos. Acciones biológicas de las quimiocinas (producidas por leucocitos , células endoteliales, epiteliales y fibroblastos que reconocen antígenos) Las quimiocinas unidas a los proteoglicanos en células endoteliales se unen a los receptores de los leucocitos y aumentando la afinidad de las integrinas. -Las quimiocinas también dirigen la migración al lugar de infección de los leucocitos que han salido de circulación. Desplazamiento a lo largo de un gradiente de concentración de sustancias químicas. Exógenas: Productos bacterianos (generalmente péptidos que contienen N-formil metionina en sus extremos). Endógenas: C3a y C5a, LTB4, IL-8. Se unen a Receptores 7TMS activan PLCγ que induce el pasaje de calcio desde el ambiente extracelular y desde el interior del retículo endoplásmico hacia el citosol. El calcio provoca la polimerización de la actina. Se forman pseudópodos que “tiran” del resto celular provocando movimiento celular de acuerdo al gradiente de concentración de la sustancia inductora. Quimiotaxis: Extravasación de leucocitos Marginación y Rodamiento Activación de integrinas por quimioquinas Adhesión Migración Transmigración (diapédesis) Las quimiocinas actúa sobre los leucocitos estimulándolos a migrar hacia el sitio de la agresión por diapédesis a través de los espacios interendoteliales. (integrinas del leucocito y sus ligandos sobre células endoteliales y ruptura transitoria de uniones adherentes) Los leucocitos logran transponer la membrana basal (probablemente secretando colagenasas). Una vez en el tejido conectivo extravascular los leucocitos se adhieren a las proteínas de la MEC por medio de Integrinas, de esta forma pueden moverse a través del tejido hacia el antígeno atraídos por las quimiocinas. Diversos elementos (microbios, complejos antígeno-anticuerpo, citocinas, productos de células necróticas) actúan como señales sobre receptores. (RRP, RcFcγ, CR1, CR3, CR4) Una vez activados estos receptores inducen diversas respuestas intracelulares para intentar limitar al agente agresor (“activación”). Producción de metabolitos del ácido araquidónico Activación del “estallido oxidativo” Secreción de citocinas que amplifican y regulan la reacción Fagocitosis Activación leucocitaria: macrófagos y neutrófilos Reconocimiento del patógeno Neutrófilos Una vez en tejidos sobreviven 6-48 hs. Gran capacidad fagocítica. Mecanismos citotóxicos dependientes e independientes de oxígeno. Participan de la reparación tisular y mecanismos inmunorreguladores. Liberan: FNTα, IL1β, IL12, TGFβ, IL8 Fagocitosis Es el proceso por el que la célula capta partículas grandes procedentes del medio extracelular. Consta de tres pasos: Reconocimiento y Unión (importante la Opsonización). Interiorización (emisión de pseudópodos) Muerte y degradación MUERTE Y DEGRADACIÓN por los fagocitos. Mecanismos dependientes del oxígeno: El sistema de la NADPH oxidasa con producción de anión superóxido, peróxido de hidrógeno (H2O2) y radicales hidroxilo (OH). La mieloperoxidasa (MPO) con producción de hipoclorito (HOCl-) (“sistema H2O2-MPO-haluro”) Producción de óxido nítrico (NO) Mecanismos independientes del oxígeno por acción de: Proteína Bactericida de Aumento de Permeabilidad (BPI) Lisozima Lactoferrina Proteína Básica Mayor Defensinas Otras enzimas de los gránulos de los neutrófilos como Elastina, Hidrolasas ácidas del fagolisosoma Trampas extracelulares del neutrófilo Hebras de ADN e Histonas con enzimas antimicrobianas de sus gránulos. Injuria tisular inducida por leucocitosEnzimas destructivas pueden aparecer en el espacio extracelular: Desgranulación prematura Fagocitosis frustrada Sustancias membranolíticas (cristales de urato) Persistente activación de leucocitos MEDIADORES QUÍMICOS MEDIADORES QUÍMICOS DE LA INFLAMACIÓN Aminas vasoactivas: Histamina y Serotonina Proteínas plasmáticas: Complemento, proteínas de fase aguda. Ácido Araquidónico y sus metabolitos: Prostaglandinas, Tromboxano, Leucotrienos y Lipoxinas Citocinas y Quimiocinas: IL, INF, TNF, TGF, Factores Estimuladores de Colonias, Linfotoxina, Quimiocinas. Neuropéptidos: Sustancia P y Neurocinina A Factor Activador de Plaquetas Óxido Nítrico Constituyentes lisosomales de los leucocitos: De Gránulos específicos: Lisozima, Colagenasa, Gelatinasa, Lactoferrina, Fosfatasa Alcalina, Histaminasa, Activador de Plasminógeno De gránulos azurófilos: Mieloperoxidasa, Lisozima, Defensinas, Hidrolasas Acidas, Elastasa, Catepsina G, Colagenasas Inespecíficas, Proteinasa 3 Radicales libres derivados del oxígeno MEDIADORES QUÍMICOS DE LA INFLAMACIÓN Mediadores liberados por Mastocitos Aminas vasoactivas Histamina: Vasodilatación Contracción de las células endoteliales Ensanchamiento de uniones Liberada por mastocitos, plaquetas: trauma, calor reacciones inmunes (IgE-FcR mastocito) anafilotoxinas (C3a, C5a) citoquinas (IL-1, IL-8) neuropeptidos Serotonina: Efectos vasodilatadores similares a la histamina; liberada por agregación plaquetaria Sistema de complemento Vía Clásica Vía Alterna Vía Lectina Mediadores específicos Metabolitos del ácido araquidónico: PG, Tx, LT PGI2 (o “prostaciclina”): producida en el endotelio, efecto vasodilatador, inhibidor de la agregación plaquetaria y potenciador tanto de la permeabilidad vascular. PGE2 : producida en distintos tejidos, es hiperalgésica, está implicada en la fiebre inducida por citocinas en los procesos infecciosos; también produce vasodilatación y aumenta la permeabilidad de las vénulas. PGD2 : ampliamente producida en mastocitos, produce vasodilatación y aumenta la permeabilidad de las vénulas. PGF2α : produce vasodilatación y aumenta la permeabilidad de las vénulas. PGE1: vasodilatador El tromboxano (“TxA2”), producido en plaquetas es agregador plaquetario y vasoconstrictor; Leucotrieno B4 (LTB4): potente agernte de quimiotáxis y activación de neutrófilos. Leucotrienos C4, D4 y E4 (LTC4, LTD4 y LTE4): producen vasoconstricción y aumento de la permeabilidad vascular en vénulas. CITOCINAS: IL1 y TNFα provocan: Sobre las células endoteliales: -incremento de moléculas de adhesión endotelial. -secreción adicional de citosinas (IL1, IL8,IL6), factores de crecimiento y óxido nítrico. Agregación y activación de Neutrófilos. Fiebre, letargo, síntesis de reactantes de fase aguda, disminución del apetito, neutrofilia (sobre médula ósea). IL6: produce aumento de la secreción de reactantes de fase aguda. IL8: quimiotáxis y activación de leucocitos. Proteínas de fase aguda Sintetizadas mayormente por el hígado, estimulado por el FNTα, IL1 e IL6. Proteínas: factor B, C3 y C5 del complemento, RRP solubles (PCR, MBL y Ficolinas L y H), ceruloplasmina, Fosfolipasa A2, α1 antitripsina, Fibrinógeno, Protrombina y Plasminógeno. Aumento de la temperatura corporal Inducido por FNTα, IL1 e IL6. En el termostato hipotalámico aumentan la formación de PgE2. Efecto microbiostático disminuyendo la velocidad der replicación microbiana. Incrementa la expresión de moléculas de adhesión en VEH de los ganglios linfáticos y placas de Peyer Óxido nítrico Producido por células endoteliales, macrófagos: Relajación del músculo liso vascular y vasodilatación Muerte de microbios en macrófagos activados Contrarresta la adhesión, agregación y desgranulación plaquetaria Mediadores específicos Permeabilidad vascular Quimiotaxis y activación de leucocitos Vasodilatación Fiebre Dolor Daño tisular Mediadores más probables en la inflamación. Posible evolución de la inflamación aguda Resolución completa Pequeño daño tisular Capacidad de regeneración por neutralización y eliminación de mediadores químicos. Drenaje linfático y depuración por macrófagos. Fibrosis Excesivo depósito de fibrina debido a un importante daño celular. En tejidos incapaces de regenerar Formación de un absceso (bacterias u hongos) Progresión a inflamación crónica Resolución completa Inflamación crónica Infiltrado de linfocitos, macrófagos y células plasmáticas Destrucción del tejido por las células inflamatorias Intención de reparación con fibrosis y angiogénesis Cuando la fase aguda no puede resolverse Persistencia de la injuria o infección (úlceras, TB) Exposición prolongada a agentes tóxicos (sílica) Enfermedades autoinmunes (AR, LES) Posible evolución de la inflamación aguda
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