Ontogenia T y diferenciación de células T 2016-1

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ONTOGENIA DE 
LINFOCITOS T
TCR: heterodímero con 
cadenas α y β (o γ, δ ) 
asociadas a CD3 ( 
cadenas γ,δ,ε) y otras 
dos moléculas que 
permiten la 
comunicación 
intracelular (cadenas ζ).
ESTRUCTURA DEL TCR
Receptor células T (TCR)
 ab (95%) 
 gd (5%)
El TCR es parecido al fragmento Fab
de la Ig, aunque tiene algunas 
diferencias estructurales en el 
dominio C.
Regiones determinantes de 
complementariedad (CDR): 
CDR1, CDR2 y CDR3.
PRINCIPAL SITIO DE LA ONTOGENIA T
ETAPAS DURANTE LA ONTOGENIA T
Genes 
fragmentados 
en segmentos
Recombinación somática o 
génica del ADN
Cromosoma 14
Cromosoma 7
ESTADIO DOBLE NEGATIVO
Cuando ingresan de los precursores al Timo interaccionan con las 
células estromales lo que induce su proliferación.
Estos timocitos empiezan a expresar el CD2 que es marcador de 
células T.
Durante la etapa doble negativo transita por períodos caracterizados 
por la ausencia o presencia de los marcadores CD44 y CD 25. 
La decisión sobre el tipo de TCR se toma en el 
estadio DN3…
El rearreglo de la cadena 
β ocurre en dos etapas:
- Primero se reordenan 
los fragmentos D-J 
(exclusión alélica).
-Luego se asocia un 
fragmento V al DJ ya 
reordenado (exclusión 
alélica).
Un reordenamiento 
exitoso se visualiza con 
la expresión de la 
cadena β junto a una α
sustituta y el complejo 
CD3 sobre la membrana 
del timocito (preTCR). 
Estadio DN4.
β
PASAJE DE DOBLE NEGATIVO A DOBLE POSITIVO
1° La célula prolifera rápidamente para permitir la expansión 
clonal. 
2° La expresión del preTCR induce la expresión en la 
membrana del CD4 y el CD8. Comienza el reordenamiento 
de la cadena α.
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SELECCIÓN POSITIVA: la célula T con su TCR interacciona 
con los CMH de las células epiteliales Tímicas. La mayoría 
de los linfocitos no pueden reconocer antígenos en el 
marco del CMH y mueren por apoptosis. Sobreviven los 
que reconocen antígenos mostrados a través de un CMH.
Además la selección positiva determina el fenotipo CD4 o 
CD8.
Corteza Subcapsular
Corteza Profunda
Médula
Clones que reconocen Antígenos
Linfocito T Inmaduro
Célula Epitelial Tímica
ESCUELA TIMICA
Macrófagos
Órganos Linfoides Secundarios
Torrente sanguíneo
Médula Ósea Stem cell
No reconocen Ags
Apoptosis
Apoptosis
SELECCION POSITIVA
SELECCION NEGATIVA
Reconocen
Ags Propios
con elevada 
afinidad
No reconocen 
antígenos propios 
con elevada 
afinidad
Células dendrítica y 
células del epitelio tímico
Resumiendo…
La Familia de los Linfocitos T
Linfocitos T (TCRδγ)
Linfocitos T (TCRαβ)
- Linfocitos T CD4+
- Linfocitos T CD8+
LINFOCITOS T γδ
• Los linfocitos γδ presentan un tropismo por las 
superficies epiteliales de las mucosas.
• A diferencia de los linfocitos αβ tienen un limitado 
repertorio de receptores.
• Reconocen moléculas cuya expresión suele 
incrementarse en células “estresadas” (DAMP).
• Cuando migran a las mucosas ya muestran un fenotipo 
de células proactivas, lo que les permite generar una 
rápida respuesta frente al proceso infeccioso.
• Participan en la inmunidad frente a patógenos 
intracelulares y extracelulares y en la inmunidad 
antitumoral
Células NKT 
Existen varios integrantes de la familia cuyo TCR reconocen antígenos 
glicolípidos presentados por CMH tipo Ib “no clásicas” y las moléculas 
de la familia del CD1.
Algunas se producen en el Timo (CD4+ ), otras se originan luego de su 
salida del Timo por mecanismos no conocidos (CD8+ , o doble 
negativas), algunas tiene TCR γδ, otras Vα24/Vβ11
Linfocitos T con TRC αβ
- Los linfocitos T que emigran al Timo son células maduras 
que expresan un único tipo de TCR, la molécula CD4 o CD8 
y circulan por sangre en estado de reposo. Se denominan 
linfocitos vírgenes (naive) ya que no han encontrado aún 
su antígeno específico. 
- Están representados por centenares de millones de 
clones diferentes, cada uno con una especificidad singular.
- Los linfocitos T vírgenes se extravasan a los OL2° ( 
ganglios, bazo y tejido linfoide asociado a mucosas) a fin 
de encontrar su antígeno específico. 
Extravasación de linfocitos 
vírgenes en los OL2°
- Los linfocitos vírgenes ingresan al OL2° a través de las vénulas 
poscapilares denominadas vénulas de endotelio alto o HEV. (todos los 
OL2° contienen HEV excepto el Bazo)
- Las células endoteliales expresan sialomucinas reconocidas por la L-
selectina expresada por los linfocitos vírgenes.
- La extravasación linfocitaria involucra: adherencia estable, diapédesis y 
transmigración.
Rodamiento: L-selectina y adhesinas endoteliales vasculares (débil y 
transitoria).
Adherencia estable: el linfocito recibe una señal mediada por 
quimiocinas CCL19 y CCL21 inmovilizadas en la cara luminal de las HEV. 
Estas señales aumentan la afinidad de las integrinas por sus ligandos. 
Diapédesis y transmigración: involucran un conjunto similar de 
moléculas de adhesión. 
Tráfico leucocitario. 
Las células dendríticas reconocen 
antígenos por distintos receptores en 
tejidos periféricos. 
Las células dendríticas se liberan de su 
unión al epitelio y migran favorecida por 
la expreción del CCR7 
Reclutamiento de células dendríticas 
guiadas por quimiocinas reconocidas por el 
receptor CCR7
Conductos fibroblásticos reticulares y migración de los 
linfocitos T vírgenes en el área paracortical del ganglio
Los linfocitos se mueven sobre la trama de conductos fibroblásticos 
reticulares que exhiben las quimiocinas CCL19 y CCL21 inmovilizadas. 
Durante su trafico los linfocitos interactúan con células dendríticas 
asociadas con los conductos. Si no contactan con su antígeno específico, se 
separan de la célula presentadora y luego de permanecer 8-24 hs abandona 
el ganglio por linfáticos eferentes hasta la circulación sanguínea.
El reconocimiento del antígeno presentado por 
moléculas del CMHII induce un aumento de la afinidad 
de la integrina LFA-1. Se estabiliza la unión permitiendo 
un mejor reconocimiento del antígeno. 
La activación del linfocito T requiere de dos señales: 1°
CMHII-TCR y 2° CD80/CD86 expresada por la CPA 
(madura) y el CD28 expresado constitutivamente por el 
linfocitos T. 
La activación del CD28 conduce a la producción de IL2 y 
su receptor (expansión clonal) y de una proteína 
antiapoptótica que promueve la supervivencia de los 
linfocitos activados. 
Las citoquinas derivadas de las CPA 
influyen en la diferenciación de los 
linfocitos T CD4
Las células T CD4 efectoras requerirán 
reconocer nuevamente al antígeno para 
activarse en tejidos periféricos pero en 
este caso lo harán sin moléculas 
coestimuladoras.
El conjunto de receptores que activen en tejido 
periférico a la CPA determina el patrón de citoquinas 
que producirá en la presentación. 
Linfocitos Th1
Citoquinas producidas 
por el LTh2 y efectos
Citoquinas producidas por el LTh17 y efectos antimicrobianos
Las células T CD4+ que reconozcan con mayor 
afinidad a los péptidos presentados por el CMHII de 
las CPA y establezcan con ellas una fuerte 
interacción sostenida en el tiempo se diferencian a 
Thf.
Migran al borde 
del folículo 
primario
Thf
Nuevos perfiles de CD4…
- Células Th22: Existen células T CD4 que producen IL 22 
pero no IL 17A e IL 17F, se encuentran en piel y parecen 
participar en la inmunidad antibacteriana y antifúngica.
- Células Th9: La IL 9 es producida selectivamente por un 
linfocito en ausencia de IL 4, IL 5, IL 13 e IL 25. La 
diferenciación de este linfocito depende de IL 4 e TGF β. 
Está implicado en la activación de mastocitos.
# En OL2° por reconocimiento del antígeno en condiciones 
tolerogénicas (ausencia de citoquinas inflamatorias, presencia 
de IL 10 y TGFβ, baja expresión de moléculas coestimuladoras o 
producción de ácido retinoico por las células dendríticas) .
#
#
En timo por interacciones de alta 
afinidad entre el TCR y el CMH de la 
células estromales que presentan 
antígenos propios.LINFOCITOS T αβ CD8
CD 8 NAIVE Y DE MEMORIA (CD8+ αβ/CD28+)
REGULADORES NKT: son células cuyo TCR 
reconocen antígenos fundamentalmente 
glucolípidos presentados por el CD1d (molécula 
de clase I no clásica)
REGULADORES CD8+ (CD8 αα)
REGULADORES CD8+/CD28-
Células 
citotóxicas 
puras
Células 
reguladoras
La coestimulación necesaria para activar al linfocito CD8 
es superior que la requerida por las células CD4 
vírgenes…¿cómo se resuelve?
Señal 
estimuladora
Mecanismos efectores de los 
linfocitos citotóxicos. 
Mecanismos efectores de los 
linfocitos citotóxicos. 
Los linfocitos T CD8 citotóxicos 
también liberan INFγ y FNTα, el 
primero activa los macrófagos y 
promueve la diferenciación de 
LTCD4 vírgenes a linfocitos Th1; 
y el segundo media a la actividad 
inflamatoria por distintos 
mecanismos. 
Van a OL2° y si no encuentran antígenos 
vuelven a sangre por el linfático eferente.
Producen en forma inmediata la función efectora sin necesidad de 
sufrir diferenciación. Son células diferenciadas en distintos perfiles.